Актемра концентрат для приготовления раствора для инфузий 20 мг/ мл 20 мл №1

Стандартный режим дозирования препарат актемра® должен разводиться врачом или медицинской сестрой стерильным- 9% раствором натрия хлорида в асептических условиях. Рекомендуется вводить внутри­венно капельно в течение, как минимум, 1 ч. Ревматоидный артрит внутривенно капельно в дозе 8 мг/кг 1 раз в четыре недели. Препарат актемра® может применяться как в монотерапии, так и в комбинации с МТ и/или бПВП. Не рекомендуется увеличение дозы свыше 800 мг на одну инфузию пациентам с массой те­ла выше 100 кг (см. Раздел "Фармакологическое действие", подраздел "Фармакокинетика"). Приготовление раствора- рассчитать количество препарата, необходимое для введения пациенту (из расчета 0. 4 мл на 1 кг массы тела (0. 4 мл/кг)). - В асептических условиях из инфузионного флакона (пакета), содержащего 100 мл 0. 9% раствора натрия хлорида (раствор должен быть стерильным и апирогенным), отобрать од­норазовым стерильным шприцем количество 0. 9% раствора натрия хлорида, равное рассчи­танному для введения количеству препарата актемра®. - другим одноразовым стерильным шприцем в асептических условиях из флакона с пре­паратом актемра® отобрать рассчитанное количество препарата и ввести его в инфузионный флакон (пакет) с 0. 9% раствором натрия хлорида; в результате объем приготовленного раствора должен быть равным 100 мл. 4. Для перемешивания аккуратно перевернуть флакон (пакет) во избежание пенообразования. Перед введением необходимо осмотреть приготовленный раствор на предмет отсутствия посторонних частиц или изменения окраски. Следует вводить только прозрачный или опалесцирующий бесцветный или светло-желтый раствор без видимых посторонних частиц. Рекомендации по коррекции дозы при изменении лабораторных показателей (см. Раздел "Особые указания"). Повышение активности "печеночных" ферментов: значение показателя коррекция лечения превышение вГН* в > 1-3 раза при необходимости провести коррекцию дозы одновременно назначаемого бПВП. При устойчивом повышении активности трансаминаз в этом диапазоне снизить дозу препарата актемра® до 4 мг/кг или пре­рвать лечение препаратом до нормализации показателей алани- наминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (ACT). Возобновить лечение препаратом в дозе 4 мг/кг или 8 мг/кг в со­ответствии с клинической необходимостью. Превышение ВГН в > 3-5 раз прервать лечение препаратом актемра® до снижения показателя до уровня менее чем в 3 раза превышающего вГН; далее следо­вать рекомендациям для превышения ВГН в > 1-3 раза (см. Вы­ше). Прекратить лечение препаратом актемра® при устойчивом по­вышении показателя, превышающем ВГН более чем в 3 раза (подтвержденном при повторном исследовании, см. Раздел "Особые указания"). Превышение ВГН бо­лее чем в 5 раз прекратить лечение препаратом актемра®. ВГН* - верхняя граница нормы низкое абсолютное число нейтрофилов (АЧН): значение показателя коррекция лечения(число клеток х 109/л)АЧН > 1Дозу не изменять. АЧН 0. 5-1Прервать лечение препаратом актемра®. При увеличении показателя до > 1 х 109/л возобновить лечение препаратом в дозе 4 мг/кг и увеличить дозу до 8 мг/кг в соответ­ствии с клинической необходимостью. АЧН < 0. 5Прекратить лечение препаратом актемра®. Низкое число тромбоцитов: значение показателя (число клеток х 103/мкл)Коррекция лечения50-100Прервать лечение препаратом актемра®. При увеличении показателя > 100 х 10 /мкл возобновить лечение препаратом в дозе 4 мг/кг и увеличить дозу до 8 мг/кг в соответ­ствии с клинической необходимостью. < 50Прекратить лечение препаратом актемра®. Полиартикулярный ювенилъный идиопатический артрит внутривенно капельно 1 раз в четыре недели в дозе: - пациентам с массой тела < 30 кг - 10 мг/кг; - пациентам с массой тела? 30 кг - 8 мг/кг. Изменение дозы возможно исключительно в случае стойкого изменения массы тела паци­ента. Препарат актемра® может применяться как в монотерапии, так и в комбинации с мТ. Приготовление раствора пациенты с массой тела? 30 кг- рассчитать количество препарата, необходимое для введения пациенту (из расчета 0. 4 мл на 1 кг массы тела (0. 4 мл/кг)). - В асептических условиях из инфузионного флакона (пакета), содержащего 100 мл 0. 9% раствора натрия хлорида (раствор должен быть стерильным и апирогенным), отобрать од­норазовым стерильным шприцем количество 0. 9% раствора натрия хлорида, равное рассчи­танному для введения количеству препарата актемра®. Другим одноразовым стерильным шприцем в асептических условиях из флакона с пре­паратом актемра® отобрать рассчитанное количество препарата и ввести его в инфузион- ный флакон (пакет) с 0. 9% раствором натрия хлорида; в результате объем приготовленного раствора должен быть равным 100 мл. 4. Для перемешивания аккуратно перевернуть флакон (пакет) во избежание пенообразова- пациенты с массой тела < 30 кг- рассчитать количество препарата, необходимое для введения пациенту (из расчета 0. 5 мл на 1 кг массы тела (0. 5 мл/кг)). - В асептических условиях из инфузионного флакона (пакета), содержащего 50 мл 0. 9% раствора натрия хлорида (раствор должен быть стерильным и апирогенным), отобрать од­норазовым стерильным шприцем количество 0. 9% раствора натрия хлорида, равное коли­честву, рассчитанному для введения препарата актемра®. - другим одноразовым стерильным шприцем в асептических условиях из флакона с пре­паратом актемра® отобрать рассчитанное количество препарата и ввести его в инфузион- ный флакон (пакет) с 0. 9% раствором натрия хлорида; в результате объем приготовленного раствора должен быть равным 50 мл. - для перемешивания аккуратно перевернуть флакон (пакет) во избежание пенообразова-Системный ювенилъный идиопатический артрит внутривенно капельно 1 раз в две недели в дозе: - пациентам с массой тела < 30 кг - 12 мг/кг; - пациентам с массой тела > 30 кг - 8 мг/кг. Изменение дозы возможно только в случае стойкого изменения массы тела пациента. Пре­парат актемра® может применяться как в монотерапии, так и в комбинации с мТ. Приготовление раствора пациенты с массой тела? 30 кг1. Рассчитать количество препарата, необходимое для введения пациенту (из расчета 0. 4 мл на 1 кг массы тела (0. 4 мл/кг)). 2. В асептических условиях из инфузионного флакона (пакета), содержащего 100 мл 0. 9% раствора натрия хлорида (раствор должен быть стерильным и апирогенным), отобрать од­норазовым стерильным шприцем количество 0. 9% раствора натрия хлорида, равное рассчи­танному для введения количеству препарата актемра®. 3. Другим одноразовым стерильным шприцем в асептических условиях из флакона с пре­паратом актемра® отобрать рассчитанное количество препарата и ввести его в инфузионный флакон (пакет) с 0. 9% раствором натрия хлорида; в результате объем приготовленного раствора должен быть равным 100 мл. 4. Для перемешивания аккуратно перевернуть флакон (пакет) во избежание пенообразования. Пациенты с массой тела < 30 кг- рассчитать количество препарата, необходимое для введения пациенту (из расчета 0. 6 мл на 1 кг массы тела (0. 6 мл/кг)). - В асептических условиях из инфузионного флакона (пакета), содержащего 50 мл 0. 9% раствора натрия хлорида (раствор должен быть стерильным и апирогенным), отобрать од­норазовым стерильным шприцем количество 0. 9% раствора натрия хлорида, равное рассчи­танному для введения количеству препарата актемра®. - другим одноразовым стерильным шприцем в асептических условиях из флакона с пре­паратом актемра® отобрать рассчитанное количество препарата и ввести его в инфузионный флакон (пакет) с 0. 9% раствором натрия хлорида; в результате объем приготовленного раствора должен быть равным 50 мл. - для перемешивания аккуратно перевернуть флакон (пакет) во избежание пенообразования. - перед введением необходимо осмотреть приготовленный раствор на предмет отсутствия посторонних частиц или изменения окраски. Следует вводить только прозрачный или опалесцирующий бесцветный или светло-желтый раствор без видимых посторонних частиц. Рекомендации по коррекции дозы при изменении лабораторных показателей у пациентов с п ЮИА и с юИАСнижение дозы препарата актемра® не изучалось у пациентов с п ЮИА и с юИА. Переры­вы во введении препарата у пациентов с п ЮИА или с ЮИА в случае возникновения изме­нений лабораторных показателей рекомендуются в тех же ситуациях, которые перечислены для пациентов с РА выше (см. Также разделы "Особые указания", "С осторожностью"). При необходимости следует изменить дозу одновременно принимаемого МТ и/или других сопутствующих препаратов или прекратить их прием, а также сделать перерыв во введении препарата актемра® до разъяснения клинической ситуации. У пациентов с п ЮИА или с ЮИА решение о прекращении терапии препаратом актемра® при возникновении измене­ний в лабораторных показателях должно быть принято в зависимости от индивидуальной клинической ситуации. Правила хранения приготовленного раствора приготовленный инфузионный раствор препарата актемра® физически и химически стаби­лен в 0. 9% растворе натрия хлорида в течение 24 ч при температуре 30°С. С микробиологической точки зрения приготовленный раствор должен быть использован немедленно. Если препарат не используется сразу, то время и условия хранения приготовленного рас­твора являются ответственностью пользователя и не должны превышать 24 ч при темпера­туре от 2°С до 8°С (хранить в холодильнике) и только в том случае, если приготовление раствора проводилось в контролируемых и валидируемых асептических условиях. Инструкция по уничтожению неиспользованного препарата, а также по истечении срока годности попадание лекарственных препаратов вместе с отходами в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные си­стемы для утилизации лекарственных препаратов. Дозирование в особых случаях пожилые пациенты коррекции дозы у пожилых пациентов (? 65 лет) не требуется. Пациенты с почечной недостаточностью коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести не тре­буется (см. Раздел "Фармакологическое действие", подраздел "Фармококинетика у особых групп пациентов"). Применение тоцилизумаба у пациентов с умеренной и тяжелой почеч­ной недостаточностью не изучалось. Пациенты с печеночной недостаточностью безопасность и эффективность тоцилизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась (см. Раздел "Особые указания").

Ревматоидный артрит для описания частоты нежелательных реак­ций используются следующие категории: очень часто (? 1/10), часто (? 1/100 и < 1/10), нечасто (? 1/1000 и < 1/100), редко (? 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000, включая от­дельные случаи). Приведенные ниже нежелательные реакции перечислены в порядке клинической значи­мости для пациента. Таблица 1. Обобщенные данные о нежела­тельных реакциях, зарегистрированных у больных рА, получавших препарат актемра® в качестве монотерапии или в комбинации с МТ или другими бПВП*. Система орган класс очень часто часто нечасто инфекцииинфекции верхних дыхательных путейинфекции, вызван­ныеHerpessimplex1 типа иHerpeszosterдивертикулит со стороны системы пищеваренияболи в животе, язвы ротовой полости, га­стритстоматит, язва же­лудка, перфорация жКТСо стороны кожи и ее придатковсыпь, зуд, крапивни­ца, флегмона со стороны нервной системыголовная боль, голо­вокружение изменения лабора­торных показателейповышение активно­сти "печеночных" трансаминаз, увели­чение массы телаповышение общего билирубина со стороны сердечно­сосудистой системыповышение артери­ального давления(АД)Со стороны крови и лимфатической си­стемылейкопения, нейтро- пения со стороны обмена веществгиперхолестерине- миягипертриглицери- демия со стороны организма в целом и реакции в месте введенияпериферические оте­ки со стороны дыха­тельной системыкашель, одышка со стороны органа зренияконъюнктивит со стороны мочевы- делительной системынефролитиаз со стороны эндо­кринной системыгипотиреоз со стороны иммуннойреакции гиперчув­анафилактическиесистемыствительностиреакции*вся контролируемая популяция - все пациенты, принимавшие участие в двойном слепом периоде каждого базового исследования, с момента рандомизации до первого изменения режима лечения или при достижении 2 лет. Нежелательные явления у пациентов с п ЮИА были аналогичны наблюдавшимся у пациентов с РА и с юИА. Профиль безопасности тоцилизумаба, исследованный у пациентов с р РА средней и высокой степени активности, которые не получали ранее терапию МТ и терапию биологическими препаратами, сопоставим с известным профилем безопасности тоцилизумаба. Ниже представлена дополнительная инфор­мация по отдельным нежелательным реакци­ям. Инфекции: регистрировались следующие се­рьезные инфекционные заболевания: пнев­мония, флегмона, инфекции, вызванныеHer­peszoster, гастроэнтерит, дивертикулит, сеп­сис, бактериальный артрит, некоторые из них сопровождались летальным исходом. Сооб­щались случаи возникновения оппортуни­стических инфекций. Перфорации жКТ: главным образом случаи перфорации ЖКТ сообщались как осложне­ния дивертикулита и включали разлитой гнойный перитонит, перфорацию нижних от­делов жКТ, свищ и абсцесс. Инфузионные реакции: нежелательными ре­акциями, которые наиболее часто отмечались во время введения препарата, были эпизоды повышения аД. Нежелательными реакциями, которые отмечались в течение 24 ч после окончания введения препарата, являлись го­ловная боль и реакции со стороны кожных покровов (сыпь, крапивница). Эти реакции не приводили к ограничению терапии. Частота анафилаксии была в несколько раз выше у пациентов, получавших препарат в дозе 4 мг/кг, чем у пациентов, получавших препарат в дозе 8 мг/кг. Клинически значи­мые реакции гиперчувствительности, обу­словленные введением препарата актемра® и потребовавшие прекращения лечения, отме­чались у 0. 3% пациентов. Данные реакции наблюдались, как правило, в период между второй и пятой инфузией препарата актем­ра® (см. Раздел "С осторожностью"). Иммуногенностъ: антитела к тоцилизумабу были выявлены у 1. 6% обследованных паци­ентов. У 5 из них были отмечены клинически значимые реакции гиперчувствительности, что привело к полной отмене лечения. У 1. 1% пациентов выявлены нейтрализующие антитела (см. Выше таблицу 1). Полиартикулярный ювенилъный идиопатиче­ский артрит инфекции: наиболее часто встречающимися инфекциями были назофарингит и инфекции верхних дыхательных путей. Частота тяже­лых инфекций, а также инфекций, приводя­щих к временному прекращению использо­вания тоцилизумаба, значительно выше у па­циентов с массой тела < 30 кг, получавших тоцилизумаб в дозе 10 мг/кг, по сравнению с пациентами, масса тела которых была? 30 кг, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг. Инфузионные реакции: реакции, связанные с инфузией, у пациентов с п ЮИА определя­лись как любое явление, возникающее во время или в течение 24 ч после инфузии. У 5. 9% пациентов, получавших тоцилизумаб, отмечались инфузионные реакции непосред­ственно во время инфузии, у 20. 2% пациен­тов инфузионные реакции отмечались в те­чение 24 часов после инфузии. Нежелатель­ные реакции у пациентов с п юИА, отмечав­шиеся во время инфузии или в течение 24 часов после инфузии, по своему характеру не отличались от таковых, наблюдавшихся у пациентов с РА и с ЮИА (см. Раздел "Побоч­ное действие"), иммуногенностъ: антитела к тоцилизумабу без развития реакции гиперчувствительности были выявлены у одного пациента с массой тела < 30 кг, получавшего 10 мг/кг тоцилизу­маба, и впоследствии прекратившего лече­ние. Системный ювенилъный идиопатический артрит В основном нежелательные реакции у паци­ентов с с ЮИА по своему характеру не отли­чаются от таковых, наблюдавшихся у паци­ентов с РА (см. Раздел "Побочное действие" выше). Инфекции: зарегистрированные серьезные инфекции не отличались от таковых у паци­ентов с рА, за исключением ветряной оспы и среднего отита. Инфузионные реакции: реакции, связанные с инфузией, у пациентов с с ЮИА определя­лись как любое явление, возникающее во время или в течение 24 ч после инфузии. У пациентов, получавших тоцилизумаб, неже­лательными явлениями были: сыпь, крапив­ница (серьезное явление), диарея, диском­форт в эпигастрии, артралгия, головная боль и др. У < 1% пациентов, получавших тоцилизумаб, зарегистрирована клинически значимая реак­ция гиперчувствительности, связанная с те­рапией и потребовавшая ее отмены. Иммуногенностъ: антитела к тоцилизумабу были выявлены у 2 из 112 обследованных пациентов. У одного из них развилась реакция гиперчувствительности, что привело к отмене лечения. Изменения со стороны лабораторных по­казателей гематологические нарушения нейтрофилы ревматоидный артрит снижение числа нейтрофилов ниже 1 х 10% было отмечено у 3. 4% пациентов, которым препарат актемра® вводили в дозе 8 мг/кг в комбинации с бПВП, по сравнению менее чем с 0. 1 % пациентов, получавших плацебо в комбинации с бПВП. Приблизительно в по­ловине случаев снижение АЧН ниже 1 х 10% возникало в пределах 8 недель после начала лечения. Снижение числа нейтрофилов ниже 0. 5 х 10% сообщалось у 0. 3% пациентов, по­лучавших препарат актемра® в дозе 8 мг/кг в комбинации с БПВП (см. Разделы "Способ применения и дозы", "С осторожностью", "Особые указания"). Четкой связи между снижением числа нейтрофилов ниже 1 х 10% и развитием се­рьезных инфекционных заболеваний не от­мечалось. Полиартикулярный ювенильный идиопатиче­ский артрит при рутинном мониторинге лабораторных показателей снижение числа нейтрофилов ниже 1 х 10% отмечалось у 3. 7% пациентов, получавших препарат актемра®. Не отмечалось связи между снижением числа нейтрофилов ниже 1 х 10% и развитием се­рьезных инфекционных заболеваний. Системный ювенильный идиопатический артрит при рутинном мониторинге лабораторных показателей в течение 12 недель терапии снижение числа нейтрофилов ниже 1 х 10% возникло у 7% пациентов, получавших пре­парат актемра®, и отсутствовало у пациен­тов, получавших плацебо. В последующем периоде наблюдения сни­жение числа нейтрофилов ниже 1 х 10% за­регистрировано у 15% пациентов, получаю­щих препарат актемра®. Четкой связи между снижением числа нейтрофилов ниже 1 х 10% и развитием се­рьезных инфекционных заболеваний не от­мечалось. Тромбоциты ревматоидный артрит снижение числа тромбоцитов ниже 100 х 103/мкл было отмечено у 1. 7% пациентов, получавших препарат актемра® в дозе 8 мг/кг в комбинации с бПВП, и не сопровож­далось развитием эпизодов кровотечения (см. Разделы "Способ применения и дозы", "С осторожностью", "Особые указания"). Полиартикулярный ювенильный идиопатиче­ский артрит при рутинном мониторинге лабораторных показателей снижение числа тромбоцитов < 50 х 103/мкл возникло у 1% пациентов, по­лучавших препарат актемра®. Данные изме­нения не сопровождались развитием эпизо­дов кровотечения. Системный ювенильный идиопатический артрит при рутинном мониторинге лабораторных показателей в течение 12 недель терапии снижение числа тромбоцитов < 100 х 103/мкл возникло у 1 % пациентов, в последующем периоде наблюдения снижение числа тром­боцитов ниже 100 х 103/мкл зарегистрирова­но у 3% пациентов, получающих препарат актемра®. Данные изменения не сопровож­дались развитием эпизодов кровотечения. Повышение активности "печеночных" трансаминаз ревматоидный артрит присоединение к монотерапии тоцилизума­бом препаратов, обладающих потенциаль­ным гепатотоксическим действием (напри­мер, мТ), приводило к увеличению частоты случаев повышения активности трансаминаз. Повышение активности "печеночных" тран­саминаз не сопровождалось клинически зна­чимым увеличением концентрации прямого билирубина, а также клиническими проявле­ниями гепатита или печеночной недостаточ­ности. У пациентов, получавших тоцилизумаб в до­зе 8 мг/кг в комбинации с бПВП, частота превышения верхней границы нормы непря­мого билирубина составила 6. 2%. Транзиторное повышение активности АЛТ (более чем в 3 раза превышающее вГН), наблюдав­шееся у взрослых пациентов с р РА средней или высокой степени активности (средняя продолжительность заболевания > 6 месяцев), которые ранее не получали терапию мТ, имело более выраженную тенденцию возвра­та к нормальным значениям по сравнению с популяцией пациентов с рА. Полиартикулярный ювенильный идиопатиче­ский артрит при рутинном мониторинге лабораторных показателей повышение активности АЛТ или ACT в? 3 раза превышающее ВГН зареги­стрировано у 3. 7% и < 1% пациентов, соот­ветственно. Системный ювенильный идиопатический артрит при рутинном мониторинге лабораторных показателей в 12-недельном периоде лечения повышение активности АЛТ или ACT в? 3 раза превышающее ВГН зарегистрировано у 5% и 3% пациентов, получавших тоцилизу­маб, соответственно. В последующем перио­де наблюдения повышение активности АЛТ или ACT в > 3 раза превышающее ВГН заре­гистрировано у 12% и 4% пациентов, полу­чавших тоцилизумаб, соответственно. Изменение показателей липидного обмена ревматоидный артрит при терапии препаратом актемра® наблюда­лось повышение показателей липидного об­мена (общего холестерина, триглицеридов, лПВП, лПНП). Стойкое повышение показа­теля общего холестерина > 6. 2 ммоль/л (240 мг/дл) наблюдалось у 24% пациентов, а стой­кое повышение показателя ЛПНП > 4. 1 ммоль/л (160 мг/дл) - у 15% пациентов. У большинства пациентов индекс атерогенно- сти не повышался, а повышение концентра­ции общего холестерина эффективно корри­гировалось гиполипидемическими препара­тами. Полиартикулярный ювенильный идиопатиче­ский артрит при рутинном мониторинге лабораторных показателей повышение показателя общего холестерина > 1, 5х ВГН - 2х ВГН отмечалось у одного пациента (0. 5%), получавшего препа­рат актемра®. Повышение показателя ЛПНП > 1. 5х ВГН - 2х ВГН отмечалось лишь у одно­го пациента (0. 5%), получавшего препарат актемра®. Системный ювенильный идиопатический артрит повышение показателя общего холестерина > 1. 5х ВГН - 2х ВГН возникало у 1. 5% пациен­тов, получавших препарат актемра®. Повы­шение показателя ЛПНП > 1. 5х ВГН - 2х ВГН возникало у 1. 9% пациентов, получавших препарат актемра®. Постмаркетинговое наблюдение профиль безопасности препарата при пост­маркетинговом применении согласуется с данными клинических исследований, за ис­ключением случаев развития фатальной ана­филаксии, зарегистрированных при приме­нении препарата актемра® (см. Разделы "Противопоказания", "С осторожностью"). В ходе постмаркетингового применения наблюдался синдром стивенса-Джонсона.

Механизм действияТоцилизумаб - рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к человече­скому рецептору интерлейкина-6 (ИЛ-6) из подкласса иммуноглобулинов IgG1. Тоцилизу­маб селективно связывается и подавляет как растворимые, так и мембранные рецепторы ИЛ-6 (sIL-6R и mIL-6R). ИЛ-6 является многофункциональным цитокином, вырабатывае­мым различными типами клеток, и участвует в паракринной регуляции, системных физио­логических и патологических процессах, таких как стимуляция секреции Ig, активация Т- клеток, стимуляция выработки белков острой фазы в печени и стимуляция гемопоэза. ИЛ-6 вовлечен в патогенез различных заболеваний, в том числе воспалительных заболеваний, остеопороза и новообразований.Нельзя исключить вероятность отрицательного воздействия тоцилизумаба на противоопу­холевую и противоинфекционную защиту организма. Не известна роль ингибирования ре­цептора ИЛ-6 в развитии опухолей.Клиническая эффективность при ревматоидном артрите (РА)Эффективность препарата у пациентов, получавших тоцилизумаб как в монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом или базисными противовоспалительными препаратами (БПВП), не зависела от наличия или отсутствия ревматоидного фактора, возраста, пола, ра­совой принадлежности, числа предшествующих курсов лечения или стадии заболевания. Ответ на терапию возникал быстро (уже на второй неделе), в дальнейшем усиливался и со­хранялся более 3 лет в продолжающихся открытых расширенных исследованиях. У пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг, существенно снижается индекс ак­тивности заболевания по шкале DAS28 по сравнению с пациентами, получавшими плацебо + БПВП. Число пациентов, достигших клинической ремиссии (DAS28 <2.6) на 24 неделе, было значительно больше в группе терапии тоцилизумабом (28-34%) по сравнению с кон­трольной группой (1-12%). К 52 неделе терапии число пациентов, достигших DAS28 <2.6, увеличивается до 47% по сравнению с 33% на 24 неделе терапии.Хороший или удовлетворительный ответ по критериям EULAR отмечался чаще у пациен­тов, получавших тоцилизумаб, чем получавших плацебо + БПВП.Через 2 года терапии тоцилизумабом/МТ у 14% пациентов наблюдался значительный кли­нический ответ (АКР 70 сохранялся на протяжении 24 недель и более).Рентгенологическая оценкаУ 83% пациентов, получавших терапию тоцилизумабом/МТ в течение года, не зарегистри­ровано прогрессирования деструкции суставов (изменение суммарного индекса Шарпа равно нулю или менее) по сравнению с 67% пациентов, получавших плацебо/МТ. Данный результат сохранялся на протяжении 2 лет терапии. У 93% пациентов отсутствовало прогрессирование деструкции суставов между 52 и 104 неделями терапии.Показатели качества жизниУ пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг (монотерапия или в сочетании с БПВП), по сравнению с теми кто получал МТ/БПВП, наблюдалось клинически значимое улучшение функциональной активности (по индексу HAQ-DI), снижение утомляемости (по шкале функциональной оценки терапии хронических заболеваний по показателю утомляе­мости FACIT-Fatigue), а также улучшение как показателей физического, так и показателей психического здоровья по опроснику SF-36.Лабораторные показателиПосле введения тоцилизумаба происходит быстрое снижение средних значений острофазо­вых показателей, С-реактивного белка, СОЭ и сывороточного амилоида А, снижение числа тромбоцитов в пределах нормальных значений, а также увеличение гемоглобина (НЬ), которое в наибольшей степени наблюдалось у пациентов с хронической анемией, связанной с РА.Клиническая эффективность у пациентов с ранним ревматоидным артритом (рРА), ранее не получавших терапию МТПри применении тоцилизумаба в монотерапии в дозе 8 мг/кг и тоцилизумаба в дозе 4 или 8 мг/кг каждые 4 недели в комбинации с МТ индекс активности заболевания по шкале DAS28 существенно снижается в группах, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг, по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию МТ. Число пациентов, достигших клинической ремиссии (DAS28 <2.6) на 24 неделе, значительно больше в группах, получавших тоцили­зумаб (38.7-44.8%), по сравнению с группой монотерапии МТ (15%). К 52 неделе число па­циентов, достигших DAS28 <2.6 в группах терапии тоцилизумабом, увеличивается до 39.4- 49% по сравнению с 19.5% в группе монотерапии МТ. Число пациентов, достигших ответа АКР 20, 50, 70, также существенно выше в группах терапии тоцилизумабом (70.2-74.5%; 47.6-56.9%; 30.1-38.6% на 24 неделе и 63-67.2%; 49.3-55.9%; 36-43.1% на 52 неделе, соот­ветственно) по сравнению с группой монотерапии МТ (65.2%; 43.2%; 25.4% на 24 неделе и 57.1%; 40.8%; 28.9% на 52 неделе, соответственно).Рентгенологическая оценкаОтсутствие прогрессирования деструкции суставов (изменение суммарного индекса Шарпа равно нулю или менее) наблюдается у 82-83% пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг в качестве монотерапии или в комбинации с МТ, по сравнению с 73% пациентов в группе монотерапии МТ.Показатели качества жизниКлинически значимое улучшение функциональной активности по индексу HAQ-DI наблюдается у пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг в качестве монотерапии или комбинации с МТ, по сравнению с теми, кто получал монотерапию МТ. При монотерапии тоцилизумабом (в дозе 8 мг/кг внутривенно каждые 4 недели у пациентов с РА, с непереносимостью МТ или при нецелесообразности продолжения терапии МТ (в том числе при неадекватном ответе на терапию МТ)) наблюдалось более выраженное ста­тистически значимое снижение активности заболевания по шкале DAS28 по сравнению с монотерапией адалимумабом (в дозе 40 мг подкожно каждые 2 недели). Количество паци­ентов, ответивших на терапию с показателями DAS28 <2.6 и DAS28 <3.2, было больше при терапии тоцилизумабом, чем при терапии адалимумабом (39.9% против 10.5% и 51.5% про­тив 19.8%, соответственно). Ответы АКР 20, 50, 70 наблюдались у 65%, 47.2%, 32.5% паци­ентов, получавших тоцилизумаб, по сравнению с 49.4%, 27.8%, 17.9% пациентов, получав­ших адалимумаб.Клиническая эффективность при полиартикуляриом ювенилъном идиопатическом артри­те (пЮИА)Ответы АКР 30, 50, 70, 90 были получены у 89.4%, 83.0%, 62.2% и 26.1% пациентов, соот­ветственно. Доля пациентов с ответом АКР 30, 50, 70 на 40 неделе терапии относительно показателей на начало терапии составила 74.4%, 73.2% и 64.6% соответственно.Клиническая эффективность при системном ювенилъном идиопатическом артрите СсЮИА)Эффективность тоцилизумаба для лечения активного сЮИА изучалась в 12-недельном рандомизированном, двойном слепом плацебо контролируемом периоде исследования с 2 параллельными группами. На 12 неделе доля пациентов, достигших ответа АКР 30, 50, 70, 90 при ЮИА, также была больше в группе терапии тоцилизумабом, чем в группе плацебо: 90.7% против 24.3%, 85.3% против 10.8%, 70.7% против 8.1%, 37.3% против 5.4%, соответ­ственно (р<0.0001). Ответ на терапию сохранялся и в открытом расширенном периоде ис­следования. Системные эффектыУ 85% пациентов, имевших исходно лихорадку, через 12 недель терапии тоцилизумабом лихорадка отсутствовала по сравнению с 21% пациентов, получавших плацебо (р<0.0001). Кроме того, у 64% пациентов, имевших сыпь исходно, через 12 недель терапии тоцилизу­мабом сыпь отсутствовала по сравнению с 11% пациентов, получавших плацебо (р=0.0008). Наблюдалось значимое снижение интенсивности болевого синдрома в группе терапии то­цилизумабом по сравнению с плацебо на 12 неделе. Скорректированное среднее изменение оценки боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) после 12 недель терапии тоцилизума­бом соответствовало 41 пункту (от 0 до 100 пунктов) по сравнению с 1 пунктом у пациен­тов, получавших плацебо (р<0.0001). Системные эффекты сохранялись и в продолжающем­ся открытом расширенном периоде исследования.Снижение дозы глюкокортикостероидовУ 8 из 31 пациента в группе плацебо и у 48 из 70 пациентов в группе тоцилизумаба, полу­чавших глюкокортикостероиды исходно, наблюдался ответ АКР 70 при ЮИА на 6 или 8 неделе, что позволило снизить дозу глюкокортикостероидов. При этом 24% пациентов в группе тоцилизумаба и 3% пациентов в группе плацебо смогли снизить дозу глюкокорти­костероидов как минимум на 20% без последующего снижения частоты ответа по критери­ям АКР 30 при ЮИА (по критериям Американской Коллегии Ревматологов, АКР) или воз­никновения системных проявлений к 12 неделе (р=0.028). Снижение дозы глюкокортико­стероидов продолжилось, при этом 44 пациента не получали глюкокортикостероиды на 44 неделе, и ответы АКР не изменялись.Показатели качества жизниНа 12 неделе доля пациентов в группе тоцилизумаба, демонстрирующих минимальное кли­нически значимое улучшение показателя по опроснику CHAQ-DI (определенного как сни­жение индивидуального общего балла на >0.13), была значительно выше, чем доля пациен­тов в группе плацебо - 77% против 19%, соответственно (р<0.0001). Ответы сохранялись и в продолжающемся открытом расширенном периоде исследования. Лабораторные показателиИсходно у 67% пациентов из группы тоцилизумаба содержание НЬ было ниже нормального диапазона. У 80% из этих пациентов на 12 неделе наблюдалось увеличение НЬ в пределах нормального диапазона по сравнению с 7% пациентов в группе плацебо (р<0.0001). У 88% пациентов из группы тоцилизумаба, имевших исходно сниженное содержание НЬ, его уро­вень увеличился на >10 г/л к 6 неделе, в группе плацебо частота повышения составила 3% (p<0,0001).Доля пациентов, имевших исходно тромбоцитоз и у которых на 12 неделе наблюдалось нормальное число тромбоцитов, была выше в группе тоцилизумаба по сравнению с груп­пой плацебо - 90% против 4% (p<0,0001).После введения тоцилизумаба происходило быстрое снижение средних значений острофа­зовых показателей: С-реактивного белка, СОЭ и сывороточного амилоида А.Доклинические данные безопасностиКанцерогенность: исследования по изучению канцерогенности тоцилизумаба не проводи­лись. Имеющиеся доклинические данные демонстрируют вклад плейотропного ИЛ-6 в прогрессирование злокачественных новообразований и устойчивость к апоптозу при различ­ных формах рака. Эти данные не предполагают, что лечение тоцилизумабом приводит к существенному риску развития и прогрессирования рака.Мутагенность: стандартные генотоксические тесты как в прокариотических, так и в эукариотических клетках были отрицательными.Влияние на фертилъностъ: имеющиеся доклинические данные не предполагают влияния аналогов тоцилизумаба на фертильность. В исследованиях по изучению хронической ток­сичности у яванских макак и у самок или самцов мышей с недостаточностью ИЛ-6 отрица­тельного влияния тоцилизумаба на эндокринные или репродуктивные органы не обнаружено.Тератогенность: не обнаружено прямого или опосредованного неблагоприятного влияния на беременность или внутриутробное развитие при внутривенном введении тоцилизумаба яванским макакам на ранних сроках гестационного периода.Прочее: отмечалось незначительное увеличение случаев спонтанного выкидыша/ внутри­утробной гибели плода при высоком уровне системного кумулятивного воздействия (более чем в 100 раз превышающего таковое у человека) при введении дозы 50 мг/кг/сутки в срав­нении с плацебо или меньшим уровнем вводимых доз. Частота выкидыша была в пределах исторического контроля для яванских макак, содержащихся в неволе; отдельные случаи выкидыша/внутриутробной гибели не демонстрировали какой-либо взаимосвязи между данными явлениями и дозой или продолжительностью введения тоцилизумаба. Несмотря на то, что ИЛ-6, по-видимому, не играет решающей роли в развитии плода или иммунологической регуляции системы мать-плод, взаимосвязь этих явлений с введением тоцилизумаба не может быть исключена.Наблюдалась экскреция мышиного аналога тоцилизумаба в молоко лактирующих мышей. Применение мышиного аналога тоцилизумаба не оказывало токсичного действия на ювенильных мышей. В частности, не наблюдалось нарушения роста скелета, иммунной функ­ции и полового развития.

1. Государственный реестр лекарственных средств;

2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);

3. Международная классификация болезней 10-го пересмотра;

4. Официальная инструкция производителя