Дальнева, таблетки 5 мг+8 мг, 30 шт.

Внутрь, по одной таблетке 1 раз в день, предпочтительно утром перед приемом пищи.

Доза препарата Дальнева^® подбирается после ранее проведенного титрования доз отдельных компонентов препарата — периндоприла и амлодипина — у пациентов с артериальной гипертензией и стабильной стенокардией.

При необходимости доза препарата Дальнева^® может быть изменена на основании индивидуального подбора доз отдельных компонентов: (амлодипин 5 мг + периндоприл 4 мг) или (амлодипин 10 мг + периндоприл 4 мг), или (амлодипин 5 мг + периндоприл 8 мг), или (амлодипин 10 мг + периндоприл 8 мг).

Максимальная суточная доза — амлодипин 10 мг + периндоприл 8 мг.

Нарушение функции почек. Препарат Дальнева^® может применяться у пациентов с Cl креатинина более 60 мл/мин. Препарат Дальнева^® противопоказан к применению у пациентов с Cl креатинина менее 60 мл/мин.

Таким пациентам рекомендуется индивидуальный подбор доз периндоприла и амлодипина. Изменение концентрации амлодипина в плазме крови не коррелирует со степенью выраженности почечной недостаточности.

Печеночная недостаточность. Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата Дальнева^® у пациентов с печеночной недостаточностью, т.к. отсутствуют рекомендации по дозам препарата у таких пациентов.

Пациенты пожилого возраста. При применении препарата Дальнева^® у пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Дети и подростки. Препарат Дальнева^® не следует назначать детям и подросткам младше 18 лет. т.к. отсутствуют данные об эффективности и безопасности применения периндоприла и амлодипина у данных групп пациентов как в монотерапии, так и в составе комбинированной терапии.

Периндоприл

повышенная чувствительность к периндоприлу или другим ингибиторам АПФ;

ангионевротический отек (отек Квинке) в анамнезе (в т.ч. на фоне приема других ингибиторов АПФ);

наследственный/идиопатический ангионевротический отек;

возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Амлодипин

повышенная чувствительность к амлодипину или другим производным дигидропиридина;

выраженная артериальная гипотензия (сАД менее 90 мм рт. ст.), шок, включая кардиогенный;

обструкция выходного тракта левого желудочка (в т.ч. выраженный стеноз аорты);

нестабильная стенокардия (за исключением стенокардии Принцметала);

гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда;

возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Дальнева^®

повышенная чувствительность к вспомогательным веществам, входящим в состав препарата;

почечная недостаточность (Cl креатинина менее 60 мл/мин);

возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью: печеночная недостаточность; хроническая сердечная недостаточность; аортальный и/или митральный стеноз; гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (ГОКМП); пожилой возраст; двусторонний стеноз почечных артерий; стеноз артерии единственной функционирующей почки; почечная недостаточность (Cl креатинина менее 60 мл/мин); системные заболевания соединительной ткани (в т.ч. системная красная волчанка, склеродермия), терапия иммунодепрессантами, аллопуринолом, прокаинамидом (риск развития нейтропении, агранулоцитоза), сниженный ОЦК (прием диуретиков, диета с ограничением поваренной соли, рвота, диарея), атеросклероз, цереброваскулярные заболевания, реноваскулярная гипертензия, сахарный диабет, применение дантролена, эстрамустина, калийсберегающих диуретиков, препаратов калия, калийсодержащих заменителей пищевой соли и препаратов лития, гиперкалиемия; хирургическое вмешательство/общая анестезия; пациенты негроидной расы; проведение гемодиализа с использованием высокопроточных полиакрилнитриловых мембран — риск развития анафилактоидных реакций; перед процедурой афереза ЛПНП с помощью декстран сульфата, одновременное проведение десенсибилизирующей терапии аллергенами (например ядом перепончатокрылых), состояние после трансплантации почки (отсутствие клинических данных).

Амлодипин

Нерекомендуемыесочетания лекарственных средств

Дантролен(внутривенное введение)

У лабораторныхживотных были отмечены случаи фибрилляции желудочков с летальным исходом иколлапсом на фоне применения верапамила и внутривенного введения дантролена,сопровождавшиеся гиперкалиемией. Вследствие риска развития гиперкалиемииследует исключить одновременный прием БМКК, в том числе амлодипина, у пациентов,подверженных злокачественной гипертермии, а также при лечениизлокачественной гипертермии.

Сочетаниялекарственных средств, требующие особого внимания

Индукторыизофермента CYP3A4:при одновременном применении с индукторами изофермента CYP3A4 концентрацияамлодипина в плазме крови может изменяться. Поэтому необходимо контролироватьАД и корректировать дозу как во время, так и после их одновременногоприменения, особенно в случае применения с мощными индукторами изоферментаCYP3A4 (например, рифампицин, препараты Зверобоя продырявленного).

Ингибиторыизофермента CYP3A4:одновременный прием амлодипина и мощных, либо умеренных ингибиторов изоферментаCYP3A4 (ингибиторы протеазы, противогрибковые препараты группы азолов,макролиды, например, эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем)может привести к существенному увеличению концентрации амлодипина в плазмекрови. Клинические проявления указанных фармакокинетических отклонений могутбыть более выраженными у пациентов пожилого возраста. В связи с чем можетпотребоваться мониторинг клинического состояния и коррекция дозы.

У пациентов,принимающих амлодипин одновременно с кларитромицином, повышен рискразвития артериальной гипотензии. Следует проводить тщательное наблюдение засостоянием пациентов, принимающих периндоприл одновременно с кларитромицином.

Сочетаниялекарственных средств, требующие внимания

Амлодипинусиливает антигипертензивное действие гипотензивных препаратов.

Такролимус: существует рискувеличения сывороточной концентрации такролимуса при одновременном применении самлодипином. Во избежание развития токсических эффектов такролимуса приодновременном применении этих препаратов требуется мониторинг сывороточнойконцентрации такролимуса и коррекция его дозы при необходимости.

Циклоспорин: исследования поизучению взаимодействия циклоспорина с амлодипином у здоровых добровольцев илидругих групп населения не проводились, за исключением пациентов, перенесшихтрансплантацию почки, у которых отмечалась вариабельность повышения наименьших концентрацийциклоспорина в плазме крови (в среднем от 0% до 40%). Следует рассмотретьвозможность контроля сывороточной концентрации циклоспорина у пациентов послетрансплантации почки при одновременном применении с амлодипином. Принеобходимости доза циклоспорина должна быть снижена.

