Афинитор таб 5 мг 30 шт

Лечениепрепаратом Афинитор^® следует проводить только под наблюдением врача,имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами или лечения пациентов сТС. Препарат Афинитор^® следует принимать внутрь один раз в деньежедневно в одно и то же время (предпочтительно утром) постоянно натощак илипостоянно после приема небольшого количества пищи, не содержащей жира. Таблеткиследует проглатывать целиком, запивая стаканом воды, их нельзя разжевывать илидробить. Для пациентов с СЭГА, ассоциированными с ТС, которые не могутпроглотить таблетку целиком, таблетку препарата Афинитор^®непосредственно перед приемом можно полностью растворить в стакане воды(примерно 30 мл), осторожно помешивая содержимое стаканчика до полногораспадения таблетки (примерно 7 минут). Для обеспечения приема полной дозыследует еще раз набрать в стаканчик такой же объем воды (примерно 30 мл),смыть со стенок оставшиеся частицы препарата и выпить получившийся раствор.

Лечениепрепаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клиническая эффективность инет признаков непереносимой токсичности.

Сменалекарственной формы препарата Афинитор^®

Нельзякомбинировать разные лекарственные формы препарата (таблетки и диспергируемыетаблетки) для достижения необходимой дозы. Следует всегда использовать одну иту же лекарственную форму в соответствии с показанием к применению.

При сменелекарственной формы (только для пациентов с СЭГА, ассоциированными с ТС)следует подбирать дозу препарата, максимально близкую к применяемой ранее.Следует проконтролировать С_min эверолимуса приблизительно через 1или 2 недели после смены лекарственной формы.

Пропуск дозы

В случаепропуска приема очередной дозы препарата, ее можно принять в течение 6 часовпосле запланированного времени, по истечении 6 часов после запланированноговремени дозу следует пропустить. На следующий день дозу препарата следуетпринять в запланированное время. Недопустим прием двойной дозы препарата сцелью восполнения пропущенной.

Распространенныйи/или метастатический почечно-клеточный рак при неэффективности антиангиогеннойтерапии; распространенные и/или метастатические нейроэндокринные опухолижелудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы, гормонозависимыйраспространенный рак молочной железы, ангиомиолипома почки, не требующаянемедленного хирургического вмешательства, у пациентов с туберозным склерозом

Рекомендуемаядоза препарата Афинитор^® составляет 10 мг один раз в сутки.

Субэпендимальныегигантоклеточные астроцитомы, ассоциированные с туберозным склерозом,у пациентов в возрасте старше 3‑х лет при невозможности выполненияхирургической резекции опухоли

Дозу препаратаАфинитор^® для лечения пациентов с СЭГА, ассоциированными с ТС,определяют исходя из площади поверхности тела (BSA, м²),рассчитанной по формуле Дюбуа.

Начальная дозапрепарата Афинитор^® и целевая С_min эверолимуса в крови упациентов с СЭГА, ассоциированными с ТС

Рекомендуемаяначальная доза препарата Афинитор^® для лечения пациентов с СЭГА,составляет 4,5 мг/м², округленная до ближайшей дозировкипрепарата Афинитор^®. Таблетки препарата Афинитор^®различных дозировок одной лекарственной формы (таблетки или диспергируемыетаблетки) можно комбинировать для получения необходимой дозы, однакокомбинировать разные лекарственные формы препарата Афинитор^® с этойцелью нельзя.

Контрольконцентрации эверолимуса в крови

У пациентов,получающих терапию эверолимусом по поводу СЭГА, следует контролировать С_minэверолимуса в крови. Определять С_min эверолимуса в крови следуетчерез 1–2 недели после начала терапии и/или любой коррекции дозы. Дозукорректируют для поддержания целевой С_min эверолимуса в крови вдиапазоне 5–15 нг/мл.

Подбор дозы

Для оптимальногоклинического ответа дозу препарата следует подбирать индивидуально, увеличиваяна 2,5 мг для достижения целевой С_min эверолимуса в крови. Припланировании подбора дозы следует принимать во внимание эффективность ибезопасность проводимого лечения, одновременно проводимую медикаментознуютерапию и текущую С_min эверолимуса в крови. Индивидуальный подбордозы может быть проведен исходя из следующей формулы:

Новая дозаэверолимуса = применяемая доза × (целевая С_min / текущая С_minэверолимуса)

Например,применяемая доза препарата, рассчитанная исходя из площади поверхности тела, внастоящее время составляет 2,5 мг, С_min эверолимуса в крови вравновесном состоянии составляет 4 нг/мл. Для достижения целевой С_minэверолимуса в крови, составляющей >5 нг/мл, например, 8 нг/мл,новая скорректированная доза препарата должна составлять 5 мг (применяемаясуточная доза 2,5 мг, увеличенная на 2,5 мг). После коррекции дозыследует определить С_min в крови через 1–2 недели.

Долгосрочныйконтроль дозы

У пациентов сСЭГА, ассоциированными с ТС, объем опухоли следует измерить через 3 месяцапосле начала терапии препаратом Афинитор^® с последующей коррекциейдозы с учетом изменения объема опухоли на фоне лечения, С_minэверолимуса в крови и индивидуальной переносимости препарата.

После достижениястабильной дозы препарата при СЭГА, ассоциированными с ТС, следуетконтролировать С_min эверолимуса в крови на протяжении всего срокалечения каждые 3–6 месяцев у пациентов с меняющейся площадью поверхности тела икаждые 6–12 месяцев у пациентов с неизменной площадью поверхности тела.

Рекомендации покоррекции дозы препарата Афинитор^® при развитии нежелательныхреакций

Коррекциятяжелых и/или труднопереносимых нежелательных лекарственных реакций (НЛР) можетпотребовать временного прерывания терапии с/без уменьшения дозы. Если требуетсяснижение дозы препарата, рекомендовано применять дозу приблизительно на 50%меньше предыдущей. В таблице 1 отражены рекомендации по коррекции дозыпрепарата при развитии НЛР. У пациентов, получающих препарат Афинитор^®в наименьшей доступной дозировке, дальнейшее снижение дозы при необходимостивозможно при приеме препарата через день. Тактика ведения пациента должнаосновываться на индивидуальной оценке пользы и риска с учетом особенностейкаждого пациента.

Таблица 1.Рекомендации по коррекции дозы препарата Афинитор^® при развитиинежелательных реакций

Одновременнаятерапия умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 или Р‑ГП

Следуетсоблюдать осторожность, в случае если невозможно избежать совместногоприменения препарата Афинитор^® и умеренных ингибиторов CYP3A4 или Р‑ГП.

Распространенныйи/или метастатический почечно-клеточный рак при неэффективности антиангиогеннойтерапии; распространенные и/или метастатические нейроэндокринные опухолижелудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы, гормонозависимыйраспространенный рак молочной железы, ангиомиолипома почки, не требующаянемедленного хирургического вмешательства, у пациентов с туберозным склерозом

Если пациентампоказано одновременное применение препаратов, которые являются умереннымиингибиторами CYP3A4 или Р‑ГП, доза препарата Афинитор^® вбольшинстве случаев должна быть снижена до 5 мг или 2,5 мг в сутки.Однако точные клинические данные по корректировке дозы отсутствуют,рекомендуемая коррекция дозы может варьировать у отдельных групп пациентов,поэтому рекомендуется проведение тщательного лекарственного мониторинга с цельюсвоевременного выявления возможных побочных эффектов. В случае прекращенияодновременного применения умеренных ингибиторов CYP3A4 или Р‑ГП, следуетучитывать продолжительность «отмывочного» периода препаратов, который в среднемсоставляет от 2 до 3 дней, перед возобновлением применения препарата Афинитор^®в дозе, применяемой исходно, до начала совместного применения препаратаАфинитор^® и умеренных ингибиторов CYP3A4 или Р‑ГП.

Субэпендимальныегигантоклеточные астроцитомы, ассоциированные с туберозным склерозом,у пациентов в возрасте старше 3‑х лет при невозможности выполненияхирургической резекции опухоли

Если пациентампоказано одновременное применение препаратов, которые являются умереннымиингибиторами CYP3A4 или Р‑ГП, доза препарата Афинитор^®; вбольшинстве случаев должна быть снижена на 50%. При возникновении побочныхэффектов может потребоваться дополнительное снижение дозы. Следует определить С_minэверолимуса в крови по меньшей мере через 1 неделю после начала одновременногоприменения умеренного ингибитора изофермента CYP3A4 или Р‑ГП. При отменеодновременно применяемых ингибиторов изофермента CYP3A4 или Р‑ГП дозупрепарата Афинитор^® следует вернуть к исходной после 2–3 дней«отмывочного» периода и, по меньшей мере, через 1 неделю определить С_minэверолимуса в крови.

Применениеодновременно с мощными индукторами изофермента CYP3A4

Несмотря на то,что одновременного применения препарата с мощными индукторами следует избегать,имеются данные по коррекции режима дозирования препарата в случае, еслиневозможно избежать одновременного приема препаратов.

Распространенныйи/или метастатический почечно-клеточный рак при неэффективности антиангиогеннойтерапии; распространенные и/или метастатические нейроэндокринные опухолижелудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы, гормонозависимыйраспространенный рак молочной железы, ангиомиолипома почки, не требующаянемедленного хирургического вмешательства, у пациентов с туберозным склерозом

При применениипрепарата Афинитор^® одновременно с мощными индукторами изоферментаCYP3A4 на основании фармакокинетических данных может потребоваться увеличениесуточной дозы в 2 раза с шагом в 5 мг или меньше. Предполагается, что приуказанном изменении дозы препарата Афинитор^® значение AUC будетсоответствовать AUC, наблюдаемому без приема индукторов изофермента, однакоклинические данные с подобным изменением дозы у пациентов, получающих мощныеиндукторы изофермента CYP3A4, отсутствуют.

При прекращенииприема мощного индуктора изофермента CYP3A4 следует обеспечить 3‑5 дней«отмывочного» периода (адекватный период для значительного снижения индукцииизофермента), до снижения дозы препарата Афинитор^® к исходнойдозе.

Субэпендимальныегигантоклеточные астроцитомы, ассоциированные с туберозным склерозом,у пациентов в возрасте старше 3-х лет при невозможности выполненияхирургической резекции опухоли

·     Приприменении препарата Афинитор^® одновременно с мощными индукторамиизофермента CYP3A4 (например, противоэпилептическими препаратами, такими каккарбамазепин, фенобарбитал, фенитоин) может потребоваться увеличение начальнойдозы препарата Афинитор^® для достижения терапевтической концентрации5–15 нг/мл; следует увеличить суточную дозу препарата Афинитор^®в 2 раза и оценить переносимость лечения. Приблизительно через 2недели следует измерить С_min эверолимуса в крови. При необходимостиследует скорректировать дозу препарата Афинитор^® на 2,5 мг длядостижения терапевтической концентрации 5–15 нг/мл. При прекращенииприема мощного индуктора изофермента CYP3A4 дозу препарата Афинитор^®следует вернуть к исходной после 3–5 дней «отмывочного» периода, и приблизительночерез 2 недели измерить С_min эверолимуса в крови.

·     Придобавлении к терапии эверолимусом мощного индуктора изофермента CYP3A4 можетпотребоваться увеличение дозы препарата Афинитор^®. Дозу следуетувеличить в 2 раза и оценить переносимость терапии. Приблизительно через 2недели после удваивания дозы следует определить С_min эверолимуса вкрови. Далее при необходимости дозу следует корректировать на 2,5 мг дляподдержания целевой С_min эверолимуса в крови.

·     Добавлениееще одного мощного индуктора изофермента CYP3A4 к уже проводимой одновременнойтерапии препаратом Афинитор^® и мощным индуктором изофермента CYP3A4может не потребовать дополнительной коррекции дозы препарата Афинитор^®.Приблизительно через 2 недели после добавления еще одного мощного индуктораизофермента CYP3A4 следует определить С_min эверолимуса в крови и принеобходимости дозу следует изменить на 2,5 мг для поддержания целевой С_minэверолимуса в крови.

·     Отменатерапии одним из нескольких мощных индукторов изофермента CYP3A4, применяемыходновременно с препаратом Афинитор^®, может не потребоватьдополнительной коррекции дозы препарата Афинитор^®. Следуетопределить С_min эверолимуса в крови приблизительно через 2 неделипосле прекращения одновременной терапии одним из нескольких мощных индукторовизофермента CYP3A4. При отмене всех одновременно применяемых мощных индукторовизофермента CYP3A4 дозу препарата Афинитор^® следует вернуть кисходной после 3–5 дней «отмывочного» периода, и приблизительно через 2 неделиопределить С_min эверолимуса в крови.

Пациенты ввозрасте <18 лет

ПрепаратАфинитор^® не показан для лечения онкологических заболеваний у детейи подростков.

ПрепаратАфинитор^® не показан для лечения детей и подростков сангиомиолипомой почки, ассоциированной с ТС.

ПрепаратАфинитор^® в таблетках не показан для лечения детей с СЭГА в возрасте<3 лет. Для лечения пациентов данной категории следует применять препаратАфинитор^® в форме диспергируемых таблеток.

При лечении СЭГАу детей и подростков рекомендованные дозы такие же, как для лечения взрослыхпациентов с СЭГА, за исключением пациентов с нарушениями функции печени.

Не рекомендуетсяприменение препарата Афинитор^® у пациентов <18 лет с СЭГА инарушением функции печени.

Пациенты ввозрасте ≥65 лет: коррекции дозы препарата не требуется.

Пациенты снарушениями функции почек: коррекции дозы препарата не требуется.

Пациенты снарушениями функции печени

Прираспространенном и/или метастатическом почечно-клеточном раке илиметастатических нейроэндокринных опухолях желудочно-кишечного тракта, легкого иподжелудочной железы, при гормонозависимом распространенном раке молочнойжелезы, при ангиомиолипоме почки, ассоциированной с ТС:

-    Упациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (класс А поклассификации Чайлд-Пью) рекомендуемая доза составляет 7,5 мг в день.

-    Упациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В поклассификации Чайлд-Пью) рекомендуемая доза составляет 5 мг в день; приплохой переносимости препарата возможно снижение дозы до 2,5 мг в день.

-    Упациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификацииЧайлд-Пью) препарат не рекомендован. В случаях, когда ожидаемая пользапревышает потенциальный риск, возможен прием эверолимуса в максимальной дозе2,5 мг в день.

В случаеизменения степени тяжести нарушения функции печени (по классификации Чайлд-Пью)необходимо провести коррекцию дозы препарата Афинитор^®.

Присубэпендимальных гигантоклеточных астроцитомах, ассоциированных с туберознымсклерозом

Пациенты≥18 лет

Нарушениефункции печени легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд‑Пью):75% от дозы, рассчитанной по площади поверхности тела (округленная до ближайшейдозировки).

Нарушенияфункции печени средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд‑Пью):50% от дозы, рассчитанной по площади поверхности тела (округленная до ближайшейдозировки).

Нарушениефункции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью):применение препарата не рекомендовано. В случае, если ожидаемая пользапревышает потенциальный риск, возможно применение препарата в дозе, не превышающей25% от дозы, рассчитанной по площади поверхности тела.

С_minэверолимуса в цельной крови следует определить приблизительно через 1–2 неделипосле начала лечения или после изменения функции печени (по классификации Чайлд‑Пью).Следует корректировать дозу для достижения С_min препарата вдиапазоне от 5 до 15 нг/мл с учетом переносимости препарата. При изменениистепени тяжести нарушения функции печени дозу препарата следует корректировать.

Пациенты <18лет

Применениепрепарата Афинитор^® у пациентов <18 лет с нарушениями функциипечени не рекомендовано.

Терапевтическиймониторинг концентрации эверолимуса у пациентов с СЭГА, ассоциированнымис ТС

У пациентов сСЭГА, ассоциированными с ТС, следует контролировать С_min эверолимусав крови с помощью валидированных биоаналитических методов жидкостнойхроматографии / масс-спектрометрии. Рекомендовано по возможности использоватьодин и тот же метод анализа и лабораторию для терапевтического контроляконцентрации эверолимуса в крови на протяжении всего периода лечения.

Терапевтическиймониторинг концентрации эверолимуса следует проводить в сроки через 1–2 неделипосле начала терапии, после любого изменения дозы или смены лекарственной формыпрепарата или добавления к терапии ингибиторов изофермента CYP3A4 или Р‑ГП,или при появлении признаков нарушения функции печени. Концентрацию эверолимусаследует оценить приблизительно через 2 недели после добавления к терапиииндукторов изофермента CYP3A4 или Р‑ГП.

Дозу необходимоподбирать до достижения значения С_min (5–15 нг/мл) с учетомпереносимости терапии пациентом. Дозу можно увеличивать для достижения болеевысокой концентрации препарата в крови (в диапазоне терапевтической) иоптимального терапевтического эффекта с учетом переносимости препарата.

-    Повышеннаячувствительность к эверолимусу, другим производным рапамицина или любому извспомогательных веществ препарата.

-    Беременностьи период кормления грудью.

-    Нарушениефункции печени (класс А, В, С по классификации Чайлд-Пью) у пациентов от 3‑хдо 18 лет с СЭГА.

-    Возрастдо 3-х лет (СЭГА), до 18 лет (по остальным показаниям).

Следует избегатьодновременного применения эверолимуса с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4и/или Р-ГП.

Следует избегатьодновременного применения эверолимуса с мощными индукторами изофермента CYP3A4или индукторами Р-ГП.

С осторожностью

·     Приодновременном применении эверолимуса с умеренными ингибиторами CYP3A4 илиингибиторами Р-ГП;

·     Упациентов >18 лет с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С поклассификации Чайлд-Пью) в случае, когда польза от приема препарата превышаетвозможный риск;

·     Упациентов до и после хирургических вмешательств;

·     Упациентов с непереносимостью лактозы, тяжелой лактазной недостаточностью илиглюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Эверолимусявляется субстратом изофермента CYP3A4, а также субстратом и умеренно активнымингибитором Р‑ГП (Р‑ГП‑насоса), обеспечивающего вывод многихлекарственных соединений из клеток, в связи с чем вещества, которыевзаимодействуют с изоферментом CYP3A4 и/или Р‑ГП, могут влиять на всасываниеи последующее выведение эверолимуса.

In vitro эверолимуспроявляет свойства конкурентного ингибитора изофермента CYP3A4 и смешанногоингибитора CYP2D6.

Лекарственныесредства (ЛС), которые могут изменять концентрацию эверолимуса в крови:

Влияниеэверолимуса на концентрацию в плазме ЛС, применяемых в качестве сопутствующейтерапии

У здоровыхдобровольцев при одновременном применении эверолимуса с аторвастатином(субстрат изофермента CYP3A4) или правастатином (не является субстратомизофермента CYP3A4) клинически значимого фармакокинетического взаимодействия неотмечалось. При популяционном фармакокинетическом анализе не было выявленотакже влияния симвастатина (субстрат изофермента CYP3A4) на клиренсэверолимуса.

In vitro эверолимусконкурентно ингибировал метаболизм субстрата изофермента CYP3A4 — циклоспоринаи являлся смешанным ингибитором субстрата изофермента CYP2D6 — декстрометорфанав равновесном состоянии. Средняя равновесная C_max эверолимуса приприеме препарата внутрь в дозе 10 мг в день или 70 мг в неделю болеечем в 12–36 раз ниже значений K_i эверолимуса поингибирующему действию in vitro на изоферменты CYP3A4 и CYP2D6. В связис вышесказанным влияние эверолимуса in vivo на метаболизм субстратовизоферментов CYP3A4 и CYP2D6 маловероятно.

Одновременноеприменение эверолимуса и мидазолама приводит к увеличению C_maxмидазолама на 25% и увеличению AUC_(0–inf) мидазолама на 30%, приэтом метаболическое отношение AUC (1‑гидроксимидазолам/мидазолам) ипериод полувыведения мидазолама не изменяются. Это свидетельствует о том, чтоповышенная экспозиция мидазолама является следствием эффектов эверолимуса вжелудочно-кишечном тракте, при приеме указанных препаратов в одно и то жевремя. Таким образом, эверолимус может влиять на биодоступность одновременнопринимаемых внутрь ЛС, которые являются субстратами изофермента CYP3A4.Маловероятно, что эверолимус изменяет экспозицию других ЛС, являющихсясубстратами CYP3A4, вводимых не внутрь, а другими путями, например,внутривенно, подкожно и трансдермально.

Приодновременном применении с эверолимусом отмечено 10%-ое увеличение концентрациив плазме крови противоэпилептических лекарственных средств — карбамазепина,клобазама и его метаболита, N-дезметилклобазама, перед приемом очередной дозы.Данное явление может быть клинически незначимым, однако, следует принять вовнимание возможность коррекции дозы противоэпилептических ЛС с узкимтерапевтическим индексом, например, карбамазепина. При одновременном примененииэверолимус не влиял на концентрацию в плазме крови противоэпилептических ЛС,являющихся субстратами изофермента CYP3A4 (клоназепама, диазепама, фелбамата изонисамида), перед приемом очередной их дозы. Также не отмечено влиянияэверолимуса на концентрацию в плазме крови других противоэпилептических ЛС, вт.ч. вальпроевой кислоты, топирамата, окскарбазепина, фенобарбитала, фенитоинаи пиримидона, перед приемом очередной их дозы.

Одновременноеприменение эверолимуса и эксеместана приводит к увеличению С_min и С_2чпоследнего соответственно на 45% и 71%. Тем не менее, соответствующие уровниэстрадиола в равновесном состоянии (4 недели) не отличались в двух группахтерапии. У пациенток в постменопаузе с гормонозависимым распространеннымраком молочной железы с положительными гормональными рецепторами, получавшихсоответствующую комбинацию, не наблюдалось увеличения частоты развития побочныхэффектов.

Влияние данногоувеличения концентрации эксеместана на его эффективность и безопасностьмаловероятно.

Одновременноеприменение эверолимуса и октреотида пролонгированного действия приводит кувеличению С_min октреотида, оказывающее незначительное влияние наклинический эффект эверолимуса у пациентов с метастазирующими нейроэндокриннымиопухолями.

Вакцинация

Иммунодепрессантымогут оказывать влияние на ответ при вакцинации; на фоне лечения препаратомАфинитор^® вакцинация может быть менее эффективной. Следует избегатьприменения живых вакцин и тесного контакта с лицами, вакцинированными живымивакцинами.

Распространенныйи/или метастатический почечно-клеточный рак, метастатические нейроэндокринныеопухоли желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы,гормонозависимый распространенный рак молочной железы

При применениипрепарата наиболее частыми НЛР (частота ≥1/10) являлись (по мере убываниячастоты встречаемости): стоматит, кожная сыпь, повышенная утомляемость, диарея,инфекции, тошнота, снижение аппетита, анемия, изменение восприятия вкуса,пневмонит, периферические отеки, гипергликемия, астения, кожный зуд, уменьшениемассы тела, гиперхолестеринемия, носовое кровотечение, кашель, головная боль.

Наиболее частымиНЛР 3–4 степени тяжести (частота ≥1/100 – <1/10) были: стоматит,анемия, гипергликемия, повышенная утомляемость, инфекции, пневмонит, диарея,астения, тромбоцитопения, нейтропения, одышка, лимфопения, протеинурия,кровотечение, гипофосфатемия, кожная сыпь, артериальная гипертензия, повышениеактивности аспартатаминотрансферазы (ACT), повышение активностиаланинаминотрансферазы (АЛТ), пневмония и сахарный диабет.

Нижепредставлены НЛР, возникавшие при применении препарата Афинитор^® (вдозе 10 мг в день) с указанием частоты их возникновения: очень часто(≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и<1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000),включая отдельные сообщения. НЛР сгруппированы в соответствии с классификациейорганов и систем органов MedDRA, в пределах каждой группы перечислены в порядкеуменьшения частоты встречаемости.

Инфекционные ипаразитарные заболевания: очень часто — инфекции (включая часто — пневмонию,инфекции мочевыводящих путей, нечасто — бронхит, опоясывающий лишай, сепсис,абсцесс, единичные случаи оппортунистических инфекций (например, аспергиллез,кандидоз, вирусный гепатит В), редко — миокардит вирусной этиологии).

Нарушения состороны крови и лимфатической системы: очень часто — анемия; часто —тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, лимфопения; нечасто — панцитопения;редко — истинная эритроцитарная аплазия костного мозга.

Нарушения состороны иммунной системы: нечасто — реакции гиперчувствительности.

Нарушения состороны обмена веществ и питания: очень часто — снижение аппетита,гипергликемия, гиперхолестеринемия; часто — гипертриглицеридемия,гипофосфатемия, сахарный диабет, гиперлипидемия, гипокалиемия, дегидратация,гипокальциемия.

Нарушенияпсихики:часто — бессонница.

Нарушения состороны нервной системы: очень часто — изменение восприятия вкуса, головнаяболь; нечасто — потеря вкусовой чувствительности.

Нарушения состороны органа зрения: часто — отек век; нечасто — конъюнктивит.

Нарушения состороны сердца:нечасто — хроническая сердечная недостаточность.

Нарушения состороны сосудов:часто — артериальная гипертензия, кровотечения различной локализации; нечасто —«приливы», тромбоз глубоких вен.

Нарушения состороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто —пневмонит (включая часто: пневмонит, интерстициальную болезнь легких,инфильтрацию легких; редко: альвеолярное легочное кровотечение, легочнуютоксичность, альвеолит), носовое кровотечение, кашель; часто — одышка; нечасто— кровохарканье, легочная эмболия; редко — острый респираторныйдистресс-синдром.

Нарушения состороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — стоматит (включая оченьчасто: стоматит; часто: афтозный стоматит, изъязвление слизистой оболочки языкаи полости рта; нечасто: глоссит, глоссалгию), диарея, тошнота; часто — рвота,сухость слизистой оболочки полости рта, боль в ротовой полости, боль в животе,диспепсия, дисфагия.

Нарушения состороны кожи и подкожных тканей: очень часто — кожная сыпь, кожный зуд;часто — сухость кожи, поражение ногтевых пластин, угревая сыпь, эритема,шелушение кожи, повышенная ломкость ногтевых пластин, синдромладонно-подошвенной эритродизестезии, алопеция; редко — ангионевротическийотек.

Нарушения состороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто —артралгия.

Нарушения состороны почек и мочевыводящих путей: часто — протеинурия, почечнаянедостаточность; нечасто — учащенное мочеиспускание в дневное время суток,острая почечная недостаточность.

Нарушения состороны половых органов и молочной железы: часто — нерегулярныйменструальный цикл*; нечасто — аменорея.

* — у пациентокв возрасте от 10 до 55 лет, получавших терапию препаратом во время клиническихисследований

Общиерасстройства и нарушения в месте введения: очень часто — повышенная утомляемость,астения, периферические отеки; часто — повышение температуры тела, воспалениеслизистых оболочек; нечасто — некардиогенная боль в груди, медленное заживлениеран.

Лабораторные иинструментальные показатели: очень часто — снижение массы тела.

Отклонениялабораторных и инструментальных показателей, отмечавшиеся с частотой≥1/10 (градация «очень часто», НЛР перечислены по мере снижения частотывстречаемости):

Гематологические — снижениеконцентрации гемоглобина, лимфопения, лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения(или их сочетание — панцитопения);

Биохимические — повышениеконцентрации глюкозы крови натощак, холестерина, триглицеридов, повышениеактивности ACT, гипофосфатемия, повышение активности АЛТ, повышениеконцентрации креатинина, гипокалиемия, снижение концентрации альбумина.

Большинствоотклонений лабораторных показателей были легкой и средней степени тяжести.Тяжелые (3–4 степени) отклонения включали:

Гематологические — очень часто —лимфопению, снижение концентрации гемоглобина; часто — нейтропению,тромбоцитопению, лейкопению;

Биохимические: очень часто —повышение концентрации глюкозы крови натощак; часто — гипофосфатемию,гипокалиемию, повышение активности ACT, АЛТ, а также повышение концентрациикреатинина, общего холестерина, триглицеридов в сыворотке крови, снижениеконцентрации альбумина.

Субэпендимальныегигантоклеточные астроцитомы, ассоциированные с туберозным склерозом,у пациентов в возрасте старше 3-х лет при невозможности выполненияхирургической резекции опухоли, ангиомиолипома почки, ассоциированная стуберозным склерозом, не требующая немедленного хирургического вмешательства

При применениипрепарата наиболее частыми НЛР (частота ≥1/10; НЛР перечислены по мереубывания частоты встречаемости) являлись: стоматит, лихорадка, назофарингит,диарея, инфекции верхних дыхательных путей, рвота, кашель, кожная сыпь,головная боль, аменорея, угревая сыпь, пневмония, инфекции мочевыводящих путей,синусит, нерегулярный менструальный цикл, ухудшение аппетита, повышеннаяутомляемость, гиперхолестеринемия и артериальная гипертензия.

Наиболее частымиНЛР 3–4 степени тяжести (частота ≥1/100) являлись: пневмония, стоматит,аменорея, нейтропения, лихорадка, нерегулярный менструальный цикл,гипофосфатемия, диарея и воспаление подкожной жировой клетчатки.

Нижепредставлены НЛР, возникавшие при применении препарата Афинитор^® суказанием частоты их возникновения: очень часто (≥1/10), часто(≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко(≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), в том числе отдельныесообщения. НЛР сгруппированы в соответствии с классификацией органов и системорганов MedDRA, в пределах каждой группы перечислены в порядке уменьшениячастоты встречаемости.

Инфекционные ипаразитарные заболевания: очень часто — назофарингит, инфекции верхнихдыхательных путей, пневмония, инфекции мочевыводящих путей, синусит, фарингит;часто — средний отит, воспаление подкожной клетчатки, стрептококковый фарингит,гастроэнтерит вирусной этиологии, гингивит; нечасто — опоясывающий лишай,сепсис, бронхит вирусной этиологии.

Нарушения состороны крови и лимфатической системы: часто — анемия, нейтропения, лейкопения,тромбоцитопения, лимфопения.

Нарушения состороны иммунной системы: часто — реакции гиперчувствительности.

Нарушения состороны обмена веществ и питания: очень часто — ухудшение аппетита,гиперхолестеринемия; часто — гипертриглицеридемия, гиперлипидемия,гипофосфатемия, гипергликемия.

Нарушенияпсихики: часто— бессонница, агрессивность, раздражительность.

Нарушения состороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — изменениевосприятия вкуса.

Нарушения состороны сосудов:очень часто — артериальная гипертензия; часто — лимфедема.

Нарушения состороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто —кашель; часто — носовое кровотечение, пневмонит.

Нарушения состороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — стоматит (включая оченьчасто — стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта, афтозная язва;часто — изъязвление слизистой оболочки губ и языка; нечасто — боль в деснах,глоссит), диарея, рвота; часто — запор, тошнота, боль в животе, метеоризм, больв ротовой полости, гастрит.

Нарушения состороны кожи и подкожных тканей: очень часто — кожная сыпь (включаячасто — сыпь, эритематозная сыпь, эритема; нечасто — генерализованная сыпь,макулопапулезная сыпь, макулезная сыпь), акне; часто — сухость кожи,акнеформный дерматит; нечасто — ангионевротический отек.

Нарушения состороны почек и мочевыводящих путей: часто — протеинурия.

Нарушения состороны половых органов и молочной железы: очень часто — аменорея*,нерегулярный менструальный цикл*; часто — меноррагия, киста яичника,влагалищное кровотечение; нечасто — опсоменорея*.

* — у пациентокв возрасте от 10 до 55 лет, получавших терапию препаратом во время клиническихисследований.

Общиерасстройства и нарушения в месте введения: очень часто — лихорадка,повышенная утомляемость.

Лабораторные иинструментальные данные: часто — повышение активности лактатдегидрогеназы(ЛДГ), повышение активности ЛГ в крови; нечасто — повышение активности ФСГ вкрови.

Отклонениялабораторных и инструментальных показателей, отмечавшиеся с частотой≥1/10 (по мере убывания частоты встречаемости)

Гематологические: увеличениечастичного тромбопластинового времени, снижение абсолютного количестванейтрофилов, снижение концентрации гемоглобина, лейкопения, тромбоцитопения,лимфопения.

Биохимические:гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, повышение активности ACT, повышениеактивности АЛТ, гипофосфатемия, повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ),повышение концентрации глюкозы в плазме крови натощак.

Большинство извышеуказанных НЯ были легкой (1-й) или средней (2-й) степени тяжести.

Тяжелые (3–4степени) отклонения включали:

Гематологические: часто —снижение абсолютного количества нейтрофилов, увеличение частичноготромбопластинового времени, снижение концентрации гемоглобина; нечасто —лимфопения, тромбоцитопения, лейкопения;

Биохимические: часто — гипофосфатемия,гипертриглицеридемия, повышение активности ЩФ, повышение активности АЛТ и ACT,гиперхолестеринемия; нечасто — повышение концентрации глюкозы крови натощак.

Описаниеотдельных НЛР по данным клинических исследований и при применении эверолимуса вклинической практике в пострегистрационном периоде

Отмечалисьслучаи обострения вирусного гепатита В, включая случаи с летальнымисходом. Обострение инфекций является ожидаемым явлением в периодыиммуносупрессии.

Отмечалисьслучаи почечной недостаточности (в том числе с летальным исходом) ипротеинурии. Рекомендуется контролировать функцию почек.

Отмечалисьслучаи аменореи (включая вторичную аменорею).

Отмечалисьслучаи развития пневмоцистной пневмонии (вызванной Pneumocystis jirovecii),некоторые с летальным исходом.

Отмечалисьслучаи развития ангионевротического отека как при одновременном применении сингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), так и при изолированномприменении эверолимуса.

Впострегистрационном исследовании у пациенток в постменопаузе с гормонозависимымHER‑раком молочной железы с момента начала терапии препаратом Афинитор^®в дозе 10 мг/сутки в комбинации с эксеместаном (25 мг/сутки) с цельюуменьшения частоты возникновения и степени тяжести стоматита местно применялибесспиртовой раствор дексаметазона 0,5 мг/5 мл (10 мл раствора,полоскание полости рта в течение 2 минут 4 раза в сутки на протяжении 8 недель)с последующим приемом пищи не ранее чем через 1 час после полоскания. Частотавозникновения стоматита ≥2 степени тяжести составила 2,4%, что нижеотносительно ранее зарегистрированной частоты (27,4%) в клиническихисследованиях у пациентов данной категории. Частота возникновения стоматита 1степени составила 18,8%, при этом не зарегистрировано случаев стоматита 3 или 4 степени.Сводный профиль безопасности в данном исследовании был сравним с определеннымранее у пациентов с онкологическими заболеваниями и ТС, за исключением явленийкандидозного поражения слизистой полости рта, которые отмечались у 2,2%пациентов в данном исследовании по сравнению с 0,2% в ранее проведенномисследовании у пациентов данной популяции.

Пациенты ввозрасте <18 лет

У пациентовданной категории основные характер, тип и частота НЛР, выявленных в клиническихисследованиях, были схожими, за исключением инфекций, которые регистрировалисьс более высокой частотой и тяжестью у пациентов младше 6 лет. Результатыклинических исследований не выявили негативного влияния эверолимуса на рост иразвитие в пубертатном периоде.

Пациенты ввозрасте ≥65 лет

НЛР,развивавшиеся при применении эверолимуса у пациентов в возрасте 65 лет истарше, чаще требовали прекращения терапии. Наиболее часто такие явлениявключали: пневмонит (в т.ч. интерстициальную болезнь легких), стоматит,повышенную утомляемость и одышку.

Если отмеченоухудшение клинического течения любого из указанных в инструкции побочныхэффектов или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные винструкции, сообщите об этом врачу.

О случаяхпередозировки препаратом не сообщалось. В случае передозировки препаратомАфинитор^® необходимо обеспечить наблюдение пациента, а также начатьсоответствующую симптоматическую терапию. При однократном приеме препаратавнутрь в дозах до 70 мг его переносимость была удовлетворительной.

Таблетки5 мг:продолговатые таблетки с фаской, от белого до белого с желтоватым оттенкомцвета, с тиснением «NVR» на одной стороне и «5» на другой.

Таблетки10 мг:продолговатые таблетки с фаской, от белого до белого с желтоватым оттенкомцвета, с тиснением «NVR» на одной стороне и «UHE» на другой.

Всасывание

Максимальнаяконцентрация (C_max) эверолимуса в крови у пациентов сраспространенными солидными опухолями после приема эверолимуса в форме таблетоквнутрь в дозе от 5 до 70 мг (натощак или с небольшим количеством нежирнойпищи) достигается через 1–2 часа. С_max при ежедневном приемеизменяется пропорционально дозе в диапазоне от 5 до 10 мг. При приемеоднократной дозы эверолимуса 20 мг и выше возрастание C_maxпроисходит менее чем пропорционально дозе, однако значение площади подфармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) увеличиваетсяпропорционально дозе при приеме от 5 до 70 мг препарата.

При приемеэверолимуса в дозе 10 мг в форме таблеток с пищей с высоким содержаниемжиров AUC и C_max снижались соответственно на 22% и 54%.Одновременный прием пищи с низким содержанием жиров снижал AUC и C_maxна 32% и 42% соответственно. Одновременный прием пищи, однако, не оказывалзначимого влияния на профиль концентрация-время после всасывания в течение 24часов.

Распределение

Процентноеотношение концентрации эверолимуса в крови и плазме крови, которое являетсязависимым от концентрации соединения в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл,изменяется от 17% до 73%. Концентрация эверолимуса в плазме крови составляетпримерно 20% от его концентрации в цельной крови при концентрациях вещества,регистрируемых в крови онкологических пациентов, принимающих эверолимус по10 мг в день. Связь с белками плазмы крови составляет примерно 74% как уздоровых добровольцев, так и у пациентов с нарушением функции печени среднейстепени тяжести.

Вэкспериментальных исследованиях было показано, что после внутривенного введенияпроникновение эверолимуса через гематоэнцефалический барьер зависит от дозынелинейно, что предполагает насыщение насоса гематоэнцефалического барьера,обеспечивающего попадание препарата из крови в ткани мозга. Проникновениеэверолимуса через гематоэнцефалический барьер продемонстрировано также уживотных, получавших препарат внутрь.

Метаболизм

Эверолимусявляется субстратом изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина (Р-ГП). После приемапрепарата внутрь в крови эверолимус циркулирует в основном в неизмененном виде.В крови человека определены шесть основных метаболитов эверолимуса,представленных тремя моногидроксилированными метаболитами, двумя продуктамигидролитического превращения с открытым кольцом и фосфатидилхолиновымконъюгатом эверолимуса. Указанные метаболиты по активности уступали эверолимусупримерно в 100 раз. Принято считать, что большая часть общейфармакологической активности эверолимуса обусловлена действием неизмененногосоединения.

Выведение

Специальныхисследований по изучению выведения эверолимуса у онкологических пациентовне проводилось; однако имеются соответствующие данные у пациентов, принимающихпрепарат после трансплантации органов. После введения однократной дозы меченогорадиоактивной меткой эверолимуса пациентам большая часть (80%) радиоактивностиопределялась в кале, небольшое количество (5%) выводилось почками. Неизмененноевещество не определялось ни в моче, ни в кале.

Фармакокинетикав равновесном состоянии

Послеежедневного приема эверолимуса в форме таблеток величина AUC_0–τ былапропорциональна дозе при применении в дозах от 5 до 10 мг в день.Равновесное состояние достигалось в пределах двух недель. C_maxэверолимуса была пропорциональна дозе при применении в дозах от 5 до 10 мгв день. Время достижения C_max (Т_max) составляло 1–2 часа.При ежедневном приеме эверолимуса по достижении равновесного состояния имеласьдостоверная корреляция между величиной AUC_0–τ и концентрациейэверолимуса в крови перед приемом очередной дозы. Период полувыведения эверолимусасоставляет около 30 часов.

Фармакокинетикау отдельных групп пациентов

Пациенты снарушениями функции печени

При применении эверолимусау пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести (класс А поклассификации Чайлд-Пью), средней степени тяжести (класс В по классификацииЧайлд-Пью) и тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) системнаяэкспозиция препарата повышается в 1,6, 2,0–3,3 и 3,6 раз соответственно.Необходима коррекция дозы эверолимуса у пациентов с нарушением функции печени(см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты снарушением функции почек

Существенноговлияния величины клиренса креатинина (от 25 до 178 мл/мин) на клиренс(CL/F) эверолимуса не выявлено у пациентов с распространенными солиднымиопухолями. Посттрансплантационные нарушения функции почек (клиренс креатининаот 11 до 107 мл/мин) не влияли на фармакокинетику эверолимуса у пациентовпосле трансплантации органов.

Пациенты ввозрасте <18 лет

-    Применениеэверолимуса у детей и подростков до 18 лет противопоказано по показаниям:распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак и распространенныеи/или метастатические нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта,легкого и поджелудочной железы, гормонозависимый распространенный рак молочнойжелезы, ангиомиолипома почки, ассоциированная с ТС при отсутствии СЭГА.

-    Упациентов с СЭГА С_min эверолимуса при применении в форметаблеток была приблизительно пропорциональна суточной дозе инаходилась в пределах 1,35–14,4 мг/м².

-    Упациентов с СЭГА среднее геометрическое значение С_min эверолимусанормализованное к дозе в мг/м² у пациентов младше 10 лет и от10 до 18 лет статистически значимо ниже, чем у взрослых пациентов, что можетуказывать на повышенный клиренс эверолимуса у молодых пациентов.

Пациенты ввозрасте ≥65 лет

Существенноговлияния возраста пациентов (от 27 до 85 лет) на клиренс эверолимуса (CL/F от4,8 до 54,7 л/ч) после приема препарата внутрь не было выявлено.

Влияние расовойи этнической принадлежности

Клиренсэверолимуса (CL/F) после приема препарата внутрь у лиц европеоидной имонголоидной рас при сходной функции печени не различается.

По даннымпопуляционного фармакокинетического анализа у лиц негроидной расы послепересадки органов клиренс эверолимуса (CL/F) (после приема внутрь) был всреднем на 20% больше, чем у представителей европеоидной расы.

Послеежедневного применения эверолимуса в дозе 5 мг или 10 мг отмечаласьумеренная зависимость уменьшения фосфорилирования белка 4Е-ВР1 опухолевой тканиот средней минимальной концентрации (С_min) эверолимуса в крови вравновесном состоянии. Дополнительные данные свидетельствуют о том, чтоуменьшение фосфорилирования киназы S6 крайне чувствительно к ингибированию mTORэверолимусом. Ингибирование фосфорилирования elF-4G было полным при всехзначениях С_min после ежедневного применения эверолимуса в дозе10 мг.

Имеласьтенденция к увеличению срока выживаемости без прогрессирования заболевания приувеличении С_min эверолимуса, нормализованной по времени(определяемой по формуле: (площадь под кривой С_min‑время отначала исследования до времени события) / (время от начала исследования дособытия)) у пациентов с распространенными нейроэндокринными опухолямиподжелудочной железы (отношение рисков 0,73) и у пациентов с распространеннымикарциноидами (отношение рисков 0,66). Величина С_min эверолимусаповлияла на вероятность уменьшения размера опухоли (р<0,001) при измененииэкспозиции от 5 до 10 нг/мл у пациентов с распространенныминейроэндокринными опухолями поджелудочной железы и у пациентов сраспространенными карциноидами (отношение шансов 1,62 и 1,46 соответственно).

Эверолимусдостоверно снижал риск прогрессирования заболевания и смерти пациентов сраспространенным и/или метастатическим почечно-клеточным раком после прогрессиина антиангиогенной терапии на 67%, медиана выживаемости пациентов безпрогрессирования заболевания составила 4,9 месяцев. В течение 6 месяцев у 36%пациентов, получавших эверолимус, не отмечалось прогрессирования заболевания.Применение эверолимуса позволяет значительно улучшить качество жизни пациентов(оценивалось влияние симптомов заболевания на различные сферы жизни пациента).

При примененииэверолимуса у пациентов с распространенными и/или метастатическиминейроэндокринными опухолями выживаемость без прогрессирования в течение 18месяцев составила 34,2%.

У пациентов сСЭГА, ассоциированными с ТС, увеличение С_min в 2 раза ведет к уменьшениюобъема опухоли на 13%.

-    Распространенныйи/или метастатический почечно-клеточный рак при неэффективности антиангиогеннойтерапии.

-    Распространенныеи/или метастатические нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта,легкого и поджелудочной железы.

-    Гормонозависимыйраспространенный рак молочной железы у пациенток в постменопаузе в комбинации сингибитором ароматазы после предшествующей эндокринной терапии.

-    Субэпендимальныегигантоклеточные астроцитомы, ассоциированные с туберозным склерозом упациентов в возрасте старше 3‑х лет при невозможности выполнения хирургическойрезекции опухоли.

-    Ангиомиолипомапочки, ассоциированная с туберозным склерозом, не требующая немедленногохирургического вмешательства.

Беременность

Своднаяхарактеристика рисков

Нет данных о применениипрепарата Афинитор^® у беременных женщин. Потенциальный риск длячеловека не известен. В исследованиях у животных выявлена репродуктивнаятоксичность, включая эмбрио- и фетотоксичность.

ПрепаратАфинитор^® противопоказан к применению во время беременности.

Исследования уживотных

При примененииэверолимуса внутрь у самок крыс в дозе ≥0,1 мг/кг (приблизительно 4%от суточной AUC у пациентов, принимающих препарат в дозе 10 мг/сут)частота преимплантационных потерь увеличивалась. Эверолимус проходит черезгематоплацентарный барьер и оказывает токсическое действие на оплодотвореннуюяйцеклетку. У крыс эверолимус проявлял эмбрио- и фетотоксичность при системнойэкспозиции ниже терапевтической, что приводило к увеличению смертности илиуменьшению массы тела плода. Частота возникновения вариантов развития скелета искелетных мальформаций (например, расщелина грудной клетки) увеличивалась приприменении эверолимуса в дозах 0,3 и 0,9 мг/кг. У кроликов эмбриотоксичностьпроявлялась увеличением частоты поздней резорбции плода при примененииэверолимуса в дозе 0,8 мг/кг (9,6 мг/м²), чтоприблизительно в 1,6 раз выше дозы 10 мг для взрослых при применении попоказанию СЭГА и в 1,3 раз выше средней дозы, применяемой при ТС и рефрактернойэпилепсии, рассчитанной по площади поверхности тела. Не было выявлено побочныхдействий на эмбрион и плод при применении эверолимуса у самцов крыс.

Исследования учеловека

Описаны случаивоздействия эверолимуса на плод во время беременности в результате приемапрепарата как матерью, так и отцом (беременность у женщины, являвшейсяпартнером пациента, принимавшего эверолимус). Сообщений о возникновении пороковразвития плода не зарегистрировано. В некоторых случаях беременностьпротекала без осложнений и закончилась родами здоровым плодом без какой-либопатологии.

Лактация

Своднаяхарактеристика рисков

Не известнопроникает ли эверолимус в грудное молоко человека. Не зарегистрировано случаеввоздействия эверолимуса на ребенка в период грудного вскармливания у человека.В исследованиях у животных эверолимус и/или его метаболиты легко и быстропроникали в молоко крыс в концентрации, в 3,5 раза превосходящей концентрацию вплазме крови матери. Женщинам, получающим эверолимус, не следует кормить грудьюво время терапии и спустя 2 недели после приема последней дозы.

Женщины имужчины с сохраненным репродуктивным потенциалом

Контрацепция

Пациенток ссохраненным репродуктивным потенциалом следует проинформировать, что висследованиях у животных было выявлено неблагоприятное влияние эверолимуса наразвивающийся плод. Пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом,ведущим активную половую жизнь, необходимо применять надежные способыконтрацепции (при правильном и длительном применении которых частотанаступления беременности составляет <1%) во время терапии препаратом иминимум в течение 8 недель после ее завершения. Пациентам мужского пола,принимающим эверолимус, не следует отказываться от попыток зачатия.

Фертильность

Исследования уживотных

В исследованияху животных фертильность самок не изменялась, однако были зарегистрированыслучаи преимплантационных потерь. У самцов крыс наблюдались морфологическиеизменения в яичках при применении эверолимуса в дозе 0,5 мг/кг и выше, атакже снижение подвижности и уменьшение количества сперматозоидов и активноститестостерона при применении дозы 5 мг/кг, что соответствуеттерапевтической концентрации (52 нг*ч/мл и 414 нг*ч/мл соответственнов сравнении с терапевтической концентрацией 560 нг*ч/мл при применениипрепарата у человека в дозе 10 мг/сут) и приводит к снижению фертильностиу самцов. Имеются данные об обратимости данного эффекта.

Исследования учеловека

Терапияпрепаратом Афинитор^® может отрицательно сказаться на фертильности упациентов мужского и женского пола.

У пациенток,принимавших эверолимус, отмечались нерегулярный менструальный цикл, вторичнаяаменорея и нарушение баланса лютеинизирующего гормона (ЛГ) ифолликулостимулирующего гормона (ФСГ). У пациентов мужского пола на фонеприменения эверолимуса отмечалось повышение активности ФСГ и ЛГ, снижениеактивности тестостерона, азооспермия.

Лечениепрепаратом Афинитор^® следует проводить только под наблюдением врача,имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами или лечения пациентов сТС.

Контрацепция

Во время терапиипрепаратом Афинитор^® и как минимум в течение 8 недель после ееокончания следует использовать надежные методы контрацепции.

Неинфекционныйпневмонит

Неинфекционныйпневмонит является класс-специфичным побочным эффектом производных рапамицина.При применении препарата Афинитор^® также отмечались случаи развитиянеинфекционного пневмонита (включая интерстициальную болезнь легких). В рядеслучаев наблюдались тяжелые формы заболевания (редко со смертельным исходом).

Диагнознеинфекционного пневмонита следует предположить у пациентов при развитии такихнеспецифических проявлений со стороны органов дыхания, как гипоксия,плевральный выпот, кашель или одышка, а также при исключении с помощьюсоответствующих диагностических исследований инфекционной, опухолевой и другихпричин таких проявлений. При проведении дифференциальной диагностикинеинфекционного пневмонита следует исключать оппортунистические инфекции,например, пневмоцистную пневмонию.

Пациента следуетпроинструктировать о необходимости сообщать лечащему врачу о появлении любыхновых или усилении имеющихся симптомов со стороны дыхательной системы. Упациентов, имеющих только рентгенологические признаки неинфекционногопневмонита (при отсутствии или при наличии минимальных клинически значимыхсимптомов), возможно продолжение лечения препаратом Афинитор^® безизменения дозы препарата. В случае если симптомы пневмонита выражены умеренно,необходимо рассмотреть вопрос о временной приостановке терапии до улучшениясостояния. Для купирования симптомов возможно применение глюкокортикостероидов.Лечение препаратом может быть возобновлено в дозе на 50% ниже исходной.

При развитиивыраженных симптомов (степень 3 или 4) неинфекционного пневмонита терапиюпрепаратом Афинитор^® следует прекратить до снижения степени тяжестисимптомов до 1 степени. В зависимости от клинических условий послеизлечения пневмонита терапия препаратом может быть возобновлена в дозе на 50%ниже исходной (см. раздел «Способ применения и дозы»). При повторномразвитии симптомов до 3 степени следует рассмотреть возможность прекращениятерапии препаратом Афинитор^®. При развитии неинфекционногопневмонита 4 степени терапию препаратом следует прекратить. Также полученосообщение о развитии пневмонита при приеме препарата Афинитор^® всниженной дозе.

У пациентов,получающих с целью лечения неинфекционного пневмонита глюкокортикостероидныепрепараты, следует рассмотреть возможность проведения профилактики развитияпневмоцистной пневмонии.

Инфекции

ПрепаратАфинитор^® обладает иммуносупрессивными свойствами и можетспособствовать развитию у пациентов бактериальных, грибковых, вирусных илипротозойных инфекций, в особенности вызываемых условно патогеннымимикроорганизмами. У пациентов, принимавших препарат Афинитор^®, былиописаны местные и системные инфекции, включая пневмонию, другие бактериальныеинфекции, грибковые инфекции, такие как аспергиллез или кандидоз, пневмоцистнуюпневмонию и вирусные инфекции, включая обострение вирусного гепатита В.Некоторые из этих инфекций были тяжелыми (с развитием сепсиса [включаясептический шок], дыхательной или печеночной недостаточности) и иногдаприводили к летальному исходу у детей и взрослых. Пациента следуетпроинформировать о повышенном риске развития инфекций при применении препаратаАфинитор^®, быть внимательными к симптомам и признакам инфекций и приих появлении своевременно обращаться к врачу. У пациентов с инфекционнымизаболеваниями перед применением препарата Афинитор^® следует провестинадлежащее лечение. При подтверждении диагноза инфекционного поражения следуетнезамедлительно начать соответствующую терапию и рассмотреть вопрос о временномприостановлении или полной отмене терапии препаратом.

В случаеразвития инвазивной системной грибковой инфекции терапию препаратом Афинитор^®следует отменить и провести соответствующую противогрибковую терапию.

У пациентов,получающих терапию эверолимусом, описаны случаи развития пневмоцистнойпневмонии, некоторые с летальным исходом. Развитие пневмоцистной пневмонииможет быть связано с одновременным применением глюкокортикостероидов или другихиммуносупрессивных препаратов. В случае одновременного леченияглюкокортикостероидами или другими препаратами, угнетающими иммунную систему,следует рассмотреть возможность проведения профилактики развития пневмоцистнойпневмонии.

Реакциигиперчувствительности

Реакциигиперчувствительности при применении эверолимуса включали (но не ограничивались)анафилактический шок, одышку, покраснение кожных покровов, боль в груднойклетке и ангионевротический отек (например, отек дыхательных путей или языкас/без нарушения функции дыхания).

Ангионевротическийотек при одновременном применении с ингибиторами АПФ

У пациентов,получающих одновременное лечение ингибиторами АПФ, может быть повышен рискразвития ангионевротического отека (например, отека дыхательных путей или языкас/без нарушения функции дыхания).

Стоматит

Стоматит,включая изъязвление слизистой оболочки полости рта, воспаление слизистойполости рта, является наиболее частой НЛР у пациентов, получающих препаратАфинитор^® (см. раздел «Побочное действие»). Стоматит, какправило, развивается в первые 8 недель терапии. В случае возникновения стоматитарекомендуется применение местной терапии. Следует избегать применения средств,содержащих спирт, перекись водорода, йод, чабрец (тимьян), так как они могутусугубить состояние (см. раздел «Способ применения и дозы»). Не следуетприменять противогрибковые средства, если наличие грибковой инфекции не подтверждено.

В исследовании упациенток в постменопаузе с раком молочной железы применение в качествесредства для полоскания полости рта глюкокортикостероидного раствора, не содержащегоспирта, в течение первых 8 недель терапии препаратом Афинитор^®в комбинации с эксеместаном позволило достигнуть клинически значимого снижениячастоты и тяжести стоматита (см. раздел «Побочное действие»).

Почечнаянедостаточность

При применениипрепарата Афинитор^® были отмечены случаи развития почечнойнедостаточности (включая острую почечную недостаточность), некоторые слетальным исходом. Необходимо контролировать функцию почек во время терапиипрепаратом, особенно у пациентов с дополнительными факторами риска (см. раздел «Побочноедействие»).

Лабораторныеисследования и контроль

Функция почек

При применениипрепарата Афинитор^® были отмечены случаи повышения концентрациикреатинина в сыворотке крови (обычно легкой степени) и протеинурии (см. раздел «Побочноедействие»). До начала лечения препаратом Афинитор^® ипериодически во время терапии следует контролировать функцию почек, включаяизмерение концентрации мочевины в сыворотке крови, концентрации белка в мочеили концентрации креатинина в сыворотке крови, проводить клинический анализкрови и определять концентрацию эверолимуса у пациентов с СЭГА.

Глюкоза крови

При применениипрепарата Афинитор^® были отмечены случаи гипергликемии (см. раздел «Побочноедействие»). До начала лечения препаратом Афинитор^® ипериодически во время терапии следует контролировать концентрацию глюкозы всыворотке крови натощак. Более частый контроль рекомендуется проводить упациентов, одновременно получающих другие препараты, провоцирующиегипергликемию. Следует обеспечить адекватный контроль концентрации глюкозыкрови до начала лечения препаратом Афинитор^®.

Липиды крови

При применениипрепарата Афинитор^® были отмечены случаи дислипидемии (см. раздел «Побочноедействие»). До начала лечения препаратом Афинитор^® ипериодически во время терапии следует контролировать концентрацию холестерина итриглицеридов в плазме крови. При отклонении данных показателей от нормырекомендуется применять соответствующие средства терапии.

Гематологическиенарушения

При применениипрепарата Афинитор^® были отмечены случаи снижения концентрациигемоглобина, количества лимфоцитов, тромбоцитов и нейтрофилов (см. раздел «Побочноедействие»). Необходимо проводить развернутый анализ крови до начала терапиии периодически в течение всего курса лечения.

Нарушениефункции печени

Концентрацияэверолимуса была выше у пациентов с нарушением функции печени легкой (класс Апо классификации Чайлд-Пью), средней (класс В по классификации Чайлд-Пью) итяжелой (класс С по классификации Чайлд-Пью) степеней (см. раздел «Фармакологическиесвойства»). У пациентов старше 18 лет с нарушениями функции печени тяжелойстепени (класс С по классификации Чайлд-Пью) препарат не рекомендован заисключением случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск. ПрепаратАфинитор^® противопоказан пациентам с СЭГА, ассоциированными с ТС, ввозрасте до 18 лет с нарушением функции печени класса А, В, С поклассификации Чайлд-Пью.

Вакцинация

Следует избегатьприменения живых вакцин и тесного контакта с лицами, вакцинированными живымивакцинами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами идругие виды взаимодействия»). В случае применения препарата Афинитор^®у пациентов младше 18 лет следует провести все рекомендованные местнымкалендарем прививок противовирусные вакцинации.

Заживление ран

Нарушениепроцесса заживления ран является класс-эффектом производных рапамицина, включаяэверолимус. Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата Афинитор^®в периоперационном периоде.

Влияние наспособность управлять транспортными средствами и механизмами

Исследованиявлияния препарата Афинитор^® на способность управлять транспортнымисредствами и механизмами не проводились. Учитывая возможность развитиянекоторых побочных реакций на фоне приема препарата Афинитор^®(усталость, головокружение, сонливость), пациентам следует соблюдатьосторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другимипотенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрациивнимания.