Берлиприл плюс, таблетки 25 мг+10 мг, 30 шт.

Таблетки для приема внутрь.

Препарат Берлиприл^® плюс принимают один раз в сутки(утром) независимо от времени приема пищи, не разжевывая, запивая достаточнымколичеством жидкости.

Рекомендуемая доза 1 таблетка препарата Берлиприл^® плюс1 раз в сутки.

Препарат Берлиприл^® плюс не рекомендуется дляначального курса терапии. Перед назначением комбинированного препаратаБерлиприл^® плюс рекомендуется предварительный подбор доз каждого из действующихвеществ в отдельности. При наличии клинических показаний допускается переводпациента с монотерапии сразу на применение комбинированного препарата.

В начале терапиипрепаратом Берлиприл^® плюс или при переводе с монотерапииэналаприлом на терапию комбинированным препаратом Берлиприл^® плюсможет развиться симптоматическая артериальная гипотензия, которая чащевозникает у пациентов с нарушениями водно-электролитного баланса (в т.ч.вследствие предшествующей терапии диуретиками, при диарее и/или рвоте), упациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, тяжелой артериальнойгипертензией, реноваскулярной гипертензией.

Такие пациенты нуждаются в наблюдении в течение приблизительно8 ч после приема первой дозы препарата.

Применение у пациентов с нарушением функции почек (КК30–80 мл/мин)

У пациентов с КК более 30 мл/мин, но менее 80 мл/минпрепарат Берлиприл^® плюс должен применяться только послепредварительного подбора доз каждого из действующих веществ.

Рекомендуемая начальная доза эналаприла в монотерапии у пациентовэтой группы составляет 5–10 мг.

При тяжелом нарушении функции почек (КК менее 30 мл/мин)применение препарата Берлиприл^® плюс противопоказано.

Применение у пациентов пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста доза препарата подбирается взависимости от состояния функции почек.

-               повышенная чувствительность к эналаприлу, другим ингибиторам АПФ, гидрохлоротиазиду, другим производным сульфонамида или другим компонентам препарата;

-               ангионевротический отек в анамнезе (в т.ч. связанный с предшествующим применением ингибиторов АПФ);

-               наследственный или идиопатический ангионевротический отек;

-               нарушение функции почек тяжелой степени тяжести (КК менее 30 мл/мин); проведение диализа;

-               нарушение функции печени тяжелой степени тяжести (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);

-               беременность и период грудного вскармливания;

-               возраст до 18 лет (эффективность и безопасность препарата не установлены);

-               состояние после трансплантации почки (опыт применения препарата недостаточен);

-               анурия;

-               наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы или синдром мальабсорбции глюкозы и галактозы;

-               рефрактерная гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия;

-               одновременное применение с алискиреном и препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела);

-               одновременное применение с антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II) у пациентов с диабетической нефропатией;

одновременное применение с ингибиторами нейтральной эндопептидазы (например, с препаратами, содержащими сакубитрил) в связи с высоким риском развития ангионевротического отека.

С осторожность

реноваскулярная гипертензия, двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной функционирующей почки;

аортальный стеноз, митральный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; кардиогенный шок;

ишемическая болезнь сердца, цереброваскулярные заболевания;

печеночная недостаточность легкой и умеренной степени тяжести (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);

нарушение функции почек легкой и умеренной степени тяжести (КК 30–80 мл/мин);

угнетение костномозгового кроветворения;

системные заболевания соединительной ткани (в т.ч. системная красная волчанка, склеродермия);

иммуносупрессивная терапия, одновременное применение с аллопуринолом и прокаинамидом или комбинация указанных осложняющих факторов;

сахарный диабет;

гиперкалиемия (при повышенном риске развития гиперкалиемии, в том числе при почечной недостаточности, сахарном диабете, гипоальдостеронизме или при одновременном применении с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия или калийсодержащими заменителями пищевой соли; при одновременном применении с другими лекарственными средствами, повышающими уровень калия в плазме крови (например, гепарин, котримоксазол (триметоприм + сульфаметоксазол));

гипонатриемия, гипокалиемия, гиперкальциемия;

одновременное применение с препаратами лития;

состояния, сопровождающиеся снижением объема циркулирующей крови (ОЦК) (в результате терапии диуретиками, при ограничении потребления поваренной соли, проведении гемодиализа, диарее и/или рвоте);

одновременное проведение десенсибилизации ядом перепончатокрылых;

при хирургических вмешательствах, при проведении анестезии с применением препаратов, способствующих развитию артериальной гипотензии;

одновременное проведение диализа с использованием полиакрилонитрильных мембран с высокой пропускной способностью (напр., AN69K);

одновременное проведение плазмафереза липопротеинов низкой плотности (ЛПНП-аферез) с использованием декстран сульфата;

хроническая сердечная недостаточность (ХСН) III–IV функционального класса по классификации NYHA;

применение у пациентов негроидной расы;

аллергические реакции на пенициллин в анамнезе;

увеличение длительности интервала QT на ЭКГ;

одновременное применение лекарственных препаратов, которые могут вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт» или увеличивать продолжительность интервала QT на ЭКГ;

одновременное применение лекарственных препаратов, способных вызывать гипокалиемию, сердечных гликозидов;

гиперпаратиреоз;

гиперурикемия;

немеланомный рак кожи в анамнезе (см. раздел «Особые указания»).

Гидрохлоротиазид/Эналаприл

Приодновременном применении с другими гипотензивными средствами антигипертензивныйэффект может усиливаться. В связи с этим требуется особая осторожность приодновременном применении с нитроглицерином и другими нитратами или другимивазодилататорами.

Одновременноеприменение ингибиторов АПФ и препаратов лития обратимо повышаетконцентрацию лития в плазме крови и увеличивает риск развития литиевойинтоксикации. Одновременное применение тиазидных диуретиков с ингибиторами АПФможет дополнительно увеличивать концентрацию лития и повышать риск развитиялитиевой интоксикации. Таким образом, одновременное применение препаратаБерлиприл^® плюс с препаратами лития нерекомендуется. В случае если применение данной комбинации необходимо, показанрегулярный контроль концентрации лития в плазме крови.

Длительноеприменение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) можетприводить к снижению антигипертензивного эффекта ингибиторов АПФ, в том числеэналаприла; к снижению диуретического, натрийуретического и антигипертензивногоэффектов диуретиков. Применение ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторовангиотензина II одновременно с НПВП, включая селективные ингибиторыциклооксигеназы-2 (ингибиторы ЦОГ-2), оказывает дополнительный эффектувеличения содержания ионов калия в плазме крови, что может приводить кнарушению функции почек. Как правило, данные изменения носят обратимыйхарактер. В редких случаях у некоторых пациентов, особенно с возможнымнарушением функции почек (например, у пожилых пациентов или пациентов собезвоживанием, в т.ч. вследствие приема диуретиков), возможно развитие остройпочечной недостаточности. В случае одновременного применения необходимоосуществлять регулярный контроль функции почек (как на начальном этапе терапии,так и периодически во время лечения). Пациенты должны получать достаточноеколичество жидкости.

Данныеклинических исследований показывают, что двойная блокада РААС при одновременномприменении ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискиренаассоциирована с более высокой частотой возникновения таких побочных эффектовкак артериальная гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (в т.ч.развитие острой почечной недостаточности), чем при применении только одногопрепарата, воздействующего на РААС.

Одновременноеприменение ингибиторов АПФ с препаратами, содержащими алискирен,противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной или тяжелойпочечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м²площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.

Одновременноеприменение ингибиторов АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II противопоказаноу пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Вслучае, когда одновременное применение двух средств, воздействующих на РААС,является необходимым, их применение должно проводиться под контролем врача и срегулярным мониторингом функции почек, показателей АД и концентрацииэлектролитов в плазме крови.

Гидрохлоротиазид

Сочетаниялекарственных препаратов, требующие особого внимания

Препараты,способные вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт»

Следуетс особой осторожностью применять гидрохлоротиазид, в связи с увеличением рискажелудочковых аритмий, особенно полиморфной желудочковой аритмии типа «пируэт»(фактор риска — гипокалиемия), такие как:

-              антиаритмическиелекарственные препараты IА класса (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид,прокаинамид);

-              антиаритмическиелекарственные препараты III класса (дофетилид, ибутилид, бретилия тозилат), соталол, дронедарон.амиодарон;

-              другие(неантиаритмические) лекарственные средства, такие как:

·               нейролептики: фенотиазины(хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин,флуфеназин), бензамиды (амисульприд, сультоприд, сульпирид, тиаприд), бутирофеноны(дроперидол, галоперидол); пимозид, сертиндол;

·               антидепрессанты: трициклическиеантидепрессанты, селективные ингибиторыобратного захвата серотонина (циталопрам, эсциталопрам);

·               антибактериальныесредства: фторхинолоны(левофлоксацин, моксифлоксацин, спарфлоксацин,ципрофлоксацин); макролиды (эритромицин при внутривенном введении,азитромицин, кларитромицин, рокситромицин, спирамицин), ко-тримоксазол;

·               противогрибковыесредства: азолы(вориконазол, итраконазол, кетоконазол, флуконазол);

·               противомалярийныесредства (хинин,хлорохин, мефлохин, галофантрин, лумефантрин);

·               противопротозойныесредства (пентамидин припарентеральном введении);

·               антиангинальныесредства (ранолазин,бепридил);

·               противоопухолевыесредства (вандетаниб,мышьяка триоксид, оксалиплатин, такролимус);

·               противорвотныесредства (домперидон,ондансетрон);

·               средства, влияющиена моторику желудочно-кишечного тракта (цизаприд);

·               антигистаминныесредства (астемизол,терфенадин, мизоластин);

·               прочиелекарственные средства(анагрелид, вазопрессин, дифеманила метилсульфат, кетансерин, пробукол,пропофол, севофлуран, терлипрессин, теродилин, цилостазол);

Следуетопределить содержание калия в плазме крови и, при необходимости, корректироватьего до начала комбинированной терапии гидрохлоротиазидом с указанными вышепрепаратами. Необходим контроль клинического состояния пациента, содержанияэлектролитов плазмы крови и показателей ЭКГ. У пациентов с гипокалиемиейнеобходимо применять препараты, не вызывающие полиморфную желудочковуютахикардию типа «пируэт».

Лекарственныесредства, способные увеличивать продолжительность интервала QT

Одновременноеприменение гидрохлоротиазида с лекарственными препаратами, способнымиувеличивать продолжительность интервала QT, должноосновываться на тщательной оценке для каждого пациента соотношения ожидаемойпользы и потенциального риска (возможно увеличение риска развития полиморфнойжелудочковой тахикардии типа «пируэт»). При применении таких комбинацийнеобходимо регулярно регистрировать ЭКГ (для выявления удлинения интервала QT), а также контролировать содержание калия в крови.

Препараты,способные вызывать гипокалиемию: амфотерицин В (при внутривенном введении),глюко- и минералокортикостероиды (при системном применении), тетракозактид(АКТГ), глицирризиновая кислота (карбеноксолон, препараты, содержащие кореньсолодки), слабительные средства, стимулирующие моторику кишечника

Увеличениериска развития гипокалиемии при одновременном применении с гидрохлоротиазидом(аддитивный эффект). Необходим регулярный контроль содержания калия в плазмекрови, при необходимости — его коррекция. На фоне терапии гидрохлоротиазидомрекомендуется применять слабительные средства, не стимулирующие моторикукишечника.

Сердечныегликозиды

Гипокалиемияи гипомагниемия, обусловленные действием тиазидных диуретиков, усиливаюттоксичность сердечных гликозидов. При одновременном применениигидрохлоротиазида и сердечных гликозидов следует регулярно контролироватьконцентрацию калия в плазме крови, показатели ЭКГ, и, при необходимости,корректировать терапию.

Сочетаниялекарственных препаратов, требующие внимания

Другиегипотензивные препараты

Потенцированиеантигипертензивного действия гидрохлоротиазида (аддитивный эффект). Можетпоявиться необходимость в коррекции дозы одновременно назначенных гипотензивныхпрепаратов.

Рекомендуетсяпрекратить прием гидрохлоротиазида за 2–3 дня до начала терапии ингибиторамиангиотензинпревращающего фермента (АПФ) для предотвращения развитиясимптоматической артериальной гипотензии. Если это невозможно, то следуетснизить начальную дозу ингибиторов АПФ.

Этанол,барбитураты, антипсихотические средства (нейролептики), антидепрессанты,анксиолитики, наркотические анальгетики и средства для общей анестезии

Возможноусиление антигипертензивного действия гидрохлоротиазида и потенцированиеортостатической гипотензии (аддитивный эффект).

Недеполяризующиемиорелаксанты (например, тубокурарин)

Возможноусиление эффекта недеполяризующих миорелаксантов.

Адреномиметики(прессорные амины)

Гидрохлоротиазидможет снижать эффект адреномиметиков, таких как эпинефрин (адреналин) инорэпинефрин (норадреналин).

Гипогликемическиесредства для приема внутрь и инсулин

Тиазидныедиуретики влияют на толерантность к глюкозе (возможно развитие гипергликемии) иснижают эффективность гипогликемических средств (может потребоваться коррекциядозы гипогликемических средств).

Следуетс осторожностью совместно применять гидрохлоротиазид и метформин в связи сриском развития лактоацидоза на фоне нарушения функции почек, вызванногогидрохлоротиазидом.

Бета-адреноблокаторы,диазоксид

Одновременноеприменение тиазидных диуретиков (включая гидрохлоротиазид) сбета-адреноблокаторами или диазоксидом может увеличивать риск развитиягипергликемии.

Лекарственныепрепараты, применяющиеся для лечения подагры (пробеницид, сульфинпиразон,аллопуринол)

Можетпотребоваться коррекция дозы урикозурических лекарственных средств, так какгидрохлоротиазид увеличивает концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови.Тиазидные диуретики могут увеличить частоту развития реакцийгиперчувствительности к аллопуринолу.

Амантадин

Тиазидныедиуретики (включая гидрохлоротиазид) могут снижать клиренс амантадина,приводить к повышению концентрации амантадина в плазме крови и увеличивать рискего нежелательных реакций.

Антихолинергическиепрепараты (холиноблокаторы)

Антихолинергическиепрепараты (например, атропин, бипериден) увеличивают биодоступность тиазидныхдиуретиков за счет снижения моторики желудочно-кишечного тракта и скоростиопорожнения желудка.

Цитотоксические(противоопухолевые) препараты

Тиазидныедиуретики уменьшают почечную экскрецию цитотоксических лекарственных

средств(например, циклофосфамида и метотрексата) и потенцируют их миелосупрессивноедействие.

Метилдопа

Описаныслучаи гемолитической анемии при одновременном применении гидрохлоротиазида иметилдопы.

Противоэпилептическиепрепараты (карбамазепин, окскарбазепин, топирамат)

Рискразвития симптоматической гипонатриемии. При одновременном применениигидрохлоротиазида и карбамазепина необходимо наблюдение за состоянием пациентаи контроль содержания натрия в сыворотке крови. При одновременном применениигидрохлоротиазида и топирамата так же следует контролировать содержаниетопирамата в сыворотке крови, при необходимости назначать препараты калия иликорректировать дозу топирамата.

Селективныеингибиторы обратного захвата серотонина

Приодновременном применении с тиазидными диуретиками возможно потенцированиегипонатриемии. Необходим контроль содержания натрия в плазме крови.

Циклоспорин

Приодновременном применении тиазидных диуретиков и циклоспорина увеличивается рискразвития гиперурикемии и обострения подагры.

Пероральныеантикоагулянты

Тиазидныедиуретики могут уменьшать эффект пероральных антикоагулянтов.

Йодсодержащиеконтрастные вещества

Обезвоживаниеорганизма на фоне приема тиазидных диуретиков увеличивает риск развития остройпочечной недостаточности, особенно при применении высоких доз йодсодержащихконтрастных веществ. Перед применением йодсодержащих контрастных веществнеобходимо компенсировать потерю жидкости.

Препаратыкальция

Приодновременном применении возможно повышение содержания кальция в крови иразвитие гиперкальциемии вследствие снижения выведения ионов кальция почками.Если необходимо одновременное назначение кальцийсодержащих лекарственныхсредств, то следует контролировать содержание кальция в плазме крови икорректировать дозу препаратов кальция.

Анионныеобменные смолы (колестирамин, колестипол)

Анионныеобменные смолы уменьшают абсорбцию гидрохлоротиазида. Однократные дозыколестирамина и колестипола уменьшают всасывание гидрохлоротиазида в желудочно-кишечном тракте на 85% и 43% соответственно.

Эналаприл

ИнгибиторыАПФ уменьшают потерю калия, вызванную применением диуретиков.

Одновременноеприменение ингибиторов АПФ и калийсодержащих пищевых добавок,калийсодержащих заменителей пищевой соли и/или применение калийсберегающихдиуретиков (спиронолактон, эплеренон, триамтерен или амилорид), а также гепаринаможет приводить к значительному повышению содержания ионов калия в плазмекрови. При необходимости одновременного применения перечисленных препаратов иподтвержденной гипокалиемии следует соблюдать осторожность и регулярноконтролировать содержание ионов калия в плазме крови.

Предшествующаятерапия высокими дозами диуретиков (тиазидными или «петлевыми») можетпривести к гиповолемии и риску развития артериальной гипотензии в началеприменения эналаприла. Антигипертензивное действие эналаприла в этих случаяхможет быть уменьшено либо с помощью отмены диуретика, либо за счет увеличенияпотребления жидкости или поваренной соли.

Одновременноеприменение некоторых анестезирующих лекарственных средств, трициклическихантидепрессантов и антипсихотических препаратов с ингибиторами АПФ можетпривести к выраженному снижению АД (см. раздел «Особые указания»).

Симпатомиметики могут ослаблять антигипертензивноедействие ингибиторов АПФ. Эпидемиологические исследования показали, чтоодновременное применение ингибиторов АПФ и гипогликемических средств(инсулин, гипогликемические средства для приема внутрь) может дополнительноспособствовать снижению концентрации глюкозы в плазме крови, приводя к развитиюгипогликемии. Этот феномен наиболее часто отмечается в течение первых недельодновременного применения вышеуказанных препаратов, а также у пациентов спочечной недостаточностью. У пациентов с сахарным диабетом, принимающихгипогликемические средства для приема внутрь и/или инсулин, необходимрегулярный контроль концентрации глюкозы крови, особенно тщательный - в течениепервого месяца одновременного применения с ингибиторами АПФ.

Этанол усиливает антигипертензивное действиеингибиторов АПФ.

Эналаприлможно применять одновременно с ацетилсалициловой кислотой (в качествеантиагрегантного средства) и бета-адреноблокаторами.

Вредких случаях при одновременном применении ингибиторов АПФ (включая эналаприл)и инъекционных препаратов золота (натрия ауротиомалат) были описаныслучаи развития нитритоидных реакций (симптомокомплекс, включающий «приливы»крови к лицу, тошноту, рвоту и артериальную гипотензию).

Приодновременном применении ингибиторов АПФ и препаратов, содержащих ко-тримоксазол(триметоприм + сульфаметоксазол) повышается риск развития гиперкалиемии.

Увеличиваетсяриск развития ангионевротического отека при одновременном примененииингибиторов АПФ со следующими лекарственными средствами:

-              с ингибиторами mTOR (mammalian Target of Rapamycin — мишеньрапамицина в клетках млекопитающих), например, темсиролимусом, сиролимусом,эверолимусом;

-              с ингибиторамидипептидилпептидазы IV типа (ДПП-IV) (глиптинами), например, ситаглиптином, саксаглиптином, вилдаглиптином,линаглиптином;

-              с рацекадотрилом(ингибитор энкефалиназы, применяемый для лечения острой диареи);

-              с эстрамустином;

-              с тканевымиактиваторами плазминогена (в обсервационных исследованиях выявлена повышеннаячастота развития ангионевротического отека на фоне приема ингибиторов АПФ,включая эналаприл, после применения алтеплазы для тромболитической терапииишемического инсульта).

Ингибиторынейтральной эндопептидазы

Сообщалосьо повышенном риске развития ангионевротического отека при одновременномприменении ингибиторов АПФ с ингибиторами нейтральной эндопептидазы, такими каксакубитрил и рацекадотрил (ингибитор энкефалиназы)

При одновременном примененииингибиторов АПФ с лекарственными препаратами, содержащими сакубитрил (ингибиторнеприлизина), возрастает риск развития ангионевротического отека, в связи с чемодновременное применение указанных препаратов противопоказано. Ингибиторы АПФследует назначать не ранее, чем через 36 часов после отмены препаратов,содержащих сакубитрил. Противопоказано назначение препаратов, содержащихсакубитрил, пациентам, получающим ингибиторы АПФ, а также в течение 36 часовпосле отмены ингибиторов АПФ.

Возможные побочные эффекты при применении препарата Берлиприл^® плюс, эналаприла и гидрохлоротиазида в отдельности приведены ниже в соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения по нисходящей частоте возникновения: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (по имеющимся данным оценка невозможна).

Сообщалось о развитии симптомокомплекса, который может включать все или некоторые из следующих симптомов: лихорадку, серозит, васкулит, миалгию/миозит, артралгию/артрит, положительный тест на антинуклеарные антитела, увеличение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), эозинофилию, лейкоцитоз. Также возможно появление кожной сыпи, реакций фотосенсибилизации и других кожных реакций.

Описание отдельных нежелательных реакций

Немеланомный рак кожи: на основании имеющихся данных эпидемиологических исследований показано, что имеется зависимая от кумулятивной дозы связь между применением гидрохлоротиазида и немеланомным раком кожи (см. раздел «Особые указания»).

Гидрохлоротиазид

Симптомы

Наиболеечастыми проявлениями передозировки гидрохлоротиазидом являются увеличениедиуреза, сопровождающееся острой потерей жидкости (дегидратацией) иэлектролитными нарушениями (гипокалиемия, гипонатриемия, гипохлоремия).Передозировка гидрохлоротиазидом может проявляться следующими симптомами:

-              состороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, снижение артериальногодавления, шок;

-              состороны нервной системы: слабость, спутанность сознания, головокружение испазмы икроножных мышц, парестезия, нарушение сознания, усталость;

-              состороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, жажда;

-              состороны почек и мочевыводящих путей: полиурия, олигурия или анурия (из-загемоконцентрации).

Лабораторныепоказатели: гипокалиемия,гипонатриемия, гипохлоремия, алкалоз, повышенное содержание азота мочевины вкрови (особенно у пациентов с почечной недостаточностью).

Лечение

Припередозировке проводится симптоматическая и поддерживающая терапия. Еслипрепарат был принят недавно, для выведения гидрохлоротиазида показаны индукциярвоты или промывание желудка. Абсорбцию гидрохлоротиазида можно уменьшитьприемом внутрь активированного угля. В случае снижения АД или шока следуетвосполнить объем циркулирующей крови введением плазмозамещающих жидкостей идефицит электролитов (калий, натрий). При дыхательных нарушениях показанаингаляция кислорода или искусственная вентиляция легких. Следует контролироватьводно-электролитный баланс (особенно содержание калия в сыворотке крови) и функциюпочек до их нормализации.

Специфическогоантидота нет. Гидрохлоротиазид выводится при гемодиализе, однако степень еговыведения не установлена.

Эналаприл

Наиболеехарактерные симптомы передозировки: выраженное снижение АД, начинающеесяприблизительно через 6 часов после приема препарата на фоне блокады РААС,ступор. Передозировка ингибиторами АПФ может сопровождаться развитием следующихсимптомов: циркуляторный шок, нарушение водно-электролитного баланса, почечнаянедостаточность, гипервентиляция, тахикардия, ощущение сердцебиения,брадикардия, головокружение, беспокойство и кашель.

Концентрацииэналаприлата в плазме крови, превышающие в 100 и 200 раз концентрации,наблюдающиеся при применении терапевтических доз, наблюдались после приема 300и 440 мг эналаприла, соответственно.

Лечение

Специфических данныхпо лечению передозировки препаратом Берлиприл^® плюс не имеется.Лечение симптоматическое и поддерживающее. Пациент должен находиться подтщательным врачебным наблюдением, терапия препаратом должна быть немедленнопрекращена. Должны проводиться лечебные мероприятия, включающие в себяпровокацию рвоты, промывание желудка, применение активированного угля, натриясульфата и слабительных средств, а также лечение дегидратации, электролитныхнарушений и артериальной гипотензии с помощью стандартных мер.

Привыраженном снижении АД пациента переводят в горизонтальное положение с низкимизголовьем (противошоковое положение) и проводят мероприятия, направленные настабилизацию АД, в т.ч. внутривенное введение 0,9% раствора натрия хлорида.Может быть рекомендовано внутривенное введение катехоламинов. В случае недавнегоприема препарата следует принять меры, направленные на элиминацию эналаприла изорганизма (например, провокация рвоты, промывание желудка, применениеадсорбентов и натрия сульфата). Эналаприлат может быть удален из системногокровообращения с помощью гемодиализа (следует избегать использованияполиакрилонитрильных мембран с высокой пропускной способностью, например. AN69^®).

Приналичии резистентной к терапии брадикардии следует рассмотреть вопрос опостановке электрокардиостимулятора.

Показан динамическиймониторинг функций жизненно важных органов и систем, контроль концентрацииэлектролитов и креатинина в плазме крови.

Состав на однутаблетку

Действующие вещества:

Гидрохлоротиазид                                  25,0 мг;

Эналаприла малеат                                 10,0 мг.

Вспомогательныевещества: лактозы моногидрат, магния карбонат, желатин,карбоксиметилкрахмал натрия (тип А), кремния диоксид коллоидный, магниястеарат, краситель железа оксид желтый (E172).

Круглые таблеткисветло-желтого цвета с плоскими поверхностями, фасками, с односторонней риской.

Гидрохлоротиазид

Всасывание и распределение

Гидрохлоротиазид неполно, однако довольно быстро всасывается изжелудочно-кишечного тракта. После приема внутрь в дозе 100 мг максимальнаяконцентрация гидрохлоротиазида в плазме крови достигается через 1,5–2,5 ч.На максимуме диуретической активности (примерно через 4 ч после приема)концентрация гидрохлоротиазида в плазме крови составляет 2 мкг/мл. Связь сбелками плазмы крови составляет 40%.

Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер иэкскретируется в грудное молоко, не проникает через гематоэнцефалическийбарьер.

Метаболизм

Гидрохлоротиазид в организме человека не метаболизируется.

Выведение

Первичный путь выведения через почки (фильтрация и секреция) в неизмененномвиде.

Примерно 61% принятой внутрь дозы выводится в течение 24 ч. Упациентов с нормальной почечной функцией период полувыведения составляет от 5,6до 14,8 ч (в среднем 6,4 ч).

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Нарушение функции почек

У пациентов с умеренной почечной недостаточностью периодполувыведения гидрохлоротиазида составляет в среднем 11,5 ч, а у пациентовс клиренсом креатинина менее 30 мл/мин — 20,7 ч.

Эналаприл

Всасывание

После приема внутрь эналаприл быстро всасывается, степень еговсасывания, определяемая по количественному содержанию в моче, составляетприблизительно 60%. Одновременный прием пищи не оказывает влияния на всасываниеэналаприла. Время достижения максимальной концентрации (ТC_max) эналаприла в плазмекрови 1 ч после приема внутрь.

После всасыванияэналаприл быстро и интенсивно гидролизуется с образованием активного метаболитаэналаприлата — мощного ингибитора АПФ. ТC_max эналаприлатасоставляет 4 ч после приема внутрь. У здоровых добровольцев с нормальнойфункцией почек равновесная концентрация эналаприла в плазме крови достигается к4‑му дню применения эналаприла.

Распределение

В диапазоне терапевтически релевантных концентраций связываниеэналаприлата с белками плазмы крови не превышает 60%.

Метаболизм

Нет данных о других значимых путях метаболизма эналаприла, кромегидролиза до эналаприлата.

Выведение

Выведение эналаприлата осуществляется преимущественно через почки.Основными метаболитами, определяемыми в моче, являются эналаприлат,составляющий приблизительно 40% дозы и неизмененный эналаприл (приблизительно20%).

Эффективный период полувыведения (Т_1/2) эналаприлатапри многократном применении эналаприла внутрь составляет 11 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

Экспозиция эналаприла и эналаприлата увеличивается у пациентов спочечной недостаточностью. У пациентов с легкой и умеренной степенью тяжестипочечной недостаточности (клиренс креатинина (КК) 40–60 мл/мин) послеприема эналаприла внутрь в дозе 5 мг 1 раз в сутки значение площади подкривой «концентрация-время» (AUC) в равновесном состоянии было приблизительно в2 раза выше, чем у пациентов с неизмененной функцией почек. У пациентов стяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин) значение AUCувеличивалось приблизительно в 8 раз. Эффективный Т_1/2 эналаприлатапосле многократного применения эналаприла у пациентов с тяжелой степеньюпочечной недостаточности удлинялся и время достижения равновесного состояниязадерживалось. Эналаприлат может быть удален из общего кровотока с помощьюгемодиализа.

Грудное вскармливание

В течение 4–6 чпосле приема внутрь эналаприла в дозе 20 мг женщинами в послеродовомпериоде пик концентрации эналаприла в молоке матери в среднем составлял1,7 мкг/л (диапазон пиков от 0,54 до 5,9 мкг/л). Среднее значениепиков концентрации эналаприлата составляло 1,7 мкг/л (от 1,2 до2,3 мкг/л); пики концентраций наблюдались в разное время в течение24 ч после приема. Согласно данным по пиковой концентрации в грудноммолоке, считается, что младенец, который питается только молоком матери,получает не более 0,16% эналаприла от дозы, принятой матерью из расчета на кгмассы тела. У женщины, принимавшей 10 мг эналаприла в сутки в течение Имесяцев, пик концентрации, составляющий 2 мкг/л, наблюдался спустяприблизительно 4 ч после приема препарата, а пик концентрацииэналаприлата, составляющий 0,75 мкг/л — спустя приблизительно 9 чпосле приема. При этом общее суточное содержание эналаприла и эналаприлата вмолоке матери составило 1,44 мкг/л и 0,63 мкг/л, соответственно.Спустя 4 ч после приема разовой дозы эналаприла равной 5 мг однойпациенткой и разовой дозы эналаприла равной 10 мг двумя пациентками,уровень содержания эналаприлата в молоке находился ниже предела обнаружения(<0,2 мкг/л); содержание эналаприла установлено не было.

Препарат Берлиприл^®плюс — это комбинированный препарат, в состав которого входят эналаприл —ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и гидрохлоротиазид, тиазидныйдиуретик.

Гидрохлоротиазид

Механизм действия тиазидных диуретиков (тиазидов) изучен неполностью. Тиазиды блокируют реабсорбцию ионов натрия и хлора в начале почечныхканальцев. Таким образом, они увеличивают экскрецию натрия и хлора и,следовательно, выведение воды из организма.

В результате мочегонного действия гидрохлоротиазида уменьшаетсяобъем циркулирующей жидкости, вследствие чего увеличивается активность ренина исодержание альдостерона в плазме крови. Это приводит к увеличению экскрецииионов калия с мочой и снижению содержания калия в крови (гипокалиемии).Гидрохлоротиазид также увеличивает экскрецию ионов магния и снижает экскрециюионов кальция с мочой. Тиазидные диуретики снижают экскрецию мочевой кислотыпочками и увеличивают ее содержание в крови. Тиазидные диуретики так жеуменьшают активность карбоангидразы путем усиления выведения ионов бикарбоната.Но это действие обычно проявляется слабо и не влияет на pH мочи.

В максимальных терапевтических дозахдиуретический/натрийуретический эффект всех тиазидных диуретиков приблизительноодинаков. Натрийурез и диурез наступают в течение 2 ч и достигают своегомаксимума примерно через 4 ч. Продолжительность диуретического действиягидрохлоротиазида составляет от 6 до 12 ч.

Гидрохлоротиазид обладает антигипертензивным действием. Нанормальное артериальное давление тиазидные диуретики влияния не оказывают.

Эналаприл

Эналаприла малеат представляет собой соль эналаприла, производногодвух аминокислот: L-аланина и L-пролина. АПФ (пептидил-дипептидаза 4)катализирует превращение ангиотензина I в прессорный пептид ангиотензин II. Эналаприл являетсяпролекарством — в результате его гидролиза образуется эналаприлат, которыйингибирует АПФ. Механизм его действия связан с уменьшением образованияангиотензина II из ангиотензина I, что приводит к увеличению активности ренинаплазмы крови (вследствие устранения отрицательной обратной связи, регулирующейвысвобождение ренина) и уменьшению выделения альдостерона.

АПФ идентичен ферменту кининаза II, поэтому эналаприл также можетблокировать разрушение брадикинина — пептида, обладающего выраженнымвазодилатирующим действием. Однако роль данного механизма в терапевтическомэффекте эналаприла требует уточнения.

Несмотря на то, что основным механизмом антигипертензивногодействия эналаприла считается подавление активностиренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), эналаприл проявляетантигипертензивное действие также и у пациентов со сниженной активностью ренинаплазмы крови.

Применение эналаприла у пациентов с артериальной гипертензиейприводит к снижению артериального давления (АД) как в положении «стоя», так и вположении «лежа» без значимого увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС).

Симптоматическая постуральная гипотензия развивается нечасто. Унекоторых пациентов достижение оптимального снижения АД может потребоватьнескольких недель терапии.

Отмена терапии эналаприлом не вызывает резкого подъема АД.

Эффективное ингибирование активности АПФ обычно наблюдается через2–4 ч после приема внутрь однократной дозы эналаприла. Антигипертензивноедействие развивается в течение 1 ч, максимальное снижение АД наблюдаетсячерез 4–6 ч после приема препарата.

Продолжительность действия зависит от принятой дозы. Приприменении рекомендованных доз эналаприла антигипертензивное действие игемодинамические эффекты сохраняются в течение 24 ч.

В исследованиях гемодинамики у пациентов с эссенциальнойгипертензией снижение АД сопровождалось снижением общего периферическогососудистого сопротивления, увеличением сердечного выброса и отсутствиемизменений или незначительными изменениями ЧСС. После приема эналаприланаблюдалось усиление почечного кровотока.

При этом скорость клубочковой фильтрации не менялась. Признаковзадержки натрия или жидкости при приеме эналаприла не наблюдалось. Однако упациентов с исходно сниженной клубочковой фильтрацией ее скорость обычноувеличивалась.

В краткосрочных клинических исследованиях у пациентов сзаболеваниями почек и сахарным диабетом или без него наблюдалось уменьшениеальбуминурии, протеинурии и экскреции иммуноглобулина G (IgG) почками после приема эналаприла.

При одновременном применении эналаприла и тиазидных диуретиковнаблюдается более выраженное антигипертензивное действие. Эналаприлпредупреждает или уменьшает гипокалиемию, вызванную применением тиазидныхдиуретиков.

Гидрохлоротиазид/Эналаприл

В клинических исследованиях одновременное применение эналаприла игидрохлоротиазида приводило к более выраженному снижению АД, чем при ихраздельном применении.

Эналаприл можетуменьшать или предупреждать развитие гипокалиемии, вызванной гидрохлоротиазидом.

Эссенциальная гипертензия (пациентам, которым показанакомбинированная терапия или при недостаточной эффективности монотерапииэналаприлом).

Препарат Берлиприл^®плюс может также применяться вместо одновременного применения эналаприла в дозе10 мг и гидрохлоротиазида в дозе 25 мг у пациентов, достигшихстабильного эффекта при раздельном применении данных препаратов в указанныхдозах.

Применение препарата Берлиприл^® плюс во времябеременности и в период грудного вскармливания противопоказано.

Пациентки, планирующие беременность, должны быть переведены наальтернативное лечение с применением гипотензивных препаратов с подтвержденнымпрофилем безопасности для применения у беременных.

При подтверждении беременности применение препарата Берлиприл^®плюс следует немедленно прекратить и при необходимости назначить пациенткегипотензивные препараты другой группы с подтвержденным профилем безопасностидля применения у беременных.

Гидрохлоротиазид

Опыт применения гидрохлоротиазида во время беременности ограничен,особенно в первом триместре. Данных, полученных в исследованиях на животных,недостаточно.

Гидрохлоротиазид проникает через плаценту.

На основе фармакологического механизма действия гидрохлоротиазидаможно сделать вывод, что его применение во время второго и третьего триместровможет привести к нарушению фетоплацентарной перфузии и вызвать развитие такихнежелательных эффектов у плода и новорожденного как желтуха, нарушениеводно-электролитного баланса и тромбоцитопения.

Гидрохлоротиазид не должен применяться для лечения гестозов илипреэклампсии, поскольку это может привести к снижению объема плазмы иплацентарной гипоперфузии.

Гидрохлоротиазид не должен применяться для лечения эссенциальнойартериальной гипертензии у беременных за исключением тех редких случаев, когданевозможно применение другой терапии.

Гидрохлоротиазид проникает в грудное молоко в незначительныхколичествах.

Применение тиазидных диуретиков в высоких дозах может приводить куменьшению лактации за счет увеличения диуреза.

Эналаприл

Эпидемиологические данные относительно риска возникновениятератогенных эффектов при применении ингибиторов АПФ в первом триместребеременности не являются неопровержимыми, однако незначительное повышение рискане может быть исключено.

Применение ингибиторов АПФ во II и III триместрах беременностиможет сопровождаться отрицательным воздействием на плод и новорожденного,включая развитие артериальной гипотензии, почечной недостаточности,гиперкалиемии, олигогидрамниона и гипоплазии костей черепа у новорожденного.Развитие олигогидрамниона, по-видимому, связано со снижением функции почекплода. Это осложнение может приводить к контрактурам конечностей, деформациилицевых костей черепа, гипоплазии легких.

При применении препарата Берлиприл^® плюс необходимоинформировать пациентку относительно потенциального риска для плода.

В случае применения препарата Берлиприл^® плюс начинаясо второго триместра беременности, необходим контроль состояния почечнойфункции и костей черепа новорожденного с помощью ультразвукового исследования.Необходимо тщательное наблюдение за новорожденными, чьи матери принималипрепарат Берлиприл^® плюс для выявления возможного снижения АД.

Эналаприл и эналаприлат экскретируются в грудное молоко в следовыхколичествах, но безопасность их не изучена (существует риск нежелательноговлияния на сердечно-сосудистую систему и почки младенца).

При необходимости применения препарата Берлиприл^® плюсв период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Фертильность

Исследований по влиянию препарата Берлиприл^® плюс нафертильность у человека не проводилось.

Результаты исследований репродуктивной токсичности у крыс даютоснования полагать, что эналаприл не оказывает влияния на фертильность ифункцию репродуктивной системы.

В исследованияхрепродуктивной токсичности гидрохлоротиазида, проведенных на мышах и крысах,случаев неблагоприятного воздействия на фертильность особей обоих половзафиксировано не было.

Гидрохлоротиазид/Эналаприл

Артериальнаягипотензия и нарушение водно-электролитного баланса

Симптоматическаяартериальная гипотензия редко наблюдается у пациентов с неосложненнойартериальной гипертензией. У пациентов с артериальной гипертензией, принимающихпрепарат Берлиприл^® плюс, симптоматическая артериальная гипотензияразвивается чаще на фоне обезвоживания, возникающего, например, в результатепредшествующей терапии диуретиками, ограничения потребления поваренной соли, атакже у пациентов с диареей и/или рвотой. У данной группы пациентов следует всоответствующие временные интервалы контролировать содержание электролитов вплазме крови.

Следуетсоблюдать особую осторожность у пациентов с ишемической болезнью сердца или сцереброваскулярными заболеваниями, у которых чрезмерное снижение АД можетпривести к развитию инфаркта миокарда или инсульта.

Симптоматическаяартериальная гипотензия наблюдалась у пациентов с сердечной недостаточностьюпри наличии почечной недостаточности и без.

Приразвитии артериальной гипотензии пациента следует уложить в горизонтальноеположение и в случае необходимости, ввести внутривенно 0,9% раствор натрияхлорида. Транзиторная артериальная гипотензия при применении препарата ^®плюс не является противопоказанием к дальнейшему применению препарата, котороеможет быть продолжено, как правило, без каких-либо затруднений послевосполнения ОЦК и нормализации АД.

Нарушениефункции почек

Упациентов с КК более 30 мл/мин, но менее 80 мл/мин препарат Берлиприл^®плюс должен применяться только после подбора доз каждого из действующихвеществ.

Унекоторых пациентов без признаков патологии со стороны почек до начала лечения,было отмечено увеличение концентраций мочевины и креатинина в плазме крови,особенно при одновременном применении эналаприла и диуретиков. В данном случаеприменение препарата Берлиприл^® плюс должно быть прекращено.Подобная ситуация увеличивает вероятность наличия стеноза почечных артерий.

Гиперкалиемия

Одновременноеприменение эналаприла и низких доз диуретиков не исключает риска развитиягиперкалиемии.

Препаратылития

Одновременноеприменение препарата Берлиприл^® плюс с препаратами лития, какправило, не рекомендуется.

Непереносимостьгалактозы, дефицит лактазы или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции

ПрепаратБерлиприл^® плюс содержит лактозу, поэтому его применение у пациентовс наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы и синдромоммальабсорбции глюкозы и галактозы противопоказано.

Гидрохлоротиазид

Нарушенияфункции почек

Тиазидныедиуретики могут быть недостаточно эффективны у пациентов с нарушением функциипочек и неэффективны при КК 30 мл/мин и ниже (т.е., при почечнойнедостаточности умеренной или тяжелой степени тяжести).

Упациентов со сниженной функцией почек необходим периодический контроль клиренсакреатинина. При прогрессировании нарушения функции почек и/или наступленииолигурии (анурии) препарат следует отменить.

Нарушенияфункции печени

Приприменении тиазидных диуретиков у пациентов с нарушениями функции печенивозможно развитие печеночной энцефалопатии. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностьюили печеночной энцефалопатией применение тиазидов противопоказано. У пациентовс печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести и/илипрогрессирующими заболеваниями печени гидрохлоротиазид следует применять состорожностью, поскольку даже небольшое изменение водно-электролитного балансаи накопления аммония в сыворотке крови может вызвать печеночную кому. В случаепоявления симптомов энцефалопатии прием диуретиков следует немедленнопрекратить.

Метаболическиеи эндокринные эффекты

Применениетиазидов может нарушать толерантность к глюкозе, что может потребоватькоррекции дозы гипогликемических средств, включая инсулин.

Увеличениеконцентрации холестерина и триглицеридов в крови также может быть связано стерапией тиазидными диуретиками.

Унекоторых пациентов терапия тиазидными диуретиками может привести к развитиюгиперурикемии и/или подагры. Данный эффект является дозозависимым. Эналаприлможет увеличивать выведение мочевой кислоты почками и тем самым ослаблятьгиперурекимический эффект гидрохлоротиазида.

Тиазидымогут снижать выведение кальция почками и вызывать кратковременное инезначительное повышение содержания кальция в сыворотке крови при отсутствииподтвержденных нарушений метаболизма кальция. Выраженная гиперкальциемия можетбыть признаком скрытого гиперпаратиреоза. В связи с влиянием тиазидов наметаболизм кальция их прием может искажать результаты исследования функциипаращитовидных желез. Тиазидный диуретик должен быть отменен передисследованием функции паращитовидных желез.

Тиазидыувеличивают выведение почками магния, что может приводить к гипомагниемии.

Водно-электролитныйбаланс

Каждомупациенту при применении диуретиков необходим систематический контрольсодержания электролитов в плазме крови.

Тиазиды,включая гидрохлоротиазид, могут явиться причиной нарушения водно-электролитногобаланса (гипокалиемия, гипонатриемия и гипохлоремический алкалоз).Симптомами-предвестниками являются: сухость слизистой оболочки полости рта,жажда, слабость, ступор, сонливость, беспокойство, мышечная боль или судороги,мышечная слабость, артериальная гипотензия, олигурия, тахикардия и нарушения состороны желудочно-кишечного тракта, такие как тошнота и рвота.

Применениетиазидных диуретиков может вызывать гипокалиемию, однако одновременноеприменение эналаприла способствует уменьшению гипокалиемии, вызваннойдиуретиками. Наибольший риск развития гипокалиемии отмечается у пациентов сциррозом печени, повышенным диурезом, а также при ограничении потребленияповаренной соли, одновременном применении глюкокортикостероидов илиадренокортикотропного гормона.

Вжаркую погоду у пациентов с отеками может возникать гипонатриемия. Дефицитхлоридов обычно бывает невыраженным и лечения не требует.

Антидопинговыйтест

Гидрохлоротиазид,входящий в состав препарата, может давать положительный результатантидопингового теста.

Реакциигиперчувствительности

Упациентов, принимающих тиазидные диуретики, реакции гиперчувствительности могутвозникать даже при отсутствии в анамнезе аллергических реакции или бронхиальнойастмы. Сообщалось о рецидивах или усугублении течения системной краснойволчанки у пациентов на фоне применения тиазидных диуретиков.

Остраязакрытоугольная глаукома

Гидрохлоротиазид,являясь производным сульфонамида, может вызвать идиосинкразическую реакцию ввиде острой транзиторной миопии и острой закрытоугольной глаукомы. Симптомамиэтих нарушений являются внезапное снижение остроты зрения или боль в глазах,которые в типичных случаях возникают во временной промежуток от несколькихчасов до нескольких недель после начала применения препарата. Если непроводится лечение, острая закрытоугольная глаукома может привести к потерезрения. Основное лечение состоит в как можно более быстрой отменегидрохлоротиазида. Необходимо иметь в виду, что, если внутриглазное давлениеостается неконтролируемым, может потребоваться неотложное консервативное илихирургическое лечение. К факторам риска развития острой закрытоугольнойглаукомы можно отнести наличие аллергии к сульфонамидам и пенициллину ванамнезе.

Немеланомныйрак кожи

Наосновании имеющихся данных эпидемиологических исследований наблюдаласьположительная дозозависимая связь между суммарной дозой гидрохлоротиазида инемеланомным раком кожи (НМРК) (базальноклеточная карцинома и плоскоклеточнаякарцинома). Одно исследование включало в себя 71533 пациентов сбазальноклеточной карциномой (БКК) и 8629 пациентов с плоскоклеточнойкарциномой (ПКК), которым соответствовали 1430833 и 172462 участника изконтрольных популяционных групп соответственно. Прием гидрохлоротиазида взначительных количествах (кумулятивная доза более ≥50000 мг) былсвязан с развитием БКК со скорректированным значением отношения шансов (ОШ)1,29 (95% доверительный интервал (ДИ): 1,23–1,35) и развитием ПКК соскорректированным значением ОШ 3,98 (95% ДИ: 3,68–4,31). Четкая зависимостьмежду кумулятивной дозой и развитием заболевания наблюдалась как для БКК, так идля ПКК. В другом исследовании была показана возможная связь между раком губы(ПКК) и значительным применениемгидрохлоротиазида: в контрольной популяционной группе численностью 63067человек с использованием стратегии выборки с учетом риска было выявлено 633пациента с раком губы. Была показана взаимосвязь между суммарной кумулятивнойдозой и соответствующей реакцией: скорректированное ОШ составило 2,1 (95% ДИ:1,7–2,6), которое увеличивалось до ОШ 3,9 (3,0–4,9) для высокой (кумулятивнаядоза ~ 25000 мг) дозы и до ОШ 7,7 (5,7–10,5) для наивысшей кумулятивнойдозы (~ 100000 мг).

Фотосенсибилизирующеедействие гидрохлоротиазида может выступать в качестве возможного механизма длявозникновения НМРК.

Пациенты,принимающие гидрохлоротиазид, должны быть проинформированы о риске развитияНМРК и проинструктированы о необходимости регулярно проверять кожные покровы наналичие любых подозрительных поражений кожи и незамедлительно о них сообщать.Для уменьшения риска развития рака кожи до минимального уровня следуетрекомендовать пациентам возможные профилактические меры, такие как ограничениевоздействия солнечного света и УФ-лучей, а также использование надлежащейзащиты в случае такого воздействия. Вызывающие подозрения поражения кожиследует незамедлительно исследовать, включая гистологическое исследованиеобразцов, полученных путем биопсии. Для пациентов, у которых ранее былдиагностирован НМРК. может также потребоваться пересмотр возможности применениягидрохлоротиазида (см. раздел «Побочное действие»).

Фоточувствительность

Естьинформация о случаях развития реакций фоточувствительности при приеме тиазидныхдиуретиков. В случае появления фоточувствительности на фоне приемагидрохлоротиазида следует прекратить лечение. Если продолжение приема диуретиканеобходимо, то следует защищать кожные покровы от воздействия солнечных лучейили искусственных ультрафиолетовых лучей.

Прочее

Упациентов с выраженным атеросклерозом церебральных и коронарных артерий следуетс особой осторожностью применять гидрохлоротиазид.

Тиазидные диуретикимогут снижать количество йода, связанного с белками плазмы крови, безпроявления признаков нарушения функции щитовидной железы.

Эналаприл

Аортальныйили митральный стеноз/гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия

Как идругие вазодилататоры, ингибиторы АПФ следует назначать с осторожностьюпациентам с обструкцией выносящего тракта левого желудочка вследствие стеноза аортальногоклапана и воздерживаться от их применения в случаях кардиогенного шока игемодинамически значимой обструкции.

Нарушениефункции почек

Сообщалосьо развитии почечной недостаточности при применении эналаприла, главным образом,у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью или заболеваниями почек,включая стеноз почечной артерии. При своевременной постановке диагноза исоответствующем лечении почечная недостаточность при терапии эналаприлом носит,как правило, обратимый характер.

Реноваскулярнаягипертензия

Существуетповышенный риск развития тяжелой артериальной гипотензии и почечнойнедостаточности при применении ингибиторов АПФ у пациентов с реноваскулярнойгипертензией, двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерииединственной почки. Снижение функции почек может проявляться лишьнезначительными изменениями концентрации креатинина в плазме крови. Терапиюпрепаратом Берлиприл^® плюс у пациентов этой группы следует начинатьпод тщательным медицинским наблюдением и мониторингом функции почек.

Трансплантацияпочки

Опытприменения препарата Берлиприл^® плюс у пациентов, недавно перенесшихтрансплантацию почки, отсутствует. Применение препарата Берлиприл^®плюс у пациентов этой категории не рекомендуется.

Пациенты,находящиеся на гемодиализе

Применениепрепарата Берлиприл^® плюс не рекомендуется у пациентов с почечнойнедостаточностью, находящихся на гемодиализе.

Пациенты,находящиеся на гемодиализе с использованием мембран высокой пропускнойспособности

Упациентов, находящихся на диализе с использованием мембран высокой пропускнойспособности (например, AN69^®) на фонеприменения ингибиторов АПФ наблюдались анафилактоидные реакции. Поэтому уданной категории пациентов рекомендуется либо использованиедиализных мембран другого типа, либо применение гипотензивных препаратов издругих фармакотерапевтических групп.

Нарушенияфункции печени

Вредких случаях применение ингибиторов АПФ было связано с развитием синдрома,начинающегося с холестатической желтухи или гепатита и прогрессирующего дофульминантного некроза печени, иногда с летальным исходом. Механизм данногосиндрома не изучен. При появлении желтухи или значительном повышении активности«печеночных» трансаминаз на фоне применения ингибиторов АПФ следует прекратитьприменение препарата и назначить соответствующую вспомогательную терапию, приэтом пациент должен находиться под надлежащим наблюдением.

Нейтропения/агранулоцитоз

Нейтропения/агранулоцитоз,тромбоцитопения, анемия могут развиться на фоне терапии ингибиторами АПФ. Принормальной функции почек и отсутствии других осложнений нейтропения возникаетредко. Эналаприл следует применять с особой осторожностью у пациентов ссистемными заболеваниями соединительной ткани (например, системной краснойволчанкой, склеродермией), находящихся на иммуносупрессивной терапии,принимающих аллопуринол или прокаинамид или имеющих комбинацию указанныхосложняющих факторов, особенно при наличии нарушения функции почек. У некоторыхпациентов из этой категории развились серьезные инфекционные заболевания,которые в ряде случаев не отвечали на интенсивную терапию антибиотиками. Вслучае применения препарата Берлиприл^® плюс у таких пациентоврекомендуется регулярный контроль количества лейкоцитов в крови, а во времялечения все пациенты должны быть предупреждены о необходимости сообщать врачу о любых признаках развития возможной инфекции.

Гиперкалиемия

Унекоторых пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, в т.ч. эналаприл, наблюдалосьповышение содержания ионов калия в плазме крови. К факторам риска развитиягиперкалиемии относятся: почечная недостаточность и нарушение функции почек,возраст старше 70 лет, сахарный диабет, гипоальдостеронизм, интеркуррентныезаболевания и состояния, в том числе, дегидратация, острая декомпенсациясердечной деятельности, метаболический ацидоз и одновременное применениекалийсберегающих диуретиков (например, спиронолактон, эплеренон, триамтеренили амилорид) или калийсодержащих заменителей пищевой соли или другихлекарственных средств, повышающих содержание калияв плазме крови, например, гепарин, ко-тримоксазол(триметоприм/сульфаметоксазол). Применение калийсодержащих пищевых добавок,калийсберегающих диуретиков или калийсодержащих заменителей пищевой соли,особенно у пациентов с нарушением функции почек, может привести к значительномуповышению содержания ионов калия в плазме крови. Гиперкалиемия может приводитьк серьезным, иногда смертельным, нарушениям ритма сердца. Если одновременноеприменение эналаприла и какого-либо из перечисленных выше лекарственных средстврасценивается как возможное, следует соблюдать осторожность и регулярноконтролировать содержание ионов калия в плазме крови.

Двойнаяблокада РААС

Существуютдоказательства, что одновременное применение ингибиторов АПФ с антагонистамирецепторов ангиотензина II или алискиреном увеличивает риск развитияартериальной гипотензии, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (включаяразвитие острой почечной недостаточности).

Одновременноеприменение ингибиторов АПФ с препаратами, содержащими алискирен,противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренной или с тяжелойпочечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м²площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.

Одновременноеприменение ингибиторов АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина IIпротивопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется удругих пациентов.

Сахарныйдиабет

У пациентовс сахарным диабетом, принимающих гипогликемические средства для приема внутрьи/или инсулин, во время терапии ингибиторами АПФ необходимо регулярноконтролировать концентрацию глюкозы плазмы крови, особенно в течение первогомесяца одновременного применения во избежание развития гипогликемии.

Повышеннаячувствительность/Ангионевротический отек

Зарегистрированысообщения об ангионевротическом отеке (отек Квинке) лица, конечностей, губ,языка, голосовых связок и/или гортани у пациентов, получавших ингибиторы АПФ, втом числе, эналаприл, в разные периоды лечения. В таких случаях лечениепрепаратом Берлиприл^® плюс следует немедленно прекратить, должноосуществляться надлежащее врачебное наблюдение до полного исчезновениясоответствующих симптомов. Даже в тех случаях, когда возникает толькозатруднение глотания без затруднения дыхания, пациенты должны длительное времянаходиться под

медицинскимнаблюдением, поскольку терапия антигистаминными препаратами и кортикостероидамиможет оказаться недостаточной. В очень редких случаях ангионевротический отекгортани или языка приводил к летальному исходу. Отек языка, голосовых связокили гортани может привести к обструкции дыхательных путей (особенно упациентов, перенесших операции на дыхательных путях); соответствующая терапия,включающая подкожное введение 0,1% раствора адреналина (0,3-0,5 мл) и/илимеры для обеспечения проводимости дыхательных путей должна быть проведена всамые короткие сроки.

Упациентов негроидной расы частота развития ангионевротического отека приприменении ингибиторов АПФ выше, чем у представителей других рас.

Пациенты,имеющие в анамнезе ангионевротический отек, не связанный с применениемингибиторов АПФ, имеют повышенный риск его возникновения при примененииингибиторов АПФ.

Повышаетсяриск развития ангионевротического отека (например, отек дыхательных путей илиязыка с нарушением дыхания или без него) при одновременном примененииингибиторов АПФ и:

-              mTOR ингибиторов (например, сиролимус, эверолимус,темсиролимус);

-              тканевых активаторовплазминогена (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственнымисредствами»).

Вредких случаях на фоне терапии ингибиторами АПФ развивается интестинальный отек(ангионевротический отек кишечника). При этом у пациентов отмечается боль вживоте, как изолированный симптом или в сочетании с тошнотой и рвотой, внекоторых случаях без предшествующего отека лица и при нормальном уровне С₁-эстеразы. Диагноз устанавливается с помощью компьютернойтомографии брюшной полости, ультразвукового исследования или при хирургическомвмешательстве. Симптомы исчезали после прекращения приема ингибиторов АПФ.Возможность развития интестинального отека необходимо учитывать при проведениидифференциальной диагностики болей в животе у пациентов, принимающих ингибиторыАПФ.

Анафилактическиереакции при проведении десенсибилизации ядом перепончатокрылых

Имеютсясообщения о развитии угрожающих жизни анафилактических реакций у пациентов,получающих ингибиторы АПФ при проведении процедуры десенсибилизации ядомперепончатокрылых. Подобных реакций можно избежать, если до началадесенсибилизации временно прекратить применение ингибитора АПФ.

Анафилактическиереакции при проведении ЛПНП-афереза

Вредких случаях у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ во время афереза ЛПНП сдекстран сульфатом, наблюдались угрожающие жизни анафилактоидные реакции. Еслиприменяется ЛПНП-аферез, следует временно прекратить применение ингибитора АПФ.

Кашель

Сообщаетсяо возникновении кашля при лечении ингибиторами АПФ. Обычно кашель носитнепродуктивный постоянный характер и прекращается после отмены препарата.Развитие сухого кашля вследствие терапии ингибиторами АПФ должно учитыватьсяпри дифференциальной диагностике кашля.

Хирургическиевмешательства/Общая анестезия

Упациентов, подвергающихся хирургическому вмешательству и/или общей анестезии сприменением препаратов, снижающих АД, эналаприл может блокировать образованиеангиотензина II и вследствие этого ухудшать компенсаторные возможностиренин-ангиотензиновой системы. Если предполагается, что артериальная гипотензияразвивается по этому механизму, она может быть скорректирована увеличением ОЦК.Перед хирургическими вмешательствами (включая стоматологические процедуры)необходимо предупредить хирурга/анестезиолога о применении препарата Берлиприл^®плюс.

Этническиеразличия

Подобнодругим ингибиторам АПФ. эналаприл может быть менее эффективным в снижении АД упредставителей негроидной расы по сравнению с представителями других рас,возможно, из-за низкой активности ренина у пациентов с артериальной гипертензиейв данной популяции.

Влияние на способность управлять транспортными средствами,механизмами

Необходимо соблюдатьосторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также призанятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышеннойконцентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, т.к. в некоторыхслучаях возможно развитие таких побочных эффектов как головокружение иповышенная утомляемость.

Берлиприл плюс - это комбинированный препарат, состоящий из эналаприла - ингибитора АПФ и гидрохлоротиазида - тиазидного диуретика, которые потенцируют действие друг друга, и их антигипертензивный эффект суммируется.

Эналаприл ингибирует фермент, катализирующий превращение ангиотензина I в ангиотензин II - пептид с вазоконстрикторным действием, при этом происходит ослабление вазоконстрикторной активности и уменьшение секреции альдостерона, что может приводить к увеличению содержания калия в сыворотке крови с одновременным выведением натрия и жидкости. Устранение отрицательного обратного эффекта ангиотензина II на секрецию ренина приводит к активации ренина плазмы крови. Механизм снижения эналаприлом АД основан на первичном подавлении активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). АПФ идентичен кининазе II - ферменту, катализирующему распад брадикинина - пептида, обладающего потенциальным вазодилатирующим действием. Это играет дополнительную роль в реализации антигипертензивного эффекта эналаприла.

Применение эналаприла у пациентов с артериальной гипертензией приводит к снижению АД как в положении "стоя", так и в положении "лежа", без значимого увеличения ЧСС.

Гидрохлоротиазид нарушает реабсорбцию натрия, хлора и воды в почечных канальцах. Увеличивает выведение калия, магния, гидрокарбонатов, задерживает в организме ионы кальция. Диуретический эффект развивается через 2 ч после приема гидрохлоротиазида внутрь, достигает максимума через 4 ч и сохраняется до 12 ч. Снижает повышенное АД.

При одновременном применении эналаприла и гидрохлоротиазида происходит уменьшение потерь калия, связанных с действием диуретика, тем самым предотвращая развитие гипокалиемии.

t не выше 25 °C

ООО «Берлин-Хеми/А. Менарини»
123317, Москва, Пресненская наб., 10, БЦ «Башня на Набережной», блок Б
тел. +7 (495) 785-01-00
office-russia@berlin-chemie.com

1. Государственный реестр лекарственных средств;

2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);

3. Международная классификация болезней 10-го пересмотра;

4. Официальная инструкция производителя