Симвастатин: приодновременном применении нескольких доз амлодипина по 10 мг и симвастатина80 мг было отмечено увеличение экспозиции симвастатина на 77% по сравнениюс изолированным приемом симвастатина. У пациентов, принимающих препаратДальнева^® в дозировке 10 мг + 4 мг или 10 мг +8 мг, следует ограничить прием симвастатина до 20 мг в сутки.

Одновременныйприем амлодипина и употребление грейпфрутов или грейпфрутового сокане рекомендуется, в связи с возможным повышением биодоступности амлодипина унекоторых пациентов, что в свою очередь может привести к усилению эффектовснижения АД.

Ингибиторы mTOR(mammalianTarget of Rapamycin — мишень рапамицина млекопитающих): ингибиторыmTOR, такие как сиролимус, темсиролимус и эверолимус, представляют собойсубстраты изофермента CYP3A. Амлодипин является слабым ингибитором изоферментаCYP3A. При одновременном применении с ингибиторами mTOR амлодипин можетповышать их экспозицию.

Кларитромицин: кларитромицинявляется ингибитором изофермента CYP3A4. Существует повышенный риск развитияартериальной гипотензии у пациентов, одновременно применяющих кларитромицин самлодипином. Тщательное наблюдение пациентов рекомендуется при одновременномприменении амлодипина с кларитромицином.

Одновременноеприменение бета-адреноблокаторов (бисопролол, метопролол) и альфа- ибета-адреноблокатора карведилола при ХСН: повышает риск развитияартериальной гипотензии и ухудшения течения ХСН у пациентов с неконтролируемойили латентнопротекающей ХСН (усиление инотропного эффекта). Кроме этого,бета-адреноблокаторы могут уменьшить чрезмерную рефлекторную сердечнуюсимпатическую активацию на фоне сопутствующей ХСН.

Приодновременном применении амлодипин может повышать системную экспозицию тасонерминав плазме крови. В таких случаях необходим регулярный контроль концентрации тасонерминав плазме крови и коррекция дозы при необходимости.

Другиекомбинации лекарственных средств

Препаратыкальциямогут уменьшить эффект БМКК.

Приодновременном применении БМКК с препаратами лития (для амлодипина данныеотсутствуют) возможно усиление проявления их нейротоксичности (тошнота, рвота,диарея, атаксия, тремор, шум в ушах).

В ходеклинических исследований лекарственных взаимодействий амлодипин не оказывалвлияния на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина, варфарина.

Однократныйприем 100 мг силденафила у пациентов с эссенциальной гипертензиейне оказывает влияния на параметры фармакокинетики амлодипина.

Периндоприл

Данныеклинических исследований показывают, что двойная блокада РААС в результатеодновременного применения ингибиторов АПФ, АРА II или алискиренаприводит к увеличению частоты возникновения таких нежелательных явлений, какартериальная гипотензия, гиперкалиемия и нарушения функции почек (включаяострую почечную недостаточность), по сравнению с ситуациями, когда применяетсятолько один препарат, воздействующий на РААС (см. разделы «Фармакологическиесвойства. Фармакодинамика», «Противопоказания», «Особые указания»).

Лекарственныесредства, вызывающие гиперкалиемию

Некоторыепрепараты могут увеличивать риск развития гиперкалиемии: алискирен, соликалия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, АРА II, нестероидныепротивовоспалительные препараты (НПВП), гепарин, иммунодепрессанты, такиекак циклоспорин или такролимус, триметоприм, в том числефиксированная комбинация триметоприма и сульфаметоксазола(ко-тримоксазол). Сочетание этих препаратов повышает риск развитиягиперкалиемии.

Циклоспорин: приодновременном применении ингибиторов АПФ с циклоспорином возможно развитиегиперкалиемии. Рекомендуется контролировать содержание калия в сыворотке крови.

Гепарин: возможноеповышение содержания калия в сыворотке крови. Рекомендуется контролироватьсодержание калия в сыворотке крови.

Одновременноеприменение противопоказано

Алискирен илекарственные препараты, содержащие алискирен

Одновременноеприменение ингибиторов АПФ с лекарственными препаратами, содержащими алискирен,противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренным или тяжелымнарушением функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м²площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов, (см. раздел«Противопоказания»). Возрастает риск развития гиперкалиемии, ухудшения функциипочек, сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.

Экстракорпоральнаятерапия

Экстракорпоральныеметоды лечения, ведущие к контакту крови с отрицательно заряженнымиповерхностями, такие как диализ или гемофильтрация с использованием некоторыхвысокопроточных мембран (например, полиакрилонитриловых), или аферез ЛПНП сиспользованием декстрана сульфата, противопоказаны из-за увеличения рискаразвития тяжелых анафилактоидных реакций (см. раздел «Противопоказания»).Если пациенту необходима экстракорпоральная терапия, следует рассмотретьвозможность использования другого типа диализной мембраны или другого классагипотензивных препаратов.

Ингибиторынейтральной эндопептидазы

Приодновременном применении ингибиторов АПФ с лекарственными препаратами,содержащими сакубитрил (ингибитор неприлизина), возрастает риск развитияангионевротического отека, в связи с чем одновременное применение указанныхпрепаратов противопоказано. Ингибиторы АПФ следует назначать не ранее, чемчерез 36 часов послеотмены препаратов, содержащих сакубитрил. Противопоказано назначениепрепаратов, содержащих сакубитрил, пациентам, получающим ингибиторы АПФ,а также в течение 36 часов после отмены ингибиторов АПФ.

Нерекомендуемыесочетания лекарственных средств

Алискирен илекарственные препараты содержащие алискирен

У пациентов, неимеющих сахарного диабета или нарушения функции почек, возможно повышение рискагиперкалиемии, ухудшения функции почек и повышения частоты сердечно-сосудистойзаболеваемости и смертности.

Одновременноеназначение ингибиторов АПФ и АРА II

По имеющимсялитературным данным, у пациентов с установленным диагнозом атеросклероза,сердечной недостаточностью или сахарным диабетом с поражением органов-мишенейодновременный прием ингибиторов АПФ и АРА II приводит к увеличению частотыразвития артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и ухудшения функциипочек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с ситуациями, когдаприменяется только один препарат, воздействующий на РААС. Применение двойнойблокады РААС (например, одновременный прием ингибиторов АПФ и АРА II)должно быть ограничено единичными случаями со строгим контролем функции почек,содержания калия в плазме крови и АД (см. раздел «Особые указания»),

Эстрамустин

Одновременноеприменение эстрамустина с ингибиторами АПФ сопровождается повышенным рискомразвития ангионевротического отека.

Ко-тримоксазол(триметоприм + сульфаметоксазол)

Приодновременном применении с ко-тримоксазолом (триметоприм + сульфаметоксазол)может повышаться риск развития гиперкалиемии (см. раздел «Особые указания»).

Калийсберегающиедиуретики (например, триамтерен, амилорид) и соли калия

Обычносодержание калия в плазме крови остается в пределах нормы, при этом у некоторыхпациентов, получающих ингибиторы АПФ, может развиться гиперкалиемия. Применениекалийсберегающих диуретиков (например, спиронолактона, триамтерена, эплеренонаили амилорида), калийсодержащих заменителей поваренной соли, других препаратов,способствующих повышению содержания калия в плазме крови может привести кзначительному увеличению содержания калия в сыворотке крови. Следует такжесоблюдать осторожность при одновременном назначении периндоприла с другимипрепаратами, способными увеличивать содержание калия в сыворотке крови, такимикак триметоприм и ко-тримоксазол (триметоприм + сульфаметоксазол), так какизвестно, что триметоприм действует как калийсберегающий диуретик, такой какамилорид. Поэтому одновременное применение периндоприла с вышеуказаннымипрепаратами не рекомендуется. Если, тем не менее, одновременное применениепоказано, следует применять с соблюдением мер предосторожности и регулярнымконтролем содержания калия в сыворотке крови.

Препараты лития

При одновременномприменении препаратов лития и ингибиторов АПФ может возникать обратимоеповышение содержания лития в плазме крови и связанные с этим токсическиеэффекты (тяжелые нейротоксические эффекты). Одновременное применениепериндоприла и препаратов лития не рекомендуется. При необходимости проведениятакой терапии необходим регулярный контроль содержания лития в плазме крови(см. раздел «Особые указания»).

Сочетаниялекарственных средств, требующие особого внимания

Гипогликемическиесредства (инсулин, производные сульфонилмочевины)

Согласно данным,полученным в эпидемиологических исследованиях, ингибиторы АПФ могут усиливатьгипогликемический эффект инсулина и производных сульфонилмочевины с рискомразвития гипогликемии. Данный эффект вероятнее всего можно наблюдать в первыенедели одновременного применения и у пациентов с нарушением функции почек.

Калийнесберегающиедиуретики

У пациентов,получающих диуретики, особенно у пациентов с гиповолемией и/или сниженнойконцентрацией солей, в начале терапии периндоприлом может наблюдатьсявыраженное снижение АД, риск развития которого можно уменьшить путем отменыдиуретического средства, восполнением потери жидкости или солей перед началомтерапии периндоприлом, а также назначением периндоприла в низкой дозе сдальнейшим постепенным ее увеличением.

При АГ у пациентов сгиповолемией или сниженным содержанием солей на фоне терапии диуретикамидиуретики должны быть либо отменены до начала применения ингибитора АПФ (приэтом калийнесберегающий диуретик может быть позднее вновь назначен), либоингибитор АПФ должен быть назначен в низкой дозе с дальнейшим постепенным ееувеличением.

При применениидиуретиков в случае ХСН ингибитор АПФ должен быть назначен в очень низкойдозе, возможно, после уменьшения дозы одновременно применяемогокалийнесберегающего диуретика.

Во всех случаяхфункция почек (концентрация креатинина в плазме крови) должна контролироватьсяв первые недели применения ингибиторов АПФ.

Калийсберегающиедиуретики (применение эплеренона, спиронолактона в дозах от 12,5 мг до50 мг в сутки и низких доз ингибиторов АПФ)

При лечении ХСНII–IV функционального класса по классификации NYHA с фракцией выброса левогожелудочка < 40% у пациентов, ранее получавших ингибиторы АПФ и«петлевые» диуретики, существует риск развития гиперкалиемии (с возможнымлетальным исходом), особенно в случае несоблюдения рекомендаций относительноэтой комбинации препаратов.

Перед началомприменения данной комбинации лекарственных препаратов необходимо убедиться вотсутствии гиперкалиемии и нарушения функции почек.

Рекомендуетсярегулярно контролировать концентрацию креатинина и содержание калия в плазмекрови: еженедельно в первый месяц лечения и ежемесячно в последующем.

Рацекадотрил

Сообщалось оповышенном риске развития ангионевротического отека при одновременномприменении ингибиторов АПФ и рацекадотрила (ингибитор энкефалиназы).

Тканевыеактиваторы плазминогена

В обсервационныхисследованиях выявлена повышенная частота развития ангионевротического отека упациентов, принимавших ингибиторы АПФ, после применения алтеплазы длятромболитической терапии ишемического инсульта.

Ингибиторы mTOR(например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус)

У пациентов,одновременно получающих терапию ингибиторами mTOR, повышается риск развитияангионевротического отека (см. раздел «Особые указания»).

НПВП, включаявысокие дозы ацетилсалициловой кислоты (≥ 3 г/сутки)

Одновременноеприменение ингибиторов АПФ с НПВП (ацетилсалициловая кислота в дозе,оказывающей противовоспалительное действие, ингибиторы циклооксигеназы-2 [ЦОГ-2]и неселективные НПВП), может привести к снижению антигипертензивного действияингибиторов АПФ. Одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВП можетприводить к ухудшению функции почек, включая развитие острой почечнойнедостаточности, и увеличению содержания калия в сыворотке крови, особенно упациентов со сниженной функцией почек. Следует соблюдать осторожность приназначении данной комбинации, особенно у пациентов пожилого возраста. Пациентамнеобходимо компенсировать потерю жидкости и тщательно контролировать функциюпочек как в начале лечения, так и в процессе лечения.

Сочетаниялекарственных средств, требующие внимания

Ингибиторыдипептидилпептидазы IV (ДПП-IV) (глиптины), например, линаглиптин,саксаглиптин, ситаглиптин, вилдаглиптин

Одновременноеприменение с ингибиторами АПФ может повышать риск развития ангионевротическогоотека вследствие подавления активности ДПП-IV глиптином.

Симпатомиметики

Могут ослаблятьантигипертензивный эффект ингибиторов АПФ.

Препараты золота

При примененииингибиторов АПФ, в том числе периндоприла, у пациентов, получающих внутривеннопрепарат золота (натрия ауротиомалат), были описаны нитритоидные реакции, счастотой возникновения «редко» (симптомокомплекс, включающий в себя гиперемиюкожи лица, тошноту, рвоту, артериальную гипотензию).

Аллопуринол,иммуносупрессивные средства, кортикостероиды (при системном применении) ипрокаинамид

Одновременноеприменение с ингибиторами АПФ может сопровождаться повышенным риском развитиялейкопении, особенно у пациентов с имеющимися нарушениями функции почек.

Средства дляобщей анестезии

Одновременноеприменение ингибиторов АПФ и средств для общей анестезии может приводить кантигипертензивному эффекту.

Дальнева^®

Сочетаниялекарственных средств, требующие особого внимания

Баклофен

Возможноусиление антигипертензивного действия. Следует контролировать АД и функциюпочек, при необходимости провести коррекцию дозы амлодипина.

Сочетаниепрепаратов, требующее внимания

Гипотензивныесредства (например, бета-адреноблокаторы) и вазодилататоры

Возможноусиление антигипертензивного эффекта периндоприла и амлодипина. Следуетсоблюдать осторожность при одновременном применении с нитроглицерином, другиминитратами или другими вазодилататорами, поскольку при этом возможнодополнительное снижение АД.

Кортикостероиды(минерало- и глюкокортикостероиды), тетракозактид

Снижениеантигипертензивного действия (задержка жидкости и ионов натрия в результатедействия кортикостероидов).

Альфа-адреноблокаторы(празозин, альфузозин, доксазозин, тамсулозин, теразозин)

Усилениеантигипертензивного действия и повышение риска развития ортостатическойгипотензии.

Амифостин

Возможноусиление антигипертензивного эффекта амлодипина.

Трициклическиеантидепрессанты/нейролептики/средства для общей анестезии

Усилениеантигипертензивного действия и повышение риска развития ортостатическойгипотензии.

Классификация частоты развития побочных эффектов (ВОЗ): очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до меньше1/10); нечасто (от ≥1/1000 до меньше1/100); редко (от ≥1/10 000 до меньше1/1000); очень редко (меньше1/10 000), частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).В каждой группе нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения их серьезности.Со стороны системы кроветворения: очень редко - лейкопения/нейтропения, агранулоцитоз, панцитопения, тромбоцитопения, гемолитическая анемия у пациентов с врожденным дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, снижение концентрации гемоглобина и гематокрита.Со стороны иммунной системы: нечасто - крапивница.Метаболические нарушения: нечасто - увеличение массы тела, уменьшение массы тела; очень редко - гипергликемия, частота неизвестна - гипогликемия.Со стороны нервной системы: часто - сонливость, головокружение, головная боль, парестезии, вертиго; нечасто - бессонница, лабильность настроения, нарушение сна, тремор, гипестезии; очень редко - периферическая невропатия, спутанность сознания.Со стороны органов чувств: часто - нарушения зрения, шум в ушах.Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ощущение сердцебиения, приливы крови к коже лица, выраженное снижение АД; нечасто - обморок; редко - боль за грудиной; очень редко - стенокардия, инфаркт миокарда, возможно, вследствие избыточного снижения АД у пациентов из группы высокого риска, аритмии (в т.ч. брадикардия, желудочковая тахикардия и мерцательная аритмия), инсульт, возможно, вследствие избыточного снижения АД у пациентов из группы высокого риска, васкулит.Со стороны дыхательной системы: часто - одышка, кашель; нечасто - ринит, бронхоспазм; очень редко - эозинофильная пневмония.Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, тошнота, рвота, диспепсия, диарея, запор; нечасто - сухость слизистой оболочки полости рта, нарушение вкусового восприятия, изменение ритма дефекации; очень редко - панкреатит, гиперплазия десен, гастрит, гепатит, холестатическая желтуха, цитолитический или холестатический гепатит.Со стороны кожных покровов: часто - кожный зуд, кожная сыпь; нечасто - ангионевротический отек лица, конечностей, губ, слизистых оболочек, языка, голосовых складок и/или гортани, алопеция, геморрагическая сыпь, фотосенсибилизация, повышенная потливость; очень редко - отек Квинке, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона.Со стороны костно-мышечной системы: часто - спазмы мышц; нечасто - артралгия, миалгия, боль в спине.Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - нарушение мочеиспускания, никтурия, учащенное мочеиспускание, почечная недостаточность; очень редко - острая почечная недостаточность.Со стороны репродуктивной системы: нечасто - импотенция, гинекомастия.Прочие: часто - периферические отеки, астения, повышенная утомляемость; нечасто - боль в грудной клетке, недомогание.Лабораторные показатели: редко - повышение концентрации билирубина; очень редко - повышение активности ACT, АЛТ (наиболее часто - в сочетании с холестазом); частота неизвестна - повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови.Дополнительные данные по амлодипину: зарегистрированы отдельные случаи экстрапирамидного синдрома при применении блокаторов медленных кальциевых каналов.

Информация о передозировке препарата Дальнева^® отсутствует.

Периндоприл

Данные о передозировке периндоприла ограничены.

Симптомы: выраженное снижение АД, шок, нарушения водно-электролитного баланса, почечная недостаточность, гипервентиляция легких, тахикардия, ощущение сердцебиения, брадикардия, головокружение, беспокойство и кашель.

Лечение: меры неотложной помощи сводятся к выведению препарата из организма — промыванию желудка и/или назначению активированного угля с последующим восстановлением ОЦК.

При выраженном снижении АД следует перевести пациента в положение «лежа» на спине с приподнятыми ногами, при необходимости провести мероприятия по восстановлению ОЦК (например в/в инфузия 0,9% раствора натрия хлорида). Также возможно в/в введение катехоламинов. С помощью гемодиализа можно удалить периндоприл из системного кровотока. При брадикардии, резистентной к терапии, может потребоваться установка искусственного водителя ритма. Необходим динамический контроль общего состояния, концентрации креатинина и электролитов в плазме крови.

Амлодипин

Информация о передозировке амлодипина ограничена.

Симптомы: выраженное снижение АД с возможным развитием рефлекторной тахикардии и чрезмерной периферической вазодилатации (риск развития выраженной и стойкой артериальной гипотензии, в т.ч. с развитием шока и летального исхода).

Лечение: промывание желудка, назначение активированного угля (особенно в первые 2 ч после передозировки), поддержание функции ССС, возвышенное положение нижних конечностей, контроль ОЦК и диуреза, симптоматическая и поддерживающая терапия. Для восстановления тонуса сосудов — применение сосудосуживающих средств (при отсутствии противопоказаний к их применению); для устранения последствий блокады кальциевых каналов — в/в введение раствора кальция глюконата. Гемодиализ неэффективен.

На 1 таблетку 5 мг+ 4 мг/10 мг + 4 мг/5 мг + 8 мг/10 мг + 8 мг

Действующие вещества:

Амлодипинабезилат (амлодипина бесилат) 6,935 мг/13,870 мг/6,935 мг/13,870 мг,эквивалентно амлодипину 5 мг/10 мг/5 мг/10 мг

Периндоприлаэрбумин А субстанция — гранулы 21,000 мг/21,000 мг/42,000 мг/42,000 мг,содержит периндоприла эрбумина 4 мг/4 мг/8 4 мг/10 мг + 4 мг/5 мг + 8 мг/10 мг + 8 мг

Вспомогательные вещества:

Целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный, карбоксиметилкрахмалнатрия, натрия гидрокарбонат, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат

Таблетки 5 мг + 4 мг:

Круглые, слегкадвояковыпуклые таблетки с фаской, от белого до почти белого цвета.

Таблетки 10 мг + 4 мг:

Капсуловидные,двояковыпуклые таблетки с риской на одной стороне, от белого до почти белогоцвета.

Таблетки 5 мг + 8 мг:

Круглые,двояковыпуклые таблетки с фаской, от белого до почти белого цвета.

Таблетки 10 мг + 8 мг:

Круглые,двояковыпуклые таблетки с фаской, с риской на одной стороне, от белого до почтибелого цвета.

Величинаабсорбции амлодипина и периндоприла при применении комбинированноголекарственного препарата Дальнева^® существенно не отличается оттаковой при применении их в качестве монопрепаратов.

Амлодипин

После приемавнутрь амлодипин медленно абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).Прием пищи не оказывает влияния на биодоступность амлодипина.

Максимальнаяконцентрация (C_max) амлодипина в плазме крови достигается через 6–12часов после приема препарата внутрь. Абсолютная биодоступность составляет64–80%. Объем распределения — примерно 21 л/кг. В исследованиях in vitroбыло показано, что около 97,5% циркулирующего амлодипина связано с белкамиплазмы крови.

Конечный периодполувыведения (Т_1/2) из плазмы крови составляет 35–50 часов, чтопозволяет принимать препарат 1 раз в сутки.

Амлодипинметаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов, при этом 10%принятой дозы амлодипина выводится в неизмененном виде и 60% почками — в видеметаболитов. Амлодипин не выводится из организма посредством диализа.

Время достиженияC_max (ТС_max) амлодипина в плазме крови не различается у пациентовпожилого возраста и более молодого возраста. У пациентов пожилого возрастаотмечается замедление клиренса амлодипина, что приводит к увеличению площадипод кривой «концентрация-время» (AUC). Увеличение AUC и Т_1/2 упациентов с ХСН соответствует предполагаемой величине для данной возрастнойгруппы.

У пациентов снарушением функции почек изменения концентрации амлодипина в плазме крови некоррелируют со степенью почечной недостаточности. Возможно незначительноеудлинение Т_1/2.

Данные о примененииамлодипина пациентами с печеночной недостаточностью ограничены.У пациентов с печеночной недостаточностью наблюдается снижение клиренсаамлодипина, что приводит к удлинению Т_1/2 и увеличению AUCприблизительно на 40–60%.

Периндоприл

После приема внутрьпериндоприл быстро всасывается и достигает C_max в плазме крови втечение 1 часа. Т_1/2 периндоприла из плазмы крови составляетприблизительно 1 час.

Периндоприл необладает фармакологической активностью, является пролекарством. Приблизительно27% от общего количества, принятого внутрь периндоприла, попадает в кровоток ввиде активного метаболита — периндоприлата. Помимо периндоприлата образуютсяеще 5 метаболитов, не обладающих фармакологической активностью. C_maxв плазме крови достигается через 3–4 часа после приема внутрь.

Прием пищиуменьшает биодоступность периндоприла, поэтому препарат следует принимать 1 разв сутки, утром, перед приемом пищи.

Существуетлинейная зависимость концентрации периндоприла в плазме крови от величиныпринятой внутрь дозы.

Объемраспределения свободного периндоприлата составляет примерно 0,2 л/кг.Связь периндоприлата с белками плазмы крови (в основном с АПФ) составляет 20% изависит от его концентрации. Периндоприлат выводится почками, Т_1/2несвязанной фракции составляет примерно 17 часов, поэтому равновесноесостояние достигается в течение 4-х суток после приема внутрь.

Выведениепериндоприлата замедлено у пациентов пожилого возраста, а также у пациентов ссердечной и почечной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы»),поэтому наблюдение за такими пациентами должно включать в себя регулярныйконтроль концентрации креатинина и содержания калия в плазме крови.

Диализныйклиренс периндоприлата составляет 70 мл/мин.

Фармакокинетикапериндоприла нарушена у пациентов с циррозом печени: его печеночный клиренсуменьшается в 2 раза. Тем не менее, количество образующегося периндоприлата неуменьшается, поэтому не требуется коррекции дозы (см. разделы «Способприменения и дозы» и «Особые указания»).

Амлодипин

Амлодипин —БМКК, производное дигидропиридина. Амлодипин ингибирует трансмембранный переходионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудистой стенки.

Антигипертензивное действие амлодипина обусловлено прямым расслабляющим воздействием на гладкомышечные клетки сосудистой стенки. Детальный механизм, посредством которого амлодипин осуществляет антиангинальное действие, не вполне установлен, но известно, что амлодипин уменьшает общую ишемическую нагрузку посредством двух действий:

Вызывает расширение периферических артериол, уменьшая общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС) (постнагрузку). Поскольку частота сердечных сокращений(ЧСС) при этом не изменяется, потребность миокарда в кислороде снижается; Вызывает расширение коронарных артерий и артериол как в ишемизированной, так и винтактной зонах.Их дилатация увеличивает поступление кислорода в миокард у пациентов с вазоспастической стенокардией (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия).

У пациентов с артериальной гипертензией (АГ) прием амлодипина 1 раз в сутки обеспечивает клинически значимое снижение артериального давления (АД) в положении «стоя» и «лежа» в течение 24часов. Антигипертензивное действие развивается медленно, в связи с чем развитие острой артериальной гипотензии нехарактерно.

У пациентов состенокардией прием амлодипина 1 раз в сутки увеличивает общее время физическойн агрузки, увеличивает время до развития приступа стенокардии и до появлениядепрессии сегмента ST на 1мм, а также снижает частоту приступов стенокардии и потребление нитроглицерина под язык.

Амлодипин не оказывает неблагоприятных метаболических эффектов и не влияет на концентрацию липидов плазмы крови.

Препарат может применяться у пациентов с сопутствующей бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Ишемическая болезнь сердца (ИБС)

Результаты оценки эффективности свидетельствуют о том, что прием амлодипина характеризуется меньшим количеством случаев госпитализации по поводу стенокардии и проведения процедур реваскуляризации у пациентов с ИБС.

Периндоприл

Периндоприл —ингибитор фермента, превращающего ангиотензинI в ангиотензинII.АПФ, или кининазаII, является экзопептидазой, которая осуществляет как превращение ангиотензинаI в сосудосуживающее веществоангиотензинII, так и распад брадикинина, обладающего сосудорасширяющим действием, до неактивного гептапептида.

Поскольку АПФинактивирует брадикинин, подавление АПФ сопровождается повышением активности как циркулирующей, так и тканевой калликреин-кининовой системы, при этом также активируется система простагландинов

Периндопил оказывает терапевтическое действие благодаря активному метаболиту, периндоприлату. Другие метаболиты не оказывают ингибирующего действия на АПФ в условиях in vitro.

Артериальная гипертензия

Периндоприл является препаратом для лечения АГ любой степени тяжести. На фоне его применения отмечается снижение как систолического, так и диастолического АД вположении «лежа» и «стоя».

Периндоприл уменьшает ОПСС, что приводит к снижению АД и улучшению периферического кровотока без изменения ЧСС.

Как правило, прием периндоприла увеличивает почечный кровоток, скорость клубочковойфильтрации (СКФ) при этом не изменяется.

Антигипертензивное действие препарата достигает максимума через 4–6 часов после однократного приема внутрь и сохраняется в течение 24 часов.

Антигипертензивное действие через 24 часа после однократного приема внутрь составляет около87–100% от максимального антигипертензивного эффекта.

Снижение АД достигается достаточно быстро. Терапевтический эффект наступает менее чем через1месяц от начала терапии и не сопровождается тахифилаксией. Прекращение лечения не вызывает эффекта «рикошета».

Периндоприл оказывает сосудорасширяющее действие, способствует восстановлению эластичности крупных артерий и структуры сосудистой стенки мелких артерий, а также уменьшает гипертрофию левого желудочка.

Стабильная ИБС

Эффективность применения периндоприла у пациентов (12218 пациентов старше 18 лет) со стабильной ИБС без клинических симптомов хронической сердечной недостаточности(ХСН) изучалась в ходе 4-летнего исследования. 90% участников исследования ранее перенесли острый инфаркт миокарда и/или процедуру реваскуляризации.

Большинство пациентов получали помимо исследуемого препарата стандартную терапию, включаяантиагреганты, гиполипидемические средства и бета-адреноблокаторы. В качестве основного критерия эффективности была выбрана комбинированная конечная точка, включающая сердечно-сосудистую смертность, не фатальный инфаркт миокарда и/или остановку сердца с успешной реанимацией.

Терапия периндоприлом третбутиламином в дозе 8мг/сут 1 раз в день (эквивалентно10мг периндоприла аргинина) приводила к существенному снижению абсолютного риска в отношении комбинированной конечной точки на 1,9% у пациентов, ранее перенесших инфаркт миокарда и/или процедуру реваскуляризации, снижение абсолютного риска составило 2,2% по сравнению с группой плацебо.

Двойная блокадаренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Имеются данные клинических исследований комбинированной терапии с применением ингибитора АПФ иантагониста рецептора ангиотензинаII (АРАII).

Противопоказано применение ингибиторов АПФ в сочетании с АРАII у пациентов с диабетической нефропатией. Имеются данные клинического исследования по изучению положительного влияния от добавления алискирена к стандартной терапии ингибитором АПФ или АРАII у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и/или хроническим заболеванием почек, или кардиоваскулярным заболеванием, либо имеющих сочетание этих заболеваний. Исследование было прекращено досрочно в связи с возросшим риском возникновения неблагоприятных исходов. Кардиоваскулярная смерть и инсульт отмечались чаще в группе пациентов, получающих алискирен, по сравнению с группой плацебо; также не желательныеявления и серьезные нежелательные явления особого интереса (гиперкалиемия, артериальная гипотензия и нарушения функции почек) регистрировались чаще в группе алискирена, чем в группе плацебо.

Амлодипин +Периндоприл

Эффективность при длительном применении амлодипина в комбинации с периндоприлом и атенолола в комбинации с бендрофлуметиазидом у пациентов в возрасте от 40 до 79 лет с АГ и, по меньшей мере, с тремя из перечисленных дополнительных факторов риска: гипертрофия левого желудочка по данным ЭКГ или эхокардиографии, сахарный диабет2типа, атеросклероз периферических артерий, ранее перенесенный инсультили транзиторная ишемическая атака, мужской пол, возраст 55 лет и старше, микроальбуминурия или протеинурия, курение, общий холестерин/холестерин липопротеидов высокой плотности ≥6, раннее развитие ИБС у ближайших родственников изучалась в исследовании ASCOT-BPLA.

Основной критерий оценки эффективности — комбинированный показатель частоты не фатального инфаркта миокарда (в том числе без болевого) и летальных исходов ИБС.

Частота осложнений, предусмотренных основным критерием оценки, в группе амлодипин/ периндоприл была на 10% ниже, чем в группе атенолол/бендрофлуметиазид, однако это различие не было статистически достоверным. В группе амлодипин/ периндоприл отмечалось достоверное снижениечастоты осложнений, предусмотренных дополнительными критериями эффективности(кроме фатальной и не фатальной сердечной недостаточности).

Артериальная гипертензия и/или ишемическая болезнь сердца: стабильная стенокардия напряжения у пациентов, которым требуется терапия периндоприлом и амлодипином.

ПрепаратДальнева^® противопоказан при беременности.

ПрепаратДальнева^® не рекомендован для применения в период грудноговскармливания. Необходимо оценить значимость терапии для матери, чтобы принятьрешение о прекращении грудного вскармливания или об отмене препарата.

Беременность

Амлодипин

Безопасностьприменения амлодипина при беременности не установлена.

Вэкспериментальных исследованиях на животных фетотоксическое и эмбриотоксическоедействие препарата установлены при применении его в высоких дозах. Применениепри беременности возможно только в случае отсутствия более безопаснойальтернативы, и когда заболевание несет больший риск для матери и плода.

Периндоприл

Применениеингибиторов АПФ не рекомендовано к применению в I триместре беременности (см.раздел «Особые указания»). Применение ингибиторов АПФ противопоказано во II иIII триместрах беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Особыеуказания»).

В настоящиймомент нет неопровержимых эпидемиологических данных о тератогенном риске приприеме ингибиторов АПФ в I триместре беременности. Однако небольшоеувеличение риска возникновения нарушений развития плода исключить нельзя. Припланировании беременности следует отменить препарат Дальнева^® иназначить другие гипотензивные средства, разрешенные для применения прибеременности. При установлении беременности следует немедленно прекратитьтерапию ингибиторами АПФ и, при необходимости, назначить другую терапию.

Известно, чтовоздействие ингибиторов АПФ на плод во II и III триместрах беременности можетприводить к нарушению его развития (снижение функции почек, олигогидрамнион,замедление оссификации костей черепа) и развитию осложнений у новорожденного(почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).

Если пациенткаполучала ингибиторы АПФ во II или III триместре беременности, рекомендуетсяпровести ультразвуковое исследование для оценки состояния костей черепа ифункции почек плода/ребенка.

Новорожденные,матери которых получали ингибиторы АПФ во время беременности, должны находитьсяпод тщательным медицинским контролем из-за риска развития артериальной гипотензии(см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»).

Период грудноговскармливания

Амлодипин

Амлодипинвыделяется с грудным молоком. Доля материнской дозы, полученной младенцем,была оценена с межквартильным диапазоном 3–7%, но не более 15%. О влиянииамлодипина на новорожденных неизвестно. Решение о продолжении/прекращениитерапии или грудного вскармливания следует принимать, учитывая пользу откормления грудью для ребенка и пользу от приема амлодипина для матери.

Периндоприл

Вследствиеотсутствия информации, касающейся применения периндоприла в период кормлениягрудью, прием периндоприла не рекомендован, предпочтительнее придерживаться впериод кормления грудью альтернативного лечения с более изученным профилембезопасности, особенно при вскармливании новорожденных или недоношенных детей.

Влияние нафертильность

Амлодипин

У некоторыхпациентов, получавших БМКК, были обнаружены биохимические изменения в головкесперматозоидов. Однако в настоящее время нет достаточных клинических данныхотносительно потенциального влияния амлодипина на фертильность. В исследованиина крысах были выявлены нежелательные влияния на фертильность у самцов.

Периндоприл

Не выявленовлияния периндоприла на репродуктивную функцию или фертильность.

Особые указания,относящиеся к периндоприлу и амлодипину, применимы и к лекарственному препаратуДальнева^®.

Амлодипин

Эффективность ибезопасность применения амлодипина при гипертоническом кризе не установлена.

Сердечнаянедостаточность

Лечение пациентовс сердечной недостаточностью следует проводить с осторожностью.

При примененииамлодипина у пациентов с ХСН III и IV функционального класса по классификацииNYHA возможно развитие отека легких. БМКК, включая амлодипин, необходимо состорожностью применять у пациентов с ХСН, в связи с возможным увеличениемриска развития нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы исмертности.

Печеночнаянедостаточность

У пациентов снарушением функции печени Т_1/2 и AUC амлодипина увеличиваются. Рекомендациипо дозированию препарата не установлены. Прием амлодипина необходимо начать снаиболее низких доз и соблюдать меры предосторожности как в начале лечения, таки при увеличении дозы. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью повышатьдозу следует постепенно, обеспечивая тщательный мониторинг клиническогосостояния.

Пациентыпожилого возраста

У пациентовпожилого возраста увеличение дозы следует проводить с осторожностью (см. разделы«Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Почечнаянедостаточность

Пациенты спочечной недостаточностью могут принимать амлодипин в стандартных дозах.Изменения плазменных концентраций амлодипина не коррелируют со степеньюпочечной недостаточности. Амлодипин не выводится из организма посредствомдиализа.

Митральныйстеноз/аортальный стеноз/ГОКМП

Амлодипинпротивопоказан пациентам с обструкцией выходного тракта левого желудочка.

Синдром «отмены»

Несмотря наотсутствие у БМКК синдрома «отмены», прекращение лечения препаратом Дальнева^®желательно проводить постепенно, уменьшая дозу препарата. Амлодипин не предотвращаетразвитие синдрома «отмены» при резком прекращении приема бета-адреноблокаторов.

Периферическиеотеки

Незначительноили умеренно выраженные периферические отеки были наиболее частым нежелательнымявлением амлодипина в клинических исследованиях. Частота возникновенияпериферических отеков возрастает с увеличением дозы (при применении амлодипинав дозе 2,5 мг, 5 мг и 10 мг в сутки отеки возникали, соответственно,у 1,8%, 3% и 10% пациентов). Следует тщательно дифференцировать периферическиеотеки, связанные с применением амлодипина, от симптомов прогрессированиялевожелудочковой сердечной недостаточности.

Прочее

Необходимоподдержание гигиены зубов и наблюдение у стоматолога (для предотвращенияболезненности, кровоточивости и гиперплазии десен).

Периндоприл

Повышеннаячувствительность/ангионевротический отек (отек Квинке)

При примененииингибиторов АПФ, в том числе периндоприла, в редких случаях может наблюдатьсяразвитие ангионевротического отека лица, губ, языка, голосовых складок и/илигортани. Это может произойти в любой период. При появлении этих симптомовприменение препарата Дальнева^® должно быть немедленно прекращено,пациент должен наблюдаться до тех пор, пока признаки отека не исчезнутполностью. Если ангионевротический отек затрагивает только лицо и губы, то егопроявления обычно проходят самостоятельно или для лечения его симптомов могутприменяться антигистаминные препараты. Ангионевротический отек, сопровождающийсяотеком языка или гортани, может привести к обструкции дыхательных путей илетальному исходу. При появлении таких симптомов следует немедленно ввестиподкожно эпинефрин (адреналин) в разведении 1:1000 (0,3 или 0,5 мл) и/илиобеспечить проходимость дыхательных путей. Пациент должен находиться подмедицинским наблюдением до полного и стойкого исчезновения симптомов.

У пациентов, ванамнезе которых отмечался отек Квинке, не связанный с применением ингибиторовАПФ, может быть повышен риск его развития на фоне применения препаратов этойгруппы (см. раздел «Противопоказания»).

В редких случаяхна фоне терапии ингибиторами АПФ развивается интестинальный ангионевротическийотек (ангионевротический отек кишечника). При этом у пациентов отмечается больв животе как изолированный симптом или в сочетании с тошнотой и рвотой, внекоторых случаях без предшествующего ангионевротического отека лица и принормальной сывороточной концентрации С1-эстеразы. Диагноз устанавливается спомощью компьютерной томографии брюшной полости, ультразвукового исследованияили в момент хирургического вмешательства. Симптомы исчезают после прекращенияприменения ингибиторов АПФ. Поэтому у пациентов с болью в животе, получающихингибиторы АПФ, при проведении дифференциального диагноза необходимо учитыватьвозможность развития интестинального ангионевротического отека (см. раздел«Побочное действие»).

Приодновременном применении ингибиторов АПФ с рацекадотрилом, ингибиторами mTOR(например, темсиролимусом, эверолимусом, сиролимусом) или ДПП-IV (глиптинами,включая вилдаглиптин) повышается риск развития ангионевротического отека(например, отек верхних дыхательных путей или языка, сопровождающийся или нетнарушением функции дыхания) (см. раздел «Взаимодействие с другимилекарственными средствами»).

Следуетпроявлять осторожность в начале терапии рацекадотрилом, ингибиторами mTOR(например, темсиролимусом, эверолимусом, сиролимусом) или глиптинами, включаявилдаглиптин, при одновременном применении с ингибиторами АПФ.

Анафилактоидныереакции при проведении процедур десенсибилизации

Имеютсяотдельные сообщения о развитии длительных, угрожающих жизни анафилактоидныхреакций у пациентов, получающих ингибиторы АПФ во время десенсибилизирующейтерапии ядом перепончатокрылых насекомых. У этих же пациентов анафилактоиднойреакции удавалось избежать путем временной отмены ингибиторов АПФ, а прислучайном приеме препарата анафилактоидная реакция возникала снова.

Анафилактоидныереакции при проведении афереза ЛПНП с помощью декстрана сульфата

В редких случаяху пациентов, получающих ингибиторы АПФ, при проведении афереза ЛПНП сиспользованием декстрана сульфата могут развиваться угрожающие жизнианафилактоидные реакции. Для предотвращения анафилактоидной реакции следуетвременно прекратить терапию ингибитором АПФ перед каждой процедурой аферезаЛПНП с использованием декстрана сульфата.

Нейтропения/агранулоцитоз,тромбоцитопения и анемия

У пациентов,принимающих ингибиторы АПФ, возможны случаи развитиянейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии. У пациентов с нормальнойфункцией почек в отсутствие других отягощающих факторов нейтропения развиваетсяредко.

С особойосторожностью периндоприл следует применять у пациентов с системнымизаболеваниями соединительной ткани, на фоне приема иммунодепрессантов,аллопуринола или прокаинамида, особенно у пациентов с нарушенной функциейпочек.

У некоторыхпациентов возникали тяжелые инфекции, в ряде случаев, устойчивые к интенсивнойантибиотикотерапии. При назначении периндоприла таким пациентам рекомендуется периодическиконтролировать количество лейкоцитов в крови. Пациенты должны сообщать врачу олюбых признаках инфекционных заболеваний (например, боль в горле, лихорадка).

Реноваскулярнаягипертензия

У пациентов сдвусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственнойфункционирующей почки на фоне терапии ингибиторами АПФ возрастает риск развитияартериальной гипотензии и почечной недостаточности. Прием диуретиков может бытьдополнительным фактором риска. Ухудшение функции почек может наблюдаться ужепри незначительном изменении концентрации креатинина в сыворотке крови, даже упациентов с односторонним стенозом почечной артерии.

Двойная блокадаРААС

Есть данные,свидетельствующие о том, что одновременное применение ингибиторов АПФ,АРА II или алискирена повышает риск развития артериальной гипотензии,гиперкалиемии и нарушения функции почек (включая острую почечнуюнедостаточность). Одновременное применение ингибиторов АПФ с препаратами,содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/илиумеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее60 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела) и нерекомендуется у других пациентов. Если терапия с помощью двойной блокады РААСпризнана абсолютно необходимой, ее следует проводить только под строгиммедицинским контролем и при регулярном контроле функции почек, содержанияэлектролитов в плазме крови и АД. Противопоказано применение ингибиторов АПФодновременно с АРА II у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуетсяу других пациентов (см. раздел «Противопоказания»).

Первичныйгиперальдостеронизм

Пациенты спервичным гиперальдостеронизмом, как правило, не восприимчивы к гипотензивнымпрепаратам, действие которых основано на ингибировании РААС. Поэтому приемпрепарата не рекомендован.

Артериальнаягипотензия

Ингибиторы АПФмогут вызывать резкое снижение АД. Симптоматическая артериальная гипотензияредко развивается у пациентов без сопутствующих заболеваний. Риск выраженногоснижения АД повышен у пациентов со сниженным ОЦК, что может отмечаться на фонетерапии диуретиками, при соблюдении строгой бессолевой диеты, гемодиализе,диарее и рвоте, а также у пациентов с тяжелой степенью АГ с высокой активностьюренина (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и«Побочное действие»). У пациентов с повышенным риском развития симптоматическойартериальной гипотензии необходимо тщательно контролировать АД, функцию почек исодержание калия в сыворотке крови во время терапии лекарственным препаратомДальнева^®.

Подобный подходприменяется и у пациентов со стенокардией и цереброваскулярными заболеваниями,у которых выраженная артериальная гипотензия может привести к инфаркту миокардаили нарушению мозгового кровообращения.

В случаеразвития артериальной гипотензии пациент должен быть переведен в положение«лежа» на спине с приподнятыми ногами. При необходимости следует восполнить ОЦКпри помощи внутривенного введения 0,9% раствора натрия хлорида. Преходящаяартериальная гипотензия не является препятствием для дальнейшего приемапрепарата. После восстановления ОЦК и АД лечение может быть продолжено.

Митральныйстеноз/аортальный стеноз/ГОКМП

Периндоприл, каки другие ингибиторы АПФ. должен с осторожностью назначаться у пациентов собструкцией выходного тракта левого желудочка (аортальный стеноз, ГОКМП), атакже у пациентов с митральным стенозом. Амлодипин противопоказан пациентам собструкцией выходного тракта левого желудочка.

Нарушениефункции почек

Пациентам спочечной недостаточностью (КК менее 60 мл/мин) рекомендуетсяиндивидуальный подбор доз периндоприла и амлодипина (см. раздел «Способприменения и дозы»). Таким пациентам необходим регулярный контроль содержаниякалия и концентрации креатинина в сыворотке крови (см. раздел «Побочноедействие»).

У пациентов сдвусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почкина фоне терапии ингибиторами АПФ возможно повышение концентраций мочевины икреатинина в сыворотке крови, обычно проходящее при отмене терапии. Чаще этотэффект отмечается у пациентов с почечной недостаточностью. Дополнительноеналичие реноваскулярной гипертензии обуславливает повышенный риск развитиятяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности у таких пациентов. Унекоторых пациентов с АГ без признаков поражения сосудов почек возможноповышение концентраций мочевины и креатинина в сыворотке крови, особенно приодновременном назначении периндоприла с диуретиком, обычно незначительное ипреходящее. Чаще этот эффект отмечается у пациентов с предшествующим нарушениемфункции почек.

Нарушениефункции печени

В редких случаяхна фоне приема ингибиторов АПФ возникает холестатическая желтуха. Припрогрессировании этого синдрома развивается фульминантный некроз печени, иногдас летальным исходