Дабигатрана этексилат, капсулы 110 мг, 60 шт.

Режим дозирования 

Первичная профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у взрослых пациен тов (в возрасте от 18 лет), перенесших плановое тотальное эндопротезирование тазо бедренного сустава или тотальное эндопротезирование коленного сустава Рекомендуемые дозы препарата Дабигатрана этексилат и продолжительность терапии для  первичной профилактики венозных тромбоэмболий при ортопедических операциях приве дены в таблице 1. 

Таблица 1. Рекомендуемые дозы и продолжительность терапии для первичной профилак тики венозных тромбоэмболий при ортопедических операциях.

	Начало лечения в день операции че рез 1-4 часа после завершения опера ции	Начало приема поддерживающей  дозы в первый  день после опера ции	Продолжительность  приема поддерживающей дозы
Пациенты после плано вого тотального эндо протезирования колен ного сустава	1 капсула по 110мг	220 мг 1 раз в сутки (2 капсулы по 110 мг)	10 дней

Пациенты после планового тотального эндопротезирования тазобедренного сустава			28-35 дней
Рекомендовано снижение дозы
Пациенты с умеренным нарушением функции почек (КК 30-50 мл/мин)	1 капсула по 75 мг	150 мг 1 раз в сутки (2 капсулы по 75 мг)	10 дней (эндопротези рование коленного су  става) или 28-35 дней   (эндопротезирование  тазобедренного су става)
Пациенты, которые од новременно прини мают верапамил*, амиодарон, хинидин
Пациенты в возрасте 75 лет или старше

* Для пациентов с умеренным нарушением функции почек, которые одновременно прини мают верапамил, см. подраздел «Применение в особых группах пациентов». 

При протезировании коленного и тазобедренного суставов, если гемостаз не достигнут,  начало лечения следует отложить. Если лечение не начато в день операции, то лечение сле дует начать с 2 капсул 1 раз в сутки. 

Оценка функции почек до и во время терапии препаратом Дабигатрана этексилат  У всех пациентов, особенно у пациентов пожилого возраста (>75 лет), поскольку почечная  недостаточность может быть частой в этой возрастной группе: 

• перед терапией, во избежание назначения препарата пациентам с тяжелыми наруше ниями функции почек (КК <30 мл/мин), необходимо предварительно оценить клиренс  креатинина; 
• функция почек должна оцениваться в процессе лечения, когда возникает подозрение  о возможном снижении или ухудшении функции почек (например, при гиповолемии, де гидратации, одновременном применении определенных лекарственных препаратов и  т.п.). 

В качестве метода оценки функции почек используется расчет КК по формуле Кокрофта Голта. 

Пропущенная доза 

Рекомендуется принять обычную суточную дозу препарата Дабигатрана этексилат в обыч ное время на следующий день. В случае пропуска отдельных доз не следует принимать  двойную дозу препарата. 

Отмена препарата Дабигатрана этексилат 

Лечение препаратом Дабигатрана этексилат не должно быть прекращено без консультации с врачом. Пациента следует проинструктировать о необходимости обращения к лечащему  врачу при возникновении симптомов со стороны пищеварительной системы, такие как дис пепсия (см. раздел 4.8.). 

Изменение антикоагулянтной терапии 

Переход от применения препарата Дабигатрана этексилат к парентеральному примене нию антикоагулянтов 

Парентеральное применение антикоагулянтов следует начинать через 24 часа после приема  последней дозы препарата Дабигатрана этексилат (см. раздел 4.5). 

Переход от парентерального применения антикоагулянтов к применению препарата  Дабигатрана этексилат. 

Первая доза препарата Дабигатрана этексилат назначается вместо отменяемого антикоагу лянта в интервале 0 ̶ 2 часа перед введением очередной дозы или одновременно с прекра щением в случае непрерывного введения (например, внутривенного применения нефракци онированного гепарина (НФГ)). 

Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой  смертности у взрослых пациентов (в возрасте от 18 лет) с неклапанной фибрилляцией  предсердий и одним или более факторами риска. 

Лечение и профилактика рецидивов острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэм болии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими  заболеваниями у взрослых пациентов (в возрасте от 18 лет). 

Рекомендуемые дозы препарата Дабигатрана этексилат по указанным показаниям приве дены в Таблице 2. 

Таблица 2. Рекомендуемые дозы.

	Рекомендуемые дозы
Профилактика инсульта, системных тром боэмболий и снижение сердечно-сосуди стой смертности у взрослых пациентов с  неклапанной фибрилляцией предсердий и  одним или более факторами риска	Суточная доза 300 мг (1 капсула по 150 мг  2 раза в сутки).  В некоторых клинических ситуациях мо жет быть рассмотрено использование сни женной дозы-220 мг (1 капсула по 110 мг

	2 раза в сутки) (см. таблицу 2 ниже и под раздел «Особые группы пациентов»).
Лечение и профилактика рецидивов  острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или  тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА)  и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями	Суточная доза 300 мг (1 капсула по 150 мг  2 раза в сутки) после парентерального лече ния антикоагулянтом, проводящегося в те чение, как минимум, 5 дней.  В некоторых клинических ситуациях мо жет быть рассмотрено использование сни женной дозы-220 мг (1 капсула по 110 мг  2 раза в сутки) (см. таблицу 2 ниже и под раздел «Особые группы пациентов»).
Рекомендовано снижение дозы
Пациенты старше 80 лет	Суточная доза 220 мг (1 капсула по 110 мг  2 раза в сутки)
Пациенты, получающие верапамил
Снижение дозы по усмотрению врача
Пациенты 75-80 лет	Суточная доза 300 мг или 220 мг должна  подбираться на основе индивидуальной  оценки риска тромбоэмболии и риска кро вотечения
Пациенты с умеренным нарушением функ ции почек (КК 30-50 мл/мин)
Пациенты с эзофагитом, гастритом или га строэзофагеальной рефлюксной болезнью
Другие пациенты с повышенным риском  кровотечения

Для показания: лечение и профилактика рецидивов острого тромбоза глубоких вен (ТГВ)  и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика смертельных исходов, вы зываемых этими заболеваниями – рекомендация по использованию дозы препарата  Дабигатрана этексилат 220 мг (1 капсула по 110 мг 2 раза в сутки) основана на фармакоки нетических и фармакодинамических данных, данные клинических исследований отсут ствуют. 

Оценка функции почек до и во время терапии препаратом Дабигатрана этексилат  У всех пациентов, особенно у пациентов пожилого возраста (>75 лет), поскольку почечная  недостаточность может быть частой в этой возрастной группе:

• перед терапией, во избежание назначения препарата пациентам с тяжелыми наруше ниями функции почек (КК <30 мл/мин), необходимо предварительно оценить клиренс  креатинина; 
• функция почек должна оцениваться в процессе лечения, когда возникает подозрение  о возможном снижении или ухудшении функции почек (например, при гиповолемии, де гидратации, одновременном применении определенных лекарственных препаратов и  т.п.). 

Дополнительные требования для пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточно стью и у пациентов старше 75 лет: 

• При терапии препаратом Дабигатрана этексилат почечная функция должна оцени ваться как минимум один раз в год или чаще, в зависимости от клинической ситуа ции, когда возникает подозрение о возможном снижении или ухудшении функции  почек (например, при гиповолемии, дегидратации, одновременном применении  определенных лекарственных препаратов и т.п.). 

В качестве метода оценки функции почек используется расчет КК по формуле Кокрофта Голта (Cockcroft-Gault method). 

Длительность применения 

Длительность применения препарата Дабигатрана этексилат для профилактики инсульта,  системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у взрослых паци ентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (ФП) и одним или более факторами риска,  ТГВ и ТЭЛА приведена в Таблице 3. 

Таблица 3. Длительность применения для профилактики инсульта, системных тромбоэмбо лий и снижение сердечно-сосудистой смертности у взрослых пациентов с неклапанной ФП  и одним или более факторами риска и ТГВ/ТЭЛА

Показание	Длительность применения
Профилактика ин сульта, системных тромбоэмболий и сни жение сердечно-сосу дистой смертности у взрослых пациентов с неклапанной ФП и од ним или более факто рами риска	Терапия должна продолжаться пожизненно.

ТГВ/ТЭЛА

Продолжительность терапии должна быть определена индивиду ально после тщательной оценки эффективности лечения и риска кровотечения (см. раздел 4.4.). Короткая продолжительность терапии (по крайней мере 3 месяца) должна рассматриваться при наличии транзиторных факторов риска (например, недавняя опе рация, травма, иммобилизация), а более длительная продолжительность терапии – при наличии постоянных факторов риска или при идиопатическом ТГВ или ТЭЛА.

Пропущенная доза 

Пропущенную дозу препарата Дабигатрана этексилат можно принять в том случае, если до  приема очередной дозы препарата остается 6 часов и более; если срок составил менее 6  часов, пропущенную дозу принимать не следует. 

В случае пропуска отдельных доз не следует принимать двойную дозу препарата. Отмена препарата Дабигатрана этексилат 

Лечение препаратом Дабигатрана этексилат не должно быть прекращено без консультации  с врачом. Пациента следует проинструктировать о необходимости обращения к лечащему  врачу при возникновении симптомов со стороны пищеварительной системы, такие как дис пепсия (см. раздел 4.8.). 

Изменение антикоагулянтной терапии 

Переход от применения препарата Дабигатрана этексилат к парентеральному примене нию антикоагулянтов 

Парентеральное применение антикоагулянтов следует начинать через 12 часов после при ема последней дозы препарата Дабигатрана этексилат (см. раздел 4.5.). Переход от парентерального применения антикоагулянтов к применению препарата  Дабигатрана этексилат. 

Первая доза препарата Дабигатрана этексилат назначается вместо отменяемого антикоагу лянта в интервале 0-2 часа перед временем введения его очередной дозы или одновре менно с прекращением в случае непрерывного введения (например, внутривенного приме нения нефракционированного гепарина (НФГ)). 

Переход от применения препарата Дабигатрана этексилата к применению антагонистов  витамина К 

При КК ≥ 50 мл/мин прием антагонистов витамина К может быть начат за 3 дня, а при  КК ≥ 30 – <50 мл/мин – за 2 дня до отмены препарата Дабигатрана этексилат.

Поскольку препарат Дабигатрана этексилат может влиять на Международное Нормализо ванное Отношение (МНО), МНО будет лучше отражать эффект антагонистов витамина К  только спустя не менее 2 дней после отмены препарата Дабигатрана этексилат. До этого  значения МНО должны быть интерпретированы с осторожностью. 

Переход от применения антагонистов витамина К к применению препарата Дабигатрана  этексилат 

Применение антагонистов витамина К следует прекратить; возможно применение препа рата Дабигатрана этексилат при МНО <2,0. 

Кардиоверсия 

Проведение плановой или экстренной кардиоверсии не требует отмены терапии препара том Дабигатрана этексилат. 

Катетерная аблация при фибрилляции предсердий 

Данные о лечении препаратом Дабигатрана этексилат (1 капсула по 110 мг 2 раза в сутки)  отсутствуют. 

Чрескожные коронарные вмешательства (ЧКВ) со стентированием коронарных артерий  У пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, которым выполнено ЧКВ со стен тированием коронарных артерий, дабигатрана этексилат может применяться в комбинации  с антитромбоцитарными препаратами. Лечение дабигатрана этексилатом может быть  начато после достижения гемостаза (см. раздел 5.1.). 

Особые группы пациентов 

Первичная профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у взрослых пациен тов (в возрасте от 18 лет), перенесших плановое тотальное эндопротезирование тазо бедренного сустава или тотальное эндопротезирование коленного сустава Пациенты с нарушением функции почек 

Терапия препаратом Дабигатрана этексилат пациентов с тяжелым нарушением функции по чек (КК <30 мл/мин) противопоказана (см. раздел 4.3.). 

Рекомендуется коррекция дозы у пациентов с умеренным нарушением функции почек (КК  30-50 мл/мин) (см. Таблицу 1 и разделы 4.4. и 5.1.). 

Одновременное применение препарата Дабигатрана этексилат со слабыми или умерен ными ингибиторами Р-гликопротеина (P-gp), например, с амиодароном, хинидином или ве рапамилом 

Следует снизить дозу, как указано в Таблице 1 (см. также разделы 4.4. и 4.5.). В этой ситу ации препарат Дабигатрана этексилат и указанные лекарственные препараты следует при нимать одновременно.

У пациентов с умеренным нарушением функции почек, которые одновременно принимают  верапамил, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы препарата Дабигатрана этексилат до 75 мг в сутки (см. разделы 4.4. и 4.5.). 

Пациенты пожилого возраста 

Рекомендуется снижение дозы препарата у пациентов старше 75 лет (см. Таблицу 1 и раз делы 4.4. и 5.1.). 

Влияние массы тела 

Клинический опыт применения у пациентов с массой тела <50 кг или >110 кг в рекоменду емых дозах крайне ограничен. Учитывая имеющиеся клинические и кинетические данные,  коррекции дозы не требуется (см. раздел 5.2.), но рекомендуется тщательное клиническое  наблюдение (см. раздел 4.4.).  

Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой  смертности у взрослых пациентов (в возрасте от 18 лет) с неклапанной фибрилляцией  предсердий и одним или более факторами риска. 

Лечение и профилактика рецидивов острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэм болии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими  заболеваниями у взрослых пациентов (в возрасте от 18 лет). 

Пациенты пожилого возраста 

Принципы выбора дозы препарата у пожилых пациентов указаны в Таблице 2. Применение у пациентов с повышенным риском кровотечений 

Пациентам с повышенным риском кровотечения показано тщательное клиническое наблю дение (на предмет выявления признаков кровотечений или анемии) (см. разделы 4.4., 4.5. и  5.1.). Решение о выборе дозы препарата принимается по усмотрению врача на основании  оценки потенциального соотношения «польза – риск» индивидуально для каждого паци ента (см. Таблицу 2). Оценка параметров коагуляции (см. раздел 4.4.) может помочь вы явить пациентов с повышенным риском кровотечения, вызванным чрезмерным воздей ствием дабигатрана. Если у пациентов с высоким риском кровотечения выявлено чрезмер ное воздействие дабигатрана, рекомендуется уменьшить дозу до 220 мг (1 капсула по 110 мг  2 раза в сутки). При развитии клинически значимого кровотечения, лечение следует пре рвать. 

У пациентов с гастритом, эзофагитом или гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью мо жет быть рассмотрено снижение дозы из-за повышенного риска желудочно-кишечного кро вотечения (см. Таблицу 2 и раздел 4.4.). 

Пациенты с нарушением функции почек

Терапия препаратом Дабигатрана этексилат у пациентов с тяжелым нарушением функции  почек (КК <30 мл/мин) противопоказана (см. раздел 4.3.). 

Коррекции дозы не требуется у пациентов с легким нарушением функции почек (КК 50 – ≤80 мл/мин). Для пациентов с умеренным нарушением функции почек (КК 30 ̶ 50 мл/мин)  рекомендуемая доза препарата Дабигатрана этексилат составляет 300 мг (1 капсула по  150 мг 2 раза в сутки). Тем не менее, для пациентов с высоким риском кровотечения может  быть рассмотрена возможность снижения дозы препарата Дабигатрана этексилат до 220 мг  (1 капсула по 110 мг 2 раза в сутки) (см. разделы 4.4. и 5.2.). У пациентов с нарушением  функции почек рекомендуется тщательное клиническое наблюдение. 

Одновременное применение препарата Дабигатрана этексилат с активными ингибито рами Р- гликопротеина (такими как амиодарон, хинидин, верапамил) При одновременном применении амиодарона или хинидина коррекции дозы не требуется  (см. разделы 4.4., 4.5. и 5.2.). 

Снижение дозы рекомендуется для пациентов, которые одновременно получают верапамил  (см. Таблицу 2 и разделы 4.4., 4.5.). В этой ситуации препарат Дабигатрана этексилат и ве рапамил следует принимать одновременно. 

Влияние массы тела 

В соответствии с фармакокинетическими и клиническими данными коррекции дозы не тре буется (см. раздел 5.2.). Однако, за пациентами с массой тела менее 50 кг рекомендуется  клиническое наблюдение (см. раздел 4.4.). 

Способ применения 

Капсулы следует принимать внутрь, 1 или 2 раза в сутки независимо от времени приема  пищи, запивая стаканом воды для облегчения прохождения препарата в желудок. Не сле дует вскрывать капсулу (см. разделы 5.2.). 

• Гиперчувствительность к дабигатрану, дабигатрана этексилату или к любому из  вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1; 
• Тяжелая степень почечной недостаточности (КК <30 мл/мин); 
• Активное клинически значимое кровотечение; 
• Поражение органов в результате клинически значимого кровотечения, включая ге моррагический инсульт в течение 6 месяцев до начала терапии;
• Наличие состояний, при которых повышен риск обширных кровотечений, в том  числе: имеющиеся или недавние изъязвления желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), нали чие злокачественных образований с высоким риском кровотечения, недавнее повреждение  головного или спинного мозга, недавняя операция на головном или спинном мозге или оф тальмологическая операция, недавнее внутричерепное кровоизлияние, наличие или подо зрение на варикозно-расширенные вены пищевода, врожденные артериовенозные дефекты,  сосудистые аневризмы или большие внутрипозвоночные или внутримозговые сосудистые  аномалии; 
• Одновременное назначение любых других антикоагулянтов, в том числе, нефракци онированного гепарина, низкомолекулярных гепаринов (НМГ) (эноксапарин, далтепарин и  др.), производных гепарина (фондапаринукс и др.), пероральных антикоагулянтов (варфа рин, ривароксабан, апиксабан и др.), за исключением случаев перехода лечения с или на  препарат Дабигатрана этексилат или в случае применения нефракционированного гепарина  в дозах, необходимых для поддержания центрального венозного или артериального кате 

• тера или при выполнении катетерной аблации при фибрилляции предсердий; • Одновременное назначение мощных ингибиторов Р-гликопротеина: кетоконазола  для системного применения, циклоспорина, итраконазола, такролимуса и дронедарона (см.  раздел 4.5.); 
• Нарушения функции печени и заболевания печени, которые могут повлиять на вы живаемость; 
• Наличие протезированного клапана сердца, требующего назначения антикоагулянт ной терапии; 
• Беременность и период грудного вскармливания; 
• Детский возраст до 18 лет. 

Взаимодействия с белками-переносчиками 

Дабигатрана этексилат является субстратом эффлюксного белка-переносчика Р-гликопро теина. Ожидается, что одновременное назначение ингибиторов Р-гликопротеина приводит  к повышению концентраций дабигатрана в плазме крови. 

Если не указано иное, при одновременном применении дабигатрана и мощных ингибиторов  Р-гликопротеина необходимо тщательное клиническое наблюдение (в отношении призна ков кровотечения или анемии). При одновременном применении дабигатрана с некоторыми  ингибиторами Р-гликопротеина может потребоваться снижение дозы (см. разделы 4.2., 4.3.,  4.4. и 5.1.). 

Таблица 7. Взаимодействия с белками-переносчиками. 

Ингибиторы Р-гликопротеина
Одновременное применение противопоказано (см. раздел 4.3.)
Кетоконазол	Кетоконазол увеличивал общие значения AUC0-∞ и Сmax дабигатрана в 2,38 раза и в 2,35 раза соответственно, после однократного приема внутрь дозы 400 мг, и в 2,53 раза и 2,49 раза соответственно, после многократного приема внутрь дозы 400 мг кетоконазола 1 раз в сутки.
Дронедарон	При одновременном применении дабигатрана этексилата и дронеда рона общие значения AUC0-∞ и Сmax дабигатрана увеличивались при мерно в 2,4 раза и 2,3 раза соответственно, после многократного при ема 400 мг дронедарона 2 раза в сутки, и примерно в 2,1 раза и 1,9 раза  соответственно, после однократного приема дозы 400 мг.

Итраконазол,   циклоспорин	На основании результатов исследований in vitro можно ожидать эф фект, сходный с кетоконазолом.
Одновременное применение не рекомендуется
Такролимус	В исследованиях in vitro обнаружено, что такролимус имеет такой же уровень ингибирующего эффекта на Р-гликопротеин, как итраконазол и циклоспорин. Применение дабигатрана этексилата вместе с такроли мусом не было изучено в клинических исследованиях. Однако ограни ченные клинические данные о применении вместе с другим субстра том Р-гликопротеина (эверолимусом) позволяют предположить, что ингибирование Р-гликопротеина такролимусом слабее, чем при приме нении мощных ингибиторов Р-гликопротеина.
Глекапревир/  пибрентасвир	Одновременное использование комбинации фиксированных доз инги биторов Р-гликопротеина глекапревира/пибрентасвира приводит к уве личению концентрации дабигатрана в плазме крови и может повысить риск кровотечений.
Следует соблюдать осторожность в случае одновременного применения (см. разделы 4.2. и 4.4.)
Верапамил	При одновременном применении дабигатрана этексилата (150 мг) и ве рапамила для приема внутрь Сmax и AUC дабигатрана увеличивались, но степень этого увеличения различалась в зависимости от времени приема и лекарственной формы верапамила (см. разделы 4.2. и 4.4.). Максимальное увеличение экспозиции дабигатрана наблюдалось при приеме первой дозы лекарственной формы верапамила с немедленным высвобождением за один час до приема дабигатрана этексилата (уве личение Сmax примерно в 2,8 раза и увеличение AUC примерно в 2,5 раза). Эффект постепенно уменьшался при приеме лекарственной формы верапамила с длительным высвобождением (увеличение Сmax примерно в 1,9 раза и увеличение AUC примерно в 1,7 раза) или при приеме многократных доз верапамила (увеличение Сmax примерно в 1,6 раза и увеличение AUC примерно в 1,5 раза).  Не наблюдалось значимых взаимодействий при приеме верапамила че рез 2 часа после приема дабигатрана этексилата (увеличение Сmax при мерно в 1,1 раза и увеличение AUC примерно в 1,2 раза). Это объясня ется полным всасыванием дабигатрана через 2 часа.

Амиодарон	При одновременном применении препарата Дабигатрана этексилата с однократной пероральной дозой 600 мг амиодарона степень и скорость всасывания амиодарона и его активного метаболита дезэтиламиода рона существенно не изменялись. Значения AUC и Сmax дабигатрана возрастали примерно в 1,6 раза и 1,5 раза соответственно. Учитывая длительный период полувыведения амиодарона, возможность взаимо действия может сохраняться в течение нескольких недель после от мены амиодарона (см. разделы 4.2. и 4.4.).
Хинидин	Хинидин назначали в дозе 200 мг каждые 2 часа до достижения общей дозы 1000 мг. Дабигатрана этексилат назначали 2 раза в сутки в тече ние 3 дней подряд, на 3-й день - с хинидином или без хинидина. Значе ния AUCτ, ss и Cmax, ss дабигатрана увеличивались в среднем в 1,53 раза и 1,56 раза соответственно, при одновременном применении с хиниди ном (см. разделы 4.2. и 4.4.).
Кларитромицин	При одновременном применении кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) с дабигатрана этексилатом у здоровых добровольцев наблюда лось увеличение AUC примерно в 1,19 раза и увеличение Сmax при мерно в 1,15 раза.

Тикагрелор

При одновременном применении однократной дозы 75 мг дабигатрана этексилата с нагрузочной дозой 180 мг тикагрелора значения AUC и Сmax дабигатрана увеличивались в 1,73 раза и 1,95 раза соответственно. После многократного приема тикагрелора 90 мг 2 раза в сутки увели  чение экспозиции дабигатрана составляло 1,56 раза и 1,46 раза для Сmax и AUC соответственно.  Одновременное назначение нагрузочной дозы 180 мг тикагрелора и 110 мг дабигатрана этексилата (в равновесном состоянии) увеличивало значения AUCτ, ss и Cmax, ss дабигатрана в 1,49 раза и 1,65 раза соответ ственно, по сравнению с приемом одного дабигатрана этексилата. При назначении нагрузочной дозы 180 мг тикагрелора через 2 часа после приема 110 мг дабигатрана этексилата (в равновесном состоянии) сте пень увеличения AUC τ, ss и Cmax, ss дабигатрана снижалась до 1,27 раза и 1,23 раза соответственно, по сравнению с приемом одного дабигатрана этексилата. Такой раздельный прием рекомендуется для начала терапии тикагрелором с нагрузочной дозы.  Одновременное назначение 90 мг тикагрелора 2 раза в сутки (поддер живающая доза) с 110 мг дабигатрана этексилата увеличивало скоррек тированные значения AUC τ, ss и C max, ss дабигатрана в 1,26 раза и 1,29 раза соответственно, по сравнению с приемом только дабигатрана этексилата.

Позаконазол

Позаконазол также в определенной степени ингибирует Р-гликопро теин, но он не был изучен в клинических исследованиях. Следует со блюдать осторожность, когда дабигатрана этексилат назначается одно временно с позаконазолом.

Индукторы Р-гликопротеина
Следует избегать одновременного применения
Например, ри фампицин, Зве робой продыряв ленный   (Hypericum perfo ratum), карбамазе пин или фенитоин	Ожидается, что одновременное назначение приводит к снижению кон центраций дабигатрана.  Предварительный прием индуктора Р-гликопротеина рифампицина в дозе 600 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней уменьшал максимальную и общую экспозицию дабигатрана и общий уровень воздействия на 65,5% и 67% соответственно. Индуцирующий эффект уменьшался, что приводило к экспозиции дабигатрана, близкой к референсному значе  нию, к 7-му дню после прекращения лечения рифампицином. Дальней шего увеличения биодоступности еще через 7 дней не наблюдалось.
Ингибиторы протеазы, такие как ритонавир
Одновременное применение не рекомендуется
Например, рито навир и его ком бинации с дру гими ингибито рами протеазы	Эти препараты влияют на Р-гликопротеин (либо в качестве ингиби тора, либо в качестве индуктора). Они не изучались и поэтому не реко мендуются для одновременного назначения с препаратом Дабигатрана этексилат.
Субстрат Р-гликопротеина
Дигоксин	В ходе исследования, проведенного с участием 24 здоровых добро вольцев, при одновременном применении дабигатрана этексилата и ди гоксина не наблюдалось никаких изменений экспозиции дигоксина и клинически значимых изменений в экспозиции дабигатрана.

Антикоагулянты и лекарственные средства, которые ингибируют агрегацию тромбоцитов  Лекарственные средства, терапия которыми не исследовалась или опыт применения кото рых ограничен, и которые могут повысить риск кровотечений при одновременном приме нении с препаратом Дабигатрана этексилат: антикоагулянты, такие как нефракционирован ный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (НМГ) и производные гепарина  (фондапаринукс, дезирудин), тромболитические лекарственные препараты и антагонисты  витамина К, ривароксабан или другие пероральные антикоагулянты (см. раздел 4.3.), а  также лекарственные средства, которые ингибируют агрегацию тромбоцитов, такие как ан тагонисты рецепторов GPIIb/IIIa, тиклопидин, прасугрел, тикагрелор, декстран и сульфин пиразон (см. раздел 4.4.).

На основании данных, собранных в исследовании III фазы RE-LY (см. раздел 5.2.), было  отмечено, что сопутствующее использование других пероральных или парентеральных ан тикоагулянтов увеличивает частоту развития обширных кровотечений при лечении как  дабигатрана этексилатом, так и варфарином приблизительно в 2,5 раза, главным образом,  при переводе с одного антикоагулянта на другой (см. раздел 4.3.). Кроме того, сопутствую щее применение антиагрегантов, АСК или клопидогрела приблизительно удваивало ча стоту больших кровотечений при лечении как дабигатрана этексилатом, так и варфарином  (см. раздел 4.4.). 

НФГ можно применять в дозах, необходимых для поддержания проходимости централь ного венозного или артериального катетера (см. раздел 4.3.). 

Таблица 8. Взаимодействия с антикоагулянтами и лекарственными средствами, которые ингибируют агрегацию тромбоцитов. 

НПВП	Показано, что применение НПВП для кратковременной анальгезии не было связано с повышением риска кровотечения при одновременном применении с дабигатрана этексилатом. При длительном применении в ходе исследования RE-LY НПВП повышали риск кровотечения приблизительно на 50% для дабигатрана этексилата и варфарина.
Клопидогрел	У здоровых молодых добровольцев мужского пола одновременное назначение дабигатрана этексилата и клопидогрела не вызывало до полнительного увеличения времени капиллярного кровотечения по сравнению с монотерапией клопидогрелом. К тому же значения AUC τ,ss и Cmax,ss дабигатрана и показатели коагуляции, использующиеся для оценки влияния дабигатрана или показатели влияния клопидо грела на подавление агрегации тромбоцитов, оставались неизмен ными при сравнении комбинированной терапии и соответствующей монотерапии. При приеме нагрузочной дозы клопидогрела 300 мг или 600 мг значения AUCτ,ss и C max,ss дабигатрана увеличивались при мерно на 30 ̶ 40% (см. раздел 4.4.).
АСК	Одновременное применение с дабигатрана этексилатом в дозе 150 мг 2 раза в сутки может повысить риск любых кровотечений с 12% до 18% и 24% при дозах АСК 81 мг и 325 мг соответственно (см. раздел 4.4.).

НМГ

Одновременное применение НМГ, таких как эноксапарин, и дабигатрана этексилат, специально не исследовалось. После перевода с трехдневной терапии эноксапарином 40 мг 1 раз в сутки п/к, через 24 часа после введения последней дозы эноксапарина экспозиция дабигатрана была несколько ниже, чем после применения только дабигатрана этексилата (однократная доза 220 мг). Наблюдалось по  вышение анти-FXa/FIIa активности после применения дабигатрана этексилата с предварительным назначением эноксапарина по сравне нию с анти-FXa/FIIa активностью при лечении только дабигатрана этексилатом. Считается, что это обусловлено остаточным эффектом лечения эноксапарином и не является клинически значимым. Предва рительное назначение эноксапарина существенно не влияло на дру гие антикоагуляционные показатели дабигатрана.

Другие взаимодействия 

Таблица 9. Другие взаимодействия. 

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) или селективные ин гибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) 

Вещества, влияющие на pH желудочного содержимого 

Пантопразол	При одновременном применении дабигатрана этексилата с пантопра золом наблюдалось уменьшение AUC дабигатрана приблизительно на 30%. В клинических исследованиях пантопразол и другие ингибиторы протонного насоса (ИПН) назначались одновременно с дабигатрана этексилатом, и одновременное применение ИПН не снижало эффек тивности дабигатрана этексилата.
Ранитидин	Одновременное применение ранитидина с дабигатрана этексилатом не оказывало клинически значимого влияния на степень всасывания дабигатрана.

Взаимодействия, связанные с метаболическим профилем дабигатрана этексилата и  дабигатрана 

Дабигатрана этексилат и дабигатран не метаболизируются системой цитохрома Р450 и не  оказывают in vitro никакого влияния на ферменты цитохрома Р450. Поэтому взаимодей ствия дабигатрана с соответствующими лекарственными средствами не ожидается. 

Табличное резюме нежелательных реакций

Частота побочных реакций, которые могут возникать во время терапии, приведена по сле дующей классификации: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000,  <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000) и неизвестно (на основании име ющихся данных оценить невозможно). 

Таблица 10. Нежелательные реакции.

Системно-органный класс/ Нежелательная реакция	Частота возникновения
	Первичная профи лактика венозных тромбоэмболиче ских осложнений у взрослых пациен тов, перенесших плановое тотальное эндопротезирова ние тазобедренного сустава или тоталь ное эндопротезиро вание коленного су става	Профилактика инсульта, систем ных тромбоэмбо лий и снижение сердечно-сосуди стой смертности у взрослых пациен тов с неклапанной фибрилляцией предсердий и од ним или более факторами риска	Лечение и профи лактика рецидивов острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмбо лии легочной арте рии (ТЭЛА) и про филактика смер тельных исходов, вызываемых этими заболеваниями
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
анемия	нечасто	часто	нечасто
снижение уровня гемоглобина	часто	нечасто	неизвестно
тромбоцитопения	редко	нечасто	редко
снижение гематокрита	нечасто	редко	неизвестно
нейтропения*	неизвестно	неизвестно	неизвестно
агранулоцитоз*	неизвестно	неизвестно	неизвестно
Нарушения со стороны иммунной системы:
реакции гиперчувствительности	нечасто	нечасто	нечасто
кожная сыпь	редко	нечасто	нечасто
кожный зуд	редко	нечасто	нечасто
анафилактическая реакция	редко	редко	редко
ангионевротический отек	редко	редко	редко

крапивница	редко	редко	редко
бронхоспазм	неизвестно	неизвестно	неизвестно
Нарушения со стороны нервной системы:
внутричерепное кровоизлияние	редко	нечасто	редко
Нарушения со стороны сосудов:
гематома	нечасто	нечасто	нечасто
кровотечение	редко	нечасто	нечасто
кровотечение из раны	нечасто	-	-
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
носовое кровотечение	нечасто	часто	часто
кровохарканье	редко	нечасто	нечасто
Желудочно-кишечные нарушения:
желудочно-кишечные кровоте чения	нечасто	часто	часто
боль в животе	редко	часто	нечасто
диарея	нечасто	часто	нечасто
диспепсия	редко	часто	часто
тошнота	нечасто	часто	нечасто
ректальные кровотечения	нечасто	нечасто	часто
геморроидальные кровотечения нечасто		нечасто	нечасто
изъязвление слизистой обо лочки ЖКТ, в том числе язва пищевода	редко	нечасто	нечасто
гастроэзофагит	редко	нечасто	нечасто
гастроэзофагеальная рефлюкс ная болезнь	редко	нечасто	нечасто
рвота	нечасто	нечасто	нечасто
дисфагия	редко	нечасто	редко
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

нарушение функции печени/от клонение показателей функции печени от нормы	часто	нечасто	нечасто
повышение активности алани наминотрансферазы	нечасто	нечасто	нечасто
повышение активности аспартатаминотрансферазы	нечасто	нечасто	нечасто
повышение активности «печеночных» трансаминаз	нечасто	редко	нечасто
гипербилирубинемия	нечасто	редко	неизвестно
Изменения со стороны кожи и подкожных тканей:
кожный геморрагический синдром	нечасто	часто	часто
алопеция*	неизвестно	неизвестно	неизвестно
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани:
гемартроз	нечасто	редко	нечасто
Изменения со стороны почек и мочевыводящих путей:
урогенитальные кровотечения, в т.ч. гематурия	нечасто	часто	часто
Общие нарушения и реакции в месте введения:
кровотечения из места инъекции	редко	редко	редко
кровотечения из места введения катетера	редко	редко	редко
кровянистое отделяемое	редко	-	-
Травмы, интоксикации и осложнения процедур:
посттравматическое кровотечение	нечасто	редко	нечасто
кровотечения из места операционного доступа	редко	редко	редко
гематома после выполнения процедуры	нечасто	-	-

кровотечение после выполнения процедуры	нечасто	-	-
анемия в послеоперационном периоде	редко	-	-
отделяемое после выполнения процедуры	нечасто	-	-
секреция из раны	нечасто	-	-
Хирургические и медицинские процедуры:
дренаж раны	редко	-	-
дренаж после выполнения процедуры	редко	-	-

* Данные побочные эффекты не были зарегистрированы в клинических испытаниях как по бочные действия (только побочные эффекты); следовательно, частота не может быть рас считана. 

Расчет частоты побочных эффектов основан на постмаркетинговом опыте.

Симптомы 

Дозы дабигатрана этексилата, превышающие рекомендуемые, приводят к повышению  риска кровотечения у пациента. 

В случае подозрения на передозировку коагуляционные тесты могут помочь определить  риск кровотечения (см. разделы 4.4. и 5.1.). Калиброванный количественный тест (рТВ) или  повторные измерения рТВ дают возможность прогнозировать время, когда будут достиг нуты определенные уровни сывороточных концентраций дабигатрана (см. раздел 5.1.), в  том числе при проведении дополнительных мер (например, вначале диализа).

Чрезмерная антикоагуляция может потребовать временного прекращения лечения  дабигатрана этексилатом. Поскольку дабигатран в основном выводится почками, следует  поддерживать адекватный диурез. В связи с тем, что степень связывания с белками плазмы  крови низкая, дабигатран может выводиться с помощью диализа; клинический опыт, де 

монстрирующий пользу применения диализа в клинических исследованиях, ограничен (см.  раздел 5.2.). 

Лечение 

Лечение кровотечений 

В случае геморрагических осложнений лечение дабигатрана этексилатом следует прекра тить и установить источник кровотечения. В зависимости от клинической ситуации следует  использовать соответствующие поддерживающие методы лечения, например, хирургиче ский гемостаз или восстановление объема циркулирующей крови (ОЦК), по решению  врача. 

Для ситуаций, когда требуется быстрое устранение антикоагулянтной активности, суще ствует специфический антагонист фармакодинамического действия дабигатрана, идаруц изумаб, введение которого позволяет нейтрализовать антикоагулянтный эффект  дабигатрана этексилата. 

Можно рассмотреть целесообразность применения концентратов факторов свертывания  крови (активированных или не активированных) или рекомбинантного фактора VIIa. Име ются некоторые экспериментальные данные, свидетельствующие о возможности их приме нения для прекращения антикоагулянтного эффекта дабигатрана, но данные относительно  их пользы в клинических ситуациях, а также относительно возможного риска рикошетной  тромбоэмболии очень ограничены. Результаты коагуляционных тестов могут стать недо стоверными после применения предлагаемых концентратов факторов свертывания крови.  Следует соблюдать осторожность при интерпретации этих тестов. Также следует соблю дать осторожность при применении концентратов тромбоцитов при наличии тромбоцито пении или применении антиагрегантных лекарственных средств длительного действия. Все  симптоматическое лечение проводят по решению врача. 

В случае значительного кровотечения следует рассмотреть вопрос о консультации специа листа по гемостазу (при наличии данного специалиста).

Дабигатрана этексилат, 75 мг, капсулы 

Каждая капсула содержит 75 мг дабигатрана этексилата (в виде дабигатрана этексилата ме зилата). 

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного  препарата: сахароза (сахарная крупка) (см. раздел 4.4). 

Дабигатрана этексилат,110 мг, капсулы 

Каждая капсула содержит 110 мг дабигатрана этексилата (в виде дабигатрана этексилата  мезилата). 

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного  препарата: сахароза (сахарная крупка) (см. раздел 4.4). 

Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе 6.1.

Капсулы. 

Дабигатрана этексилат, 75 мг, капсулы 

Твердые капсулы (размер 2), непрозрачный корпус светло-желтого цвета с маркировкой  «D10» черного цвета, непрозрачная крышечка светло-желтого цвета с маркировкой «H»  черного цвета. Содержимое капсулы – смесь пеллет двух видов: более крупные пеллеты от  желтовато-белого до желтого цвета и более мелкие пеллеты от белого до почти белого  цвета. 

Дабигатрана этексилат, 110 мг, капсулы 

Твердые капсулы (размер 1), непрозрачный корпус светло-желтого цвета с маркировкой  «D16» черного цвета, непрозрачная крышечка светло-желтого цвета с маркировкой «H»  черного цвета. Содержимое капсулы – смесь пеллет двух видов: более крупные пеллеты от  желтовато-белого до желтого цвета и более мелкие пеллеты от белого до почти белого  цвета.

После приема внутрь дабигатрана этексилат быстро и полностью превращается в  дабигатран, который является активной формой в плазме крови. Расщепление пролекарства  дабигатрана этексилата с помощью катализируемого эстеразой гидролиза до действующего  вещества дабигатрана является преобладающей метаболической реакцией. Абсолютная  биодоступность дабигатрана после приема внутрь дабигатрана этексилата составляла приблизительно 6,5%. 

После приема внутрь дабигатрана этексилата у здоровых добровольцев фармакокинетиче ский профиль дабигатрана в плазме крови характеризуется быстрым увеличением плазмен ных концентраций с достижением Сmax в течение 0,5 и 2,0 часов после приема препарата.

Абсорбция

Исследование, в котором оценивали всасывание дабигатрана этексилата в послеоперацион ном периоде через 1-3 часа после хирургического вмешательства, показало относительно  низкую скорость всасывания по сравнению с всасыванием у здоровых добровольцев, AUC характеризуется постепенным повышением амплитуды без появления высокого пика кон центрации в плазме. Сmax в плазме крови достигается через 6 часов после применения пре парата в послеоперационном периоде за счет влияния таких сопутствующих факторов, как  анестезия, парез ЖКТ и выполнение хирургического вмешательства независимо от лекар ственной формы препарата. Дальнейшее исследование показало, что медленное и отсрочен ное всасывание обычно наблюдается только в день хирургического вмешательства. В по следующие дни всасывание дабигатрана происходит быстро, с достижением Сmax в плазме  крови через 2 часа после приема препарата. 

Прием пищи не влияет на биодоступность дабигатрана этексилата, но задерживает время  достижения Сmax в плазме крови на 2 часа. Сmax и AUC были пропорциональны дозе. При пероральном приеме пеллет без гидроксипропилметилцеллюлозной (ГПМЦ) оболочки  капсулы, биодоступность может возрастать на 75% после однократного приема и на 37% в  равновесном состоянии по сравнению с биодоступностью при применении референсной  капсульной лекарственной формы. Поэтому следует всегда сохранять целостность капсул  из ГПМЦ при клиническом применении для предотвращения случайного повышения био доступности дабигатрана этексилата (см. раздел 4.2.).  

Распределение 

Наблюдалась низкая (34-35%), независимая от концентрации степень связывания  дабигатрана с белками плазмы крови. Объем распределения дабигатрана составляет 60-70 л  и превосходит объем общего содержания воды в организме, что указывает на умеренное  распределение дабигатрана в тканях. 

Биотрансформация  

Метаболизм и экскреция дабигатрана были изучены после однократного внутривенного  введения меченого радиоактивным изотопом дабигатрана здоровым добровольцам муж ского пола. После внутривенного введения меченый радиоактивным изотопом дабигатран  выводился главным образом почками (85%). Экскреция через ЖКТ составила 6% введен ной дозы. Установлено, что через 168 часов после введения меченого радиоактивного пре парата 88-94% его дозы выводится из организма.

Дабигатран подвергается конъюгированию с образованием фармакологически активных  ацилглюкуронидов. Существуют четыре позиционных изомера, 1-О, 2-О, 3-О, 4-О-ацил глюкуронид, каждый из которых составляет менее 10% общего содержания дабигатрана в  плазме крови. Следы других метаболитов можно было обнаружить только с помощью вы сокочувствительных аналитических методов. Дабигатран выводится в основном в неизме ненном виде с мочой со скоростью приблизительно 100 мл/мин, что соответствует скорости  клубочковой фильтрации. 

Элиминация 

Концентрация дабигатрана в плазме снижается биэкспоненциально со средним терминаль ным периодом полувыведения 11 часов у здоровых добровольцев пожилого возраста. После  многократного применения терминальный период полувыведения составлял около 12-14  часов. Период полувыведения не зависел от дозы. Период полувыведения удлиняется при  нарушении функции почек, см. таблицу 11. 

Особые группы пациентов 

Почечная недостаточность 

В исследованиях I фазы экспозиция (AUC) дабигатрана после перорального приема  дабигатрана этексилата была приблизительно в 2,7 раза выше у добровольцев с умеренной  почечной недостаточностью (КК 30 ̶50 мл/мин) по сравнению с экспозицией дабигатрана  у добровольцев без почечной недостаточности. 

У небольшого количества добровольцев с тяжелой степенью почечной недостаточности  (КК 10-30 мл/мин) экспозиция (AUC) дабигатрана была приблизительно в 6 раз выше, а  период полувыведения - приблизительно в 2 раза длиннее по сравнению с популяцией па циентов без почечной недостаточности (см. разделы 4.2., 4.3. и 4.4.). 

Период полувыведения общего дабигатрана у здоровых пациентов и у пациентов с наруше нием функции почек: 

Таблица 11. Период полувыведения общего дабигатрана у здоровых пациентов и у пациен тов с нарушением функции почек. 

Скорость клубочковой фильтрации (Клиренс Креатинина, мл/мин)	Геометрическое среднее значение (gCV%; диапазон) периода полувыведения, ч
≥80	13,4 (25,7%; 11,0 - 21,6)
≥50 - <80	15,3 (42,7%; 11,7 - 34,1)
≥30 - <50	18,4(18,5%; 13,3 - 23,0)
<30	27,2 (15,3%; 21,6 - 35,0)

Кроме того, экспозиция дабигатрана (в момент достижения минимальной концентрации  препарата в крови и в момент достижения максимальной концентрации препарата в крови)  была оценена в проспективном открытом рандомизированном фармакокинетическом ис следовании у пациентов с неклапанной ФП с тяжелым нарушением функции почек (опре деляемым как КК 15 ̶ 30 мл/мин), которые получали дабигатрана этексилат 75 мг 2 раза в  сутки. Этот режим дозирования обеспечивал геометрическое среднее значение концентра ции в момент достижения минимальной концентрации препарата в крови 155 нг/мл (gCV 76,9%) при измерении непосредственно перед приемом следующей дозы и геометрическое  среднее значение максимальной концентрации 202 нг/мл (gCV 70,6%) при измерении через  2 часа после приема последней дозы. 

Клиренс дабигатрана при гемодиализе исследовался у 7 пациентов с терминальной хрони ческой почечной недостаточностью (ТХПН) без фибрилляции предсердий. Диализ прово дили со скоростью потока диализата 700 мл/мин, с продолжительностью 4 часа и скоростью  кровотока 200 мл/мин или 350 - 390 мл/мин. Это приводило к снижению концентрации  дабигатрана на 50% - 60% соответственно. Количество лекарственного средства, которое  выводится с помощью диализа, пропорционально скорости кровотока при скорости крово тока до 300 мл/мин. Антикоагулянтная активность дабигатрана снижалась при уменьшении  его концентрации в плазме крови, и процедура не влияла на фармакодинамические/фарма кокинетические взаимосвязи. 

Медиана КК в исследовании RE-LY составляла 68,4 мл/мин. Практически у половины  (45,8%) пациентов в исследовании RE-LY КК составлял >50 - <80 мл/мин. У пациентов с  умеренным нарушением функции почек (КК 30 - 50 мл/мин) концентрации дабигатрана в  плазме крови до и после приема дозы были в среднем соответственно в 2,29 раза и 1,81 раза  выше по сравнению с пациентами без нарушения функции почек (КК ≥80 мл/мин). 

Медиана КК в исследовании RE-COVER составляла 100,4 мл/мин. У 21,7% пациентов было  легкое нарушение функции почек (КК >50 - <80 мл/мин), и у 4,5% пациентов было умерен ное нарушение функции почек (КК 30 - 50 мл/мин). У пациентов с легким и умеренным  нарушением функции почек концентрации дабигатрана в плазме крови в равновесном со стоянии перед приемом очередной дозы были в среднем соответственно в 1,8 раза и 3,6 раза  выше по сравнению с пациентами с КК >80 мл/мин. Аналогичные значения для КК были  обнаружены в исследовании RE-COVER II. 

Медиана КК в исследованиях RE-MEDY и RE-SONATE составляла 99,0 мл/мин и  99,7 мл/мин соответственно. У 22,9% и 22,5% пациентов в исследованиях RE-MEDY и RE SONATE КК составлял >50 - <80 мл/мин, и у 4,1% и 4,8% пациентов КК составлял от 30 до  50 мл/мин.

Лица пожилого возраста 

В специальных фармакокинетических исследованиях I фазы у пациентов пожилого воз раста наблюдалось увеличение AUC на 40% - 60% и Сmax более чем на 25% по сравнению с  молодыми пациентами. 

Влияние возраста на экспозицию дабигатрана было подтверждено в исследовании RE-LY:  с увеличением минимальной концентрации препарата в крови (перед приемом очередной  дозы) примерно на 31% у пациентов в возрасте ≥75 лет и снижением примерно на 22% у  пациентов в возрасте <65 лет по сравнению с минимальной концентрацией препарата в  крови (перед приемом очередной дозы) у пациентов в возрасте от 65 до 75 лет (см. разделы  4.2. и 4.4.). 

Печеночная недостаточность 

Не наблюдалось изменений в концентрации дабигатрана у 12 пациентов с умеренной пече ночной недостаточностью (класс В по Чайлд-Пью) по сравнению с 12 пациентами из  группы контроля (см. разделы 4.2. и 4.4.). 

Масса тела 

Концентрации дабигатрана в момент достижения минимальной концентрации препарата в  крови были примерно на 20% ниже у пациентов с массой тела >100 кг по сравнению с па циентами с массой тела 50 ̶ 100 кг. Большинство (80,8%) пациентов были в категории  массы тела ≥50 кг и <100 кг, в пределах этого диапазона явных различий концентраций  дабигатрана не установлено (см. разделы 4.2. и 4.4.). Клинические данные в отношении па циентов с массой тела <50 кг ограничены.  

Пол 

Экспозиция действующего вещества в исследованиях первичной профилактики ВТЭ была  примерно на 40 ̶ 50% выше у пациентов женского пола; корректировки дозы не требуется. Пациенты женского пола с фибрилляцией предсердий имели минимальную концентрацию  препарата в крови и концентрацию препарата в крови после приема очередной дозы в сред 

нем на 30% выше. Корректировки дозы не требуется (см. раздел 4.2.). Этнические группы 

Не выявлено клинически значимых этнических различий в фармакокинетике и фармакоди намике дабигатрана среди пациентов европеоидной расы, афроамериканцев, латиноамери канцев, японцев или китайцев. 

Фармакокинетические взаимодействия

Исследования взаимодействия in vitro не показали ингибирования или индукции основных  изоферментов цитохрома Р450. Это было подтверждено исследованиями in vivo с участием  здоровых добровольцев, у которых не наблюдалось никаких взаимодействий между этим  препаратом и следующими действующими веществами: аторвастатином (CYP3A4), дигок 

сином (взаимодействие с белком-переносчиком Р-гликопротеина) и диклофенаком  (CYP2C9). 

Механизм действия 

Дабигатрана этексилат является низкомолекулярным, не обладающим фармакологической  активностью предшественником активной формы дабигатрана. После приема внутрь  дабигатрана этексилат быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и, путем  гидролиза, катализируемого эстеразами, в печени и плазме крови превращается в  дабигатран. Дабигатран является мощным конкурентным обратимым прямым ингибитором  тромбина и основным активным веществом в плазме крови. 

Так как тромбин (сериновая протеаза) в процессе коагуляции превращает фибриноген в  фибрин, угнетение активности тромбина препятствует образованию тромба. Дабигатран  оказывает ингибирующее воздействие на свободный тромбин, тромбин, связанный с фибриновым сгустком, и вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов. Фармакодинамические эффекты 

В экспериментальных исследованиях на различных моделях тромбоза in vivo и ex vivo под тверждено антитромботическое действие и антикоагулянтная активность дабигатрана по сле внутривенного введения и дабигатрана этексилата - после приема внутрь. Установлена прямая корреляция между концентрацией дабигатрана в плазме крови и выра женностью антикоагулянтного эффекта. Дабигатран удлиняет активированное частичное  тромбопластиновое время (АЧТВ), экариновое время свертывания (ЭВС) и тромбиновое  время (ТВ). 

Клиническая эффективность и безопасность 

Профилактика венозных тромбоэмболий (ВТЭ) после эндопротезирования крупных суставов 

Результаты клинических исследований у пациентов, перенесших ортопедические операции  - эндопротезирование коленного и тазобедренного суставов, - подтвердили сохранение па раметров гемостаза и эквивалентность применения 75 мг или 110 мг дабигатрана этексилата через 1 ̶ 4 часа после операции и последующей поддерживающей дозы 150 мг или 220 мг  1 раз в сутки в течение 6 ̶ 10 дней (при операции на коленном суставе) и 28 ̶ 35 дней (на  тазобедренном суставе), по сравнению с эноксапарином в дозе 40 мг 1 раз в сутки, который  применяли накануне и после операции. 

Показана эквивалентность антитромботического эффекта дабигатрана этексилата при при менении 150 мг или 220 мг по сравнению с эноксапарином в дозе 40 мг в сутки при оценке  основной конечной точки, которая включает все случаи венозных тромбоэмболий и смерт ность от любых причин.

Профилактика инсульта и системных тромбоэмболий у пациентов с фибрилляцией предсердий 

При длительном, в среднем около 20 месяцев, применении у пациентов с фибрилляцией  предсердий и с умеренным или высоким риском инсульта или системных тромбоэмболий  было показано, что дабигатрана этексилат в дозе 110 мг, назначенный 2 раза в сутки, не  уступал варфарину по эффективности предотвращения инсульта и системных тромбоэмболий у пациентов с фибрилляцией предсердий; также в группе дабигатрана было отмечено  снижение риска внутричерепных кровотечений и общей частоты кровотечений. Примене ние более высокой дозы препарата (150 мг 2 раза в сутки) достоверно снижало риск ишемического и геморрагического инсультов, сердечно-сосудистой смертности, внутричереп ных кровотечений и общей частоты кровотечений по сравнению с варфарином. Меньшая  доза дабигатрана характеризовалась существенно более низким риском больших кровоте чений по сравнению с варфарином. 

Чистый клинический эффект оценивался путем определения комбинированной конечной  точки, включавшей частоту инсульта, системных тромбоэмболий, легочных тромбоэмбо лий, острого инфаркта миокарда, сердечно-сосудистой смертности и больших кровотечений. 

Ежегодная частота перечисленных событий у пациентов, получавших дабигатрана этекси лат, была ниже, чем у пациентов, получавших варфарин. 

Изменения в лабораторных показателях функции печени у пациентов, получавших  дабигатрана этексилат, отмечались со сравнимой или меньшей частотой по сравнению с  пациентами, получавшими варфарин. 

Дополнительное изучение дабигатрана этексилата в наблюдательных исследованиях у па циентов с фибрилляцией предсердий свидетельствует, что показатели эффективности и без опасности препарата в клинической практике соответствуют результатам рандомизирован ных исследований. 

Результаты проспективного рандомизированного исследования RE-CIRCUIT продемон стрировали, что выполнение катетерной аблации у пациентов с пароксизмальной или пер систирующей фибрилляцией предсердий, получающих непрерывный курс дабигатрана  этексилата в дозе 150 мг (1 капсула) 2 раза в сутки, характеризуется меньшим риском боль ших кровотечений в сравнении с пациентами, у которых процедура выполнялась на фоне  непрерывного курса варфарина. Различий между группами сравнения в отношении частоты  комбинированной конечной точки, включающей инсульты, системные эмболии или тран зиторные ишемические атаки, выявлено не было. 

Результаты открытого рандомизированного исследования RE-DUAL PCI продемонстриро вали, что применение дабигатрана этексилата в дозе 150 мг 2 раза в сутки, либо в дозе  110 мг 2 раза в сутки в комбинации с клопидогрелом или тикагрелором у пациентов с не клапанной фибрилляцией предсердий, перенесших чрескожное коронарное вмешательство  со стентированием, характеризуется меньшим риском развития первичной конечной точки  (большие и клинически значимые кровотечения по классификации ISTH) в сравнении с  комбинированной терапией, включающей в себя варфарин в сочетании с клопидогрелом  или тикагрелором и АСК. При этом в отношении комбинированной конечной точки эффек тивности, включавшей в себя смерть, тромбоэмболические события (инфаркт миокарда, ин сульт или системные эмболии), либо незапланированную реваскуляризацию, объединенная  группа пациентов, получавших дабигатрана этексилат (обе дозы препарата) в комбинации  с клопидогрелом или тикагрелором, не уступала по эффективности группе пациентов, по лучавших комбинированную терапию варфарином в сочетании с клопидогрелом или ти кагрелором и АСК. 

Профилактика тромбоэмболий у пациентов с протезированными клапанами сердца В ходе клинических исследований фазы II применения дабигатрана и варфарина у пациен тов, перенесших операцию по замене клапана сердца механическим протезом (недавно про веденные операции и операции, проведенные более 3-х месяцев назад), было выявлено по вышение частоты тромбоэмболий и общего числа кровотечений (преимущественно за счет  малых кровотечений) у пациентов, получавших дабигатрана этексилат. В раннем послеопе рационном периоде большие кровотечения в основном характеризовались геморрагиче ским выпотом в перикард, особенно у пациентов, которым дабигатрана этексилат был  назначен в раннем периоде (на 3 день) после хирургической замены клапанов сердца. Лечение острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии  (ТЭЛА) и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями Результаты клинических исследований у пациентов с наличием острого ТГВ и/или ТЭЛА,  которые первоначально получали парентеральную терапию в течение, как минимум, 5 дней,  подтвердили, что дабигатрана этексилат в дозе 150 мг, назначенный 2 раза в сутки, не усту пал варфарину по эффективности в отношении снижения частоты рецидивирующего симп томатического ТГВ и/или ТЭЛА и случаев смерти, обусловленных этими заболеваниями,  на протяжении 6-месячного периода лечения. У пациентов, получавших дабигатрана этек силат, кровотечения отмечались значительно реже, чем у пациентов, получавших варфарин. Частота развития инфаркта миокарда во всех проводимых исследованиях при ВТЭ, во всех  лечебных группах была низкой.

Профилактика рецидивирующего тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии ле гочной артерии (ТЭЛА) и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями Результаты клинического исследования у пациентов с рецидивирующим ТГВ и ТЭЛА, уже  получавших в течение от 3 до 12 месяцев антикоагулянтную терапию и нуждавшихся в ее  продолжении, подтвердили, что лечение дабигатрана этексилатом в дозе 150 мг 2 раза в  сутки не уступало лечебному эффекту варфарина (р=0,0135). У пациентов, получавших  дабигатрана этексилат, кровотечения отмечались значительно реже, чем у пациентов, по лучавших варфарин. 

В исследовании сравнения дабигатрана этексилата с плацебо у пациентов, уже получавших  в течение от 6 до 18 месяцев антагонисты витамина К, было установлено, что дабигатран  превосходил плацебо в отношении профилактики рецидивирующего симптоматического  ТГВ/ТЭЛА, включая случаи смерти от неустановленной причины; снижение риска за период лечения составило 92% (р<0,0001). 

Частота развития инфаркта миокарда во всех проводимых исследованиях при ВТЭ во всех  лечебных группах была низкой. 

Показатели функции печени 

В исследованиях с применением активных препаратов сравнения возможные изменения по казателей функции печени возникали у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, со  сравнимой или меньшей частотой, чем у пациентов, получавших варфарин. В исследовании  с плацебо существенного различия в отношении изменений показателей функции печени,  возможно имеющих клиническое значение, между группами с применением дабигатрана и  плацебо не отмечалось. 

• Первичная профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у взрослых пациентов (в возрасте от 18 лет), перенесших плановое тотальное эндопротезирование та зобедренного сустава или тотальное эндопротезирование коленного сустава;

• Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосуди стой смертности у взрослых пациентов (в возрасте от 18 лет) с неклапанной фибрилляцией  предсердий и одним или более факторами риска, такими как перенесенный инсульт или  транзиторная ишемическая атака (ТИА), возраст ≥75 лет, хроническая сердечная недоста точность (≥ II функционального класса по классификации NYHA), сахарный диабет, арте риальная гипертензия, сосудистое заболевание (перенесенный инфаркт миокарда, заболе вание периферических артерий или атеросклеротическая бляшка в аорте);

• Лечение и профилактика рецидивов острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или  тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика смертельных исходов, вызыва емых этими заболеваниями у взрослых пациентов (в возрасте от 18 лет).

Беременность 

Данные о применении дабигатрана этексилата во время беременности отсутствуют. Потен циальный риск у человека неизвестен. 

Женщинам репродуктивного возраста следует избегать наступления беременности при ле чении препаратом Дабигатрана этексилат. При наступлении беременности применение пре парата не рекомендуется, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает воз можный риск. 

Лактация 

При необходимости применения препарата в период грудного вскармливания, в связи с от сутствием клинических данных, грудное вскармливание рекомендуется прекратить (в каче стве меры предосторожности). 

Фертильность 

В экспериментальных исследованиях не установлено неблагоприятного воздействия на  фертильность или постнатальное развитие новорождённых. 

Риск развития кровотечений 

Применение дабигатрана этексилата, так же как и других антикоагулянтов, рекомендуется  с осторожностью при состояниях, характеризующихся повышенным риском кровотечений.  Во время терапии дабигатрана этексилатом возможно развитие кровотечений различной  локализации. Снижение уровня гемоглобина и/или гематокрита по невыясненным причинам, или снижение АД является основанием для поиска источника кровотечения.

В ситуациях опасного для жизни или неконтролируемого кровотечения, когда требуется  быстрое прекращение антикоагулянтного эффекта дабигатрана, доступен специфический  антагонист идаруцизумаб (см. раздел 4.9.). 

В клинических исследованиях применение дабигатрана этексилата было связано с повыше нием частоты больших желудочно-кишечных (ЖК) кровотечений. Повышенный риск  наблюдался у пациентов пожилого возраста (≥75 лет) при применении дабигатрана этекси лата в дозе 150 мг 2 раза в сутки. Дополнительные факторы риска включают одновременное  применение ингибиторов агрегации тромбоцитов, например, клопидогрела и ацетилсали циловой кислоты (АСК) или нестероидных провоспалительных препаратов (НПВП), а  также наличие эзофагита, гастрита или гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Факторы риска 

Таблица 4. Факторы риска, которые могут повышать риск кровотечения. 

Фармакодинамические  и фармакокинетиче ские факторы	Возраст ≥75 лет
Факторы, повышаю щие концентрацию дабигатрана в плазме крови	Значительные:  • Умеренное нарушение функции почек (КК 30 ̶ 50 мл/мин) • Мощные ингибиторы Р-гликопротеина (см. разделы 4.3. и  4.5.)  • Слабые и умеренные ингибиторы Р-гликопротеина (напри мер, амиодарон, верапамил, хинидин и тикагрелор; см. раздел 4.5.)  Незначительные:  Низкая масса тела (<50 кг)
Фармакодинамические  взаимодействия (см. раздел 4.5.)	Одновременное применение:  • АСК и других ингибиторов агрегации тромбоцитов, таких как клопидогрел  • НПВП  • Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норад реналина  • Других лекарственных препаратов, которые могут нарушать гемостаз

Заболевания/проце дуры с особыми гемор рагическими рисками

• Врожденные или приобретенные нарушения свертываемости крови  • Тромбоцитопения или функциональные дефекты тромбоци тов  • Недавно проведенная биопсия или перенесенная обширная травма  • Бактериальный эндокардит  • Эзофагит, гастрит или гастроэзофагеальная рефлюксная бо лезнь

Тщательное клиническое наблюдение 

Тщательное наблюдение в отношении признаков кровотечения или анемии рекомендуется  на протяжении всего периода лечения, особенно если присутствуют сразу несколько фак торов риска (см. таблицу 4 выше). Особую осторожность следует соблюдать, когда  дабигатрана этексилат назначается одновременно с верапамилом, амиодароном, хиниди ном или кларитромицином (ингибиторы Р-гликопротеина) и, в частности, при возникнове нии кровотечения, особенно у пациентов, имеющих легкое или умеренное нарушение функ ции почек (см. раздел 4.5.). 

Тщательное наблюдение в отношении признаков кровотечения рекомендуется у пациентов,  одновременно получающих НПВП (см. раздел 4.5.). 

Прекращение приема препарата 

При развитии острой почечной недостаточности прием дабигатрана этексилата необходимо  прекратить (см. также раздел 4.3.). 

При развитии обширного кровотечения лечение необходимо прекратить, начать поиск ис точника кровотечения и рассмотреть возможность применения специфического антагони ста ̶ препарата идаруцизумаб (см. раздел 4.9.). 

Снижение дозы 

Снижение дозы должно рассматриваться или рекомендоваться, как описано в разделе 4.2. Применение ингибиторов протонного насоса 

Возможно назначение ингибиторов протонного насоса (ИПН) для профилактики ЖК кро вотечений. 

Лабораторные показатели свертывания крови

Несмотря на то, что дабигатрана этексилат в целом не требует регулярного антикоагулянт ного мониторинга, измерение антикоагулянтного эффекта, связанного с дабигатраном, мо жет быть полезным для обнаружения чрезмерно высокой экспозиции дабигатрана при нали чии дополнительных факторов риска. 

Разведенное тромбиновое время (рТВ), экариновое время свертывания (ЭВС) и активиро ванное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) могут предоставить полезную инфор мацию, но их значения следует интерпретировать с осторожностью из-за вариабельности  результатов, полученных разными методами анализа. Значение международного нормали зованного отношения (МНО) является недостоверным у пациентов, принимающих  дабигатрана этексилат, были описаны случаи ложноположительного повышения МНО. По этому измерение МНО проводить не следует. 

Таблица 5. Пороговые значения коагуляционных тестов в момент достижения минималь ной концентрации препарата в крови, которые могут быть ассоциированы с повышенным  риском кровотечений. 

Лабораторный показатель (мини мальное значение)	Показание к применению
	Профилактика веноз ных тромбоэмболий у пациентов после орто педических операций	Профилактика инсульта, си стемных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосуди стой смертности у взрослых пациентов с неклапанной ФП и одним или более факто рами риска, ТГВ/ТЭЛА
рТВ [нг/мл]	>67	>200
ЭВС [кратность превышения верх ней границы нормы]	Данные отсутствуют	>3
АЧТВ [кратность превышения верхней границы нормы]	>1,3	>2
МНО	Не следует выполнять	Не следует выполнять

Применение фибринолитических препаратов для лечения острого ишемического инсульта 

Применение фибринолитических препаратов для лечения острого ишемического инсульта  может быть рассмотрено, если результаты измерения рТВ, ЭВС или АЧТВ у пациента не  превышают верхней границы нормы (ВГН) в соответствии с местным референсным диапа зоном. 

Хирургические вмешательства и инвазивные процедуры 

Пациенты, которые принимают дабигатрана этексилат, имеют повышенный риск кровоте чения при выполнении хирургических или инвазивных процедур. Выполнение хирургиче ского вмешательства может потребовать временного прекращения приема дабигатрана  этексилата. 

Проведение кардиоверсии не требует перерыва в приеме дабигатрана этексилата. Данные о применении дабигатрана этексилата (1 капсула по 110 мг 2 раза в сутки) у паци ентов, которым выполняется катетерная аблация при фибрилляции предсердий, отсут ствуют (см. раздел 4.2.). Выполнение катетерной аблации при фибрилляции предсердий у  пациентов, получающих дабигатрана этексилат в дозе 150 мг (1 капсула) 2 раза в сутки, не  требует перерыва в приеме препарата (см. раздел 4.2.). 

Следует проявлять осторожность при временном прекращении лечения для выполнения хи рургического вмешательства и обеспечить мониторинг антикоагуляции. Выведение  дабигатрана из организма у пациентов с почечной недостаточностью может происходить  дольше (см. раздел 5.2.). Это следует учитывать при выполнении любых процедур. В таких  случаях коагуляционные тесты (см. раздел 5.1.) помогают диагностировать нарушения гемостаза. 

Экстренные хирургические вмешательства и процедуры 

Дабигатрана этексилат следует временно отменить. Если для выполнения вмешатель ства/процедуры требуется быстрое прекращение антикоагулянтного эффекта, следует рас смотреть возможность введения специфического антагониста к дабигатрана этексилату,  идаруцизумаба. 

Прекращение терапии дабигатраном подвергает пациентов тромботическому риску, связан ному с их основным заболеванием. Прием дабигатрана этексилата может быть возобновлен  через 24 часа после введения специфического антагониста к дабигатрану – идаруцизумаба, 

при условии достижения адекватного гемостаза и стабильного состояния пациента. Срочные хирургические вмешательства/процедуры

Дабигатрана этексилат следует временно отменить. Срочное хирургическое вмешательство  или процедуру, при наличии такой возможности, целесообразно выполнять не ранее, чем  через 12 часов после последнего приема дабигатрана этексилата. Если операция или проце дура не может быть отложена, ее выполнение у пациента, получающего дабигатран, может  быть ассоциировано с повышенным риском кровотечения. Этот риск кровотечения следует  сопоставить со срочностью вмешательства. 

Плановые хирургические вмешательства 

Если возможно, дабигатрана этексилат следует отменить по крайней мере за 24 часа до вы полнения инвазивных или хирургических процедур. У пациентов с повышенным риском  кровотечения или при обширном хирургическом вмешательстве, где может потребоваться  адекватный гемостаз, следует рассмотреть возможность отмены дабигатрана этексилата за  2 – 4 дня до хирургического вмешательства. 

Таблица 6. Правила отмены дабигатрана этексилата перед инвазивными или хирургиче скими процедурами. 

Функция по чек (КК, мл/мин)	Т1/2	Прекращение приема препарата перед плановой хирургической операцией
		Высокий риск кровотечения или прове дение большой операции	Стандартный риск
≥80	~ 13	За 2 дня	За 24 часа
≥50 ̶ <80	~ 15	За 2 ̶ 3 дня	За 1 ̶ 2 дня
≥30 ̶ <50	~18	За 4 дня	За 2 ̶ 3 дня (>48 ча сов)

Спинальная анестезия/эпидуральная анестезия/люмбальная пункция Такие процедуры, как спинномозговая анестезия, могут потребовать полного восстановле ния гемостаза. 

В случае травматичной или повторной спинномозговой пункции и длительного использо вания эпидурального катетера может повышаться риск развития спинномозгового кровоте чения или эпидуральной гематомы. Первую дозу дабигатрана этексилата следует прини 

мать не ранее, чем через 2 часа после удаления катетера. Необходим контроль состояния  пациентов для исключения неврологических симптомов, которые могут быть обусловлены  спинномозговым кровотечением или эпидуральной гематомой. 

Послеоперационная фаза

После инвазивной процедуры/хирургического вмешательства прием дабигатрана этекси лата следует возобновить/начать как можно быстрее, если это позволяет клиническая ситу ация и достигнут адекватный гемостаз. 

У пациентов с риском кровотечения или имеющих риск чрезмерной экспозиции препарата,  особенно у пациентов с умеренным нарушением функции почек (КК 30 ̶ 50 мл/мин), тера пию следует проводить с осторожностью (см. раздел 5.1). 

Пациенты с высоким риском хирургической смертности и внутренними факторами риска  тромбоэмболических осложнений 

Данные по эффективности и безопасности дабигатрана этексилата в данной группе пациен тов ограничены, поэтому терапию следует проводить с осторожностью. Хирургическое вмешательство при переломе шейки бедренной кости Данные об использовании дабигатрана этексилата у пациентов, которым проводится хирур гическое вмешательство при переломе шейки бедренной кости, отсутствуют. Терапия не  рекомендуется. 

Нарушение функции печени 

Пациенты с повышением активности печеночных ферментов (>2-кратной ВГН) были ис ключены из основных клинических исследований. Опыта применения дабигатрана этекси лата в этой подгруппе пациентов нет. Нарушение функции печени или заболевание печени,  которое, как ожидается, может повлиять на выживаемость, является противопоказанием  для применения дабигатрана этексилата (см. раздел 4.3.). 

Взаимодействие с индукторами Р-гликопротеина 

Ожидается, что одновременное назначение индукторов Р-гликопротеина приведет к сниже нию концентраций дабигатрана в плазме крови, и их одновременного применения следует  избегать (см. раздел 4.5.). 

Пациенты с антифосфолипидным синдромом 

У пациентов с антифосфолипидным синдромом (особенно при тройном положительном ре зультате на антифосфолипидные антитела) повышен риск тромбоэмболических событий.  Несмотря на то, что эффективность дабигатрана этексилата установлена для лечения и про филактики венозной тромбоэмболии, она не была изучена конкретно в подгруппе пациен тов с антифосфолипидным синдромом. 

Поэтому перед применением дабигатрана этексилата у пациентов с антифосфолипидным  синдромом рекомендуется тщательно рассмотреть все возможные варианты лечения (вклю чая стандартное лечение, такое как антагонистами витамина К). 

Пациенты с активными злокачественными новообразованиями (ТГВ/ТЭЛА)

Эффективность и безопасность применения дабигатрана этексилата для лечения  ТГВ/ТЭЛА у пациентов с активными злокачественными новообразованиями не установ лены. 

Вспомогательные вещества 

Препарат Дабигатрана этексилат содержит сахарозу 

Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью фруктозы, глюкозо галактозной мальабсорбцией или дефицитом сахаразы-изомальтазы не следует принимать  этот препарат. 

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с ме ханизмами 

Влияние дабигатрана этексилата на способность управлять транспортными средствами  и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими по вышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не изучалось,  но учитывая, что применение дабигатрана этексилата может сопровождаться повышен 

ным риском кровотечений, следует соблюдать осторожность при выполнении таких  видов деятельности. 

1. Государственный реестр лекарственных средств;

2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);

3. Международная классификация болезней 10-го пересмотра;

4. Официальная инструкция производителя