Бретарис Джениуэйр, порошок для ингаляций 322 мкг/доза, 60 доз

Для ингаляционного применения.

Рекомендуемая доза составляет 322 мкг аклидиния (одна ингаляция) два раза в день.

В случае пропуска приема дозы следующую дозу необходимо принять как можно скорее. Однаков случае, если время для приема следующей дозы (после пропуска) почти подошло,пропущенную дозу принимать не следует.

Применение упациентов пожилого возраста

Пациентам пожилоговозраста корректировать дозу не требуется.

Применение упациентов с нарушениями функции почек

Пациентам снарушениями функции почек корректировать дозу не требуется.

Применение упациентов с нарушениями функции печени

Пациентам снарушениями функции печени корректировать дозу не требуется.

Способ применения

Пациенты должныбыть обучены правильному использованию ингалятора Дженуэйр^®.

Инструкция поприменению ингалятора Дженуэйр^®

Знакомство сингалятором Бретарис^® Дженуэйр^®:

Достаньте ингалятор Дженуэйр^® из пакета и ознакомьтесь с его компонентами.

-    Повышенная чувствительность к аклидиния бромиду или к лактозе.

-    Возрастдо 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

-    Непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (препаратсодержит лактозу).

-    Повышенная чувствительность к аклидиния бромиду или к лактозе.

-    Возрастдо 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

-    Непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (препаратсодержит лактозу).

Одновременноеприменение аклидиния бромида с другими М-холиноблокаторами не изучалось и нерекомендуется.

Несмотря наотсутствие исследований in vivo, применение аклидиния бромида для ингаляций возможнов комбинации с другими лекарственными средствами для терапии ХОБЛ, включаясимпатомиметики, бронходилататоры, метилксантины и ингаляционные илипероральные глюкокортикостероиды.

Исследования invitro продемонстрировали, что аклидиния бромид в терапевтической дозе илиего метаболиты не взаимодействуют с лекарственными средствами, являющимисясубстратами Р‑гликопротеина или лекарственными средствами, которыеметаболизируются изоферментами цитохрома Р450 (CYP450) и эстеразами.

Наиболее частовстречающимися побочными действиями при применении препарата Бретарис^®Дженуэйр^® являются головная боль (6,6%) и назофарингит (5,5%).

Частота побочных действий основана на оценке общих коэффициентов возникновения побочных действий(то есть событий, связанных с применением препарата Бретарис^®Дженуэйр^®), наблюдаемых при применении препарата Бретарис^®Дженуэйр^® в дозе 322 мкг (636 пациентов) при пуловом анализе одного6-месячного и двух 3-х месячных рандомизированных клинических исследований сконтролем плацебо.

Частота побочныхдействий определена следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000); и частота неизвестна(побочные действия, частота возникновения которых неизвестна, т.е. частотунельзя оценить, исходя из имеющихся данных).

Инфекционные ипаразитарные заболевания

Часто: синусит,назофарингит.

Нарушения состороны иммунной системы

Редко: реакциигиперчувствительности;

Частотанеизвестна:ангионевротический отек, анафилактическая реакция.

Нарушения состороны нервной системы

Часто: головная боль;

Нечасто: головокружение.

Нарушения состороны органа зрения

Нечасто: нечеткостьзрения.

Нарушения состороны сердечно-сосудистой системы

Нечасто: тахикардия,ощущение сердцебиения.

Нарушения состороны дыхательной системы, органов гудной клетки и средостения

Часто: кашель;

Нечасто: дисфония.

Нарушения состороны желудочно-кишечного тракта

Часто: диарея;

Нечасто: сухостьслизистой оболочки полости рта, стоматит.

Нарушения состороны кожных покровов и подкожных тканей

Нечасто: сыпь, кожныйзуд.

Нарушения состороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто: задержка мочи.

Высокие дозыаклидиния бромида могут приводить к симптомам, связанным с антихолинергическимдействием.

Однако,однократная ингаляционная доза аклидиния бромида до 6000 мкг у здоровыхдобровольцев не приводила к системным побочным антихолинергическим эффектам. Неотмечалось клинически значимых побочных действий после 7-дневного леченияаклидиния бромидом в дозах до 800 мкг дважды в день у здоровых добровольцев.

Развитие остройинтоксикации при случайной передозировке аклидиния бромидом являетсямаловероятным вследствие низкой биодоступности при приеме внутрь иингаляционном способе дозирования препарата Бретарис^® Дженуэйр^®.

Лечение:симптоматическое.

Ингалятор

Пластиковый ингалятор белого цвета с зеленой защитной крышкой, с зеленой дозирующейклавишей и закрепленной сдвигающейся крышкой, с картриджем, содержащимпрепарат, и счетчиком на 30 или 60 доз.

Содержимое картриджа

Белый или почтибелый мелкодисперсный, легкосыпучий порошок, не содержащий видимых агломератовили посторонних частиц.

Всасывание

Аклидиния бромидбыстро абсорбируется из легких, достигая максимальной концентрации в плазмекрови в течение 5 минут после ингаляции у здоровых добровольцев, и обычно втечение первых 15 минут у пациентов с ХОБЛ. Фракция ингалированной дозы,достигшая системной циркуляции в качестве неизмененного аклидиния, являетсяочень низкой, менее чем 5%.

Максимальнаяравновесная концентрация в плазме крови, достигнутая после ингаляции 400 мкгсухого порошка аклидиния бромида у пациентов с ХОБЛ, составила примерно 224 пг/мл.Равновесная концентрация в плазме крови была достигнута в течение 7 дней приприеме дважды в день.

Распределение

Общее количествопопадающего в легкие через ингалятор Бретарис^® Дженуэйр^®аклидиния бромида составило примерно 30% отмеренной дозы.

Связывание аклидиниябромида с белками плазмы in vitro, соответствует, скорее всего, связываниюметаболитов с белками, в связи с быстрым гидролизом аклидиния бромида в плазме,связывание с белками плазмы составило 87% для метаболита карбоновой кислоты и15% для спиртового метаболита. Основным белком плазмы, который связываетаклидиния бромид, является альбумин.

Биотрансформация

Аклидиния бромидбыстро и активно гидролизуется до своих фармакологически неактивных спиртовыхдериватов и дериватов карбоновой кислоты. Происходит как химический гидролиз(неферментативный), так и ферментативный, с участием эстераз. Основнойэстеразой, вовлеченной в гидролиз у человека, является бутирилхолинэстераза.Уровень кислотного метаболита в плазме крови после ингаляции примерно в 100 развыше, чем уровень спиртового метаболита и неизмененного действующего вещества.

Низкаяабсолютная биодоступность аклидиния бромида при ингаляционном введении (<5%)связана с тем, что аклидиния бромид подвергается активному системному ипресистемному гидролизу как при нахождении в легких, так и при приеме внутрь.

Биотрансформацияпри участии изоферментов цитохрома Р450 (CYP450) игает незначительную роль вобщем метаболическом клиренсе аклидиния бромида.

Испытания invitro показали, что аклидиния бромид в терапевтической дозе или его метаболитыне подавляют или не индуцируют какие-либо изоферменты цитохрома Р450 (CYP450) ине подавляют активность эстераз (карбоксилэстеразы, ацетилхолинэстеразы ибутирилхолинэстеразы). Испытания in vitro показали, что аклидиния бромид илиего метаболиты не являются субстратами или ингибиторами Р-гликопротеина.

Выведение

Конечный иэффективный периоды полувыведения аклидиния бромида составляют около 14 часов и10 часов, соответственно, после ингаляции 400 мкг два раза в день пациентами сХОБЛ.

Послевнутривенного введения здоровым добровольцам 400 мкг меченого радиоактивнойметкой аклидиния бромида около 1% дозы выводилось в неизмененном виде с мочой.

До 65% дозывыводилось в виде метаболитов с мочой и до 33% в виде метаболитов с калом.

Послеингаляционного введения здоровым добровольцам и пациентам с ХОБЛ 200 мкг и 400мкг аклидиния бромида очень малое количество, около 0,1% принятой дозы,выводилось в неизмененном виде с мочой, что указывает на то, что почечныйклиренс игает незначительную роль в общем клиренсе аклидиния из плазмы крови.

Линейность/нелинейность

Аклидиния бромидв терапевтическом диапазоне имеет линейную и независимую от временифармакокинетику.

Фармакокинетическое/фармакодинамическоесоотношение

Учитывая то, чтоаклидиния бромид обладает местным действием в легких и быстро разрушается вплазме, прямого соотношения между фармакокинетикой и фармакодинамикой нет.

Особые гуппыпациентов

Пожилые пациенты

Фармакокинетическиесвойства аклидиния бромида у пациентов с ХОБЛ от умеренной до тяжелой степениявляются аналогичными у пациентов в возрасте 40–59 лет и у пациентов в возрасте70 лет и старше. Поэтому у пожилых пациентов с ХОБЛ коррекции дозы нетребуется.

Пациенты снарушением функции печени

У пациентов снарушением функции печени испытания не проводились. Так как аклидиния бромидметаболизируется в основном путем химического и ферментативного расщепления вплазме, очень маловероятно, что нарушение функции печени изменяет его системноевоздействие. У пациентов с ХОБЛ и нарушением функции печени коррекции дозы нетребуется.

Пациенты снарушением функции почек

У пациентов снормальной функцией почек и с ее нарушением значимых различий в фармакокинетикеобнаружено не было. Поэтому у пациентов с ХОБЛ и нарушением функции почеккоррекции дозы и дополнительного наблюдения не требуется.

Раса

При повторномприменении системная экспозиция аклидиния бромида была схожей упациентов-японцев и пациентов-европеоидов.

Аклидиния бромидявляется конкурентным, селективным антагонистом мускариновых рецепторов (такженазываемый антихолинергическим), с более длительным временем связывания с М₃‑рецепторами,чем с М₂‑рецепторами.  М₃‑рецепторы служатпосредниками при сокращении гладкой мускулатуры дыхательных путей. Вдыхаемыйаклидиния бромид действует местно в легких, в качестве антагониста М₃‑рецепторовгладкой мускулатуры дыхательных путей и вызывает расширение бронхов.Доклинические исследования in vitro и in vivo продемонстрировали быстрое,дозозависимое и длительное ингибирование аклидиния бромидом бронхоспазма,вызванного ацетилхолином. Аклидиния бромид быстро разрушается в плазме, поэтомуколичество системных антихолинергических побочных действий является низким.

Фармакодинамическое действие

Исследованияклинической эффективности показали, что препарат Бретарис^® Дженуэйр^®обеспечивает клинически значимое улучшение функции легких (оцениваемое пообъему форсированного выдоха за одну секунду [ОФВ₁]) в течение болеечем 12 часов после утреннего и вечернего приема, которое проявлялось в течение30 минут после приема первой дозы (прирост ОФВ₁ по сравнению сисходным уровнем составляет 124–133 мл). Максимальная бронходилатациядостигалась в течение 1–3 часов после приема дозы со средним пиком улучшенийОФВ₁ по отношению к исходному уровню 227–268 мл в равновесномсостоянии.

Электрофизиология сердца

При назначенииаклидиния бромида (200 мкг или 800 мкг) здоровым добровольцам один раз в суткив течение 3 дней влияния на интервал QT (корригированное методом Фридериция илиБазетта или индивидуально) не наблюдалось.

Также не быловыявлено клинически значимого влияния препарата Бретарис^® Дженуэйр^®на сердечный ритм при проведении 24-часового Холтеровского мониторинга у 336пациентов (164 из которых получали препарат Бретарис^® Дженуэйр^®дважды в день в дозе 322 мкг) после 3 месяцев применения препарата.

Клиническая эффективность

Прогаммаклинических исследований фазы III препарата Бретарис^® Дженуэйр^®включала 269 пациентов, получавших лечение препаратом Бретарис^®Дженуэйр^® в дозе 322 мкг дважды в день в ходе одного 6-месячногорандомизированного исследования с контролем плацебо, и 190 пациентов,получавших лечение препаратом Бретарис^® Дженуэйр^® в дозе322 мкг дважды в день в ходе другого 3-х месячного рандомизированногоисследования с контролем плацебо. Эффективность оценивалась по динамике функциилегких и клинических симптомов, таких, как одышка, по обусловленному диагнозомстатусу здоровья, применению препаратов экстренной терапии и наличиюобострений. При проведении долгосрочных исследований безопасности, препарат Бретарис^®Дженуэйр^® продемонстрировал бронходилатационную эффективность придлительности применения более 1 года.

Бронходилатация

При проведении 6-месячного исследования, у пациентов, получавших препарат Бретарис^®Дженуэйр^® в дозе 322 мкг дважды в день, имело место клиническизначимое улучшение функции легких (измеренное с помощью ОФВ₁).Максимальное бронходилатационное действие проявлялось с первого дня исохранялось в течение 6-месячного периода терапии применения. После 6 месяцев терапии, среднее улучшение перед приемом утренней дозы (минимум) ОФВ₁по сравнению с плацебо, составило 128 мл (95% ДИ=85–170; р<0,0001).

Сходные наблюдения были сделаны для препарата Бретарис^® Дженуэйр^®во время проведения 3‑месячного исследования.

Состояние здоровья, специфичное для заболевания и симптоматическое улучшение

ПрепаратБретарис^® Дженуэйр^® обеспечивал клинически значимоеулучшение в отношении одышки (оценивалось с помощью транзиторного индексаодышки [TDI]) и состоянияздоровья, обусловленного заболеванием (оценивалось с помощью Респираторногоопросника госпиталя Св. Георгия [SGRQ]). Нижеприведенная таблицапоказывает уменьшение симптомов после 6‑месячного применения препаратаБретарис^® Дженуэйр^®.

^a   Минимальноеклинически важное различие (MCID) по меньшей мере на 1 единицу измененияТранзиторного индекса одышки.

^b   Минимальноеклинически важное различие (MCID) по меньшей мере на 4 единицы изменения поРеспираторному опроснику госпиталя Св. Георгия.

^c   Отношениешансов, повышение вероятности достижения Минимального клинически важногоразличия по сравнению с плацебо.

Пациентам,получавшим препарат Бретарис^® Дженуэйр^®, требовалосьменьше препаратов экстренной терапии, чем пациентам, получавшим плацебо(снижение на 0,95 введений в день за 6 месяцев [р=0,005]). Препарат Бретарис^®Дженуэйр^® также улучшал дневную симптоматику ХОБЛ (одышка, кашель иобразование мокроты), а также ночные и ранние утренние клинические симптомы.

Пуловый анализэффективности 6-месячных и 3-месячных исследований с контролем плацебопродемонстрировал значительное уменьшение частоты возникновения умеренных итяжелых обострений (требующих терапии антибиотиками или глюкокортикостероидамиили приводящих к госпитализации) при приеме 322 мкг аклидиния дважды в день посравнению с плацебо (частота на пациента в год: 0,31 против 0,44соответственно; р=0,0149).

Толерантность кфизической нагузке

В ходе3-недельного рандомизированного перекрестного клинического исследования сконтролем плацебо на фоне применения препарата Бретарис^® Дженуэйр^®отмечалось статистически значимое увеличение продолжительности выполненияупражнений на 58 секунд по сравнению с плацебо (95% ДИ=9–108; р=0,021; значенияперед проведением терапии: 486 секунд).

При применениипрепарата Бретарис^® Дженуэйр^® отмечалось статистическизначимое снижение чрезмерного перерастяжения легких в покое (функциональнаяостаточная емкость [ФОЕ]=0,197 л [95% ДИ=0,321, 0,072; р=0,002]; остаточныйобъем [ПЖ]=0,238 л [95% ДИ=0,396, 0,079; р=0,004]), а также наблюдалосьулучшение минимальной емкости вдоха (на 0,078 л; 95% ДИ=0,01, 0,145; р=0,025) иуменьшение одышки при выполнении упражнений (шкала Борга) (на 0,63 единицБорга; 95% ДИ=1,11, 0,14; р=0,012).

Препарат Бретарис^® Дженуэйр^® предназначен для поддерживающей бронходилатирующей терапии с целью облегчения симптомов хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) у взрослых.

Беременность

Нет клиническихданных по применению аклидиния бромида у беременных женщин. Доклиническиеисследования продемонстрировали токсическое действие на плод только в дозах, вомного раз превышающих максимальную терапевтическую дозу у человека. Аклидиниябромид может применяться во время беременности только в том случае, еслиожидаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Период кормлениягудью

Неизвестно,проникает ли аклидиния бромид и/или его метаболиты в гудное молоко у женщин.Так как доклинические исследования показали, что небольшие количества аклидиниябромида и/или его метаболиты проникают в молоко, необходимо принять решение опрекращении гудного вскармливания, либо о прекращении терапии аклидиниябромидом, сопоставив пользу гудного вскармливания для ребенка и пользу длительнойтерапии аклидиния бромидом для женщины.

Фертильность

Доклиническиеисследования продемонстрировали небольшое снижение фертильности только в дозах,во много раз превышающих максимальную терапевтическую дозу аклидиния бромида учеловека. Считается маловероятным, что аклидиния бромид, назначенный врекомендованной дозе, воздействует на фертильность у человека.

Парадоксальны ибронхоспазм

Применение препарата Бретарис^® Дженуэйр^® может вызыватьпарадоксальный бронхоспазм. Если это произошло, то лечение препаратом Бретарис^®Дженуэйр^® необходимо прекратить и рассмотреть возможность другойтерапии.

Усилениесимптомов заболевания

Аклидиния бромидпредназначен для поддерживающего лечения пациентов с ХОБЛ и не должениспользоваться в качестве препарата экстренной терапии. Если во время леченияаклидиния бромидом у пациента произошло изменение степени выраженностисимптомов ХОБЛ, что потребовало проведения дополнительной экстренной терапии,должна быть проведена повторная оценка состояния пациента и пересмотр тактикилечения.

Влияние насердечно-сосудистую систему

Профиль безопасности в отношении сердечно-сосудистой системы характеризуется наличиемантихолинергического действия.

Как и другием-холиноблокаторы, препарат Бретарис^® Дженуэйр^® следуетназначать с осторожностью пациентам, перенесшим инфаркт миокарда впредшествующие 6 месяцев, с нестабильной стенокардией, впервыедиагностированной аритмией в предшествующие 3 месяца, или пациентам, впредшествующие 12 месяцев госпитализированным по поводу сердечнойнедостаточности III и IV функциональных классов по классификации «Нью‑Йоркскойкардиологической ассоциации», т. к. такие пациенты были исключены изклинических исследований. поскольку антихолинергические эффекты могут оказатьвлияние на течение указанных заболеваний.

Антихолинергическиеэффекты

Сухостьслизистой оболочки полости рта, наблюдаемая при применении антихолинергическихпрепаратов, с течением времени может быть ассоциирована с развитием кариесазубов.

В связи сналичием антихолинергических эффектов, аклидиния бромид следует назначать состорожностью пациентам с закрытоугольной глаукомой (несмотря на то, что прямойконтакт препарата с глазами очень маловероятен), гиперплазией предстательнойжелезы и обструкцией шейки мочевого пузыря. Пациенты должны бытьпроинформированы о признаках и симптомах острого приступа закрытоугольнойглаукомы и о необходимости прекратить применение препарата и обратиться к врачув случае их появления.

ПрепаратБретарис^® Дженуэйр^® предназначен для поддерживающеголечения пациентов с ХОБЛ. В связи с тем обстоятельством, что в общейпопуляции ХОБЛ существенно преобладают пациенты в возрасте старше 40 лет, при назначениипрепарата пациентам до 40 лет требуется спирометрическое подтверждение диагнозаХОБЛ.

Влияние наспособность к управлению транспортными средствами и другими механизмами

Аклидиния бромидможет оказывать влияние на способность к управлению транспортными средствами идругими механизмами. Учитывая возможность развития таких побочных эффектов какголовная боль, головокружение, нечеткость зрения, следует соблюдатьосторожность при управлении транспортными средствам, другими механизмами, атакже при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующимиповышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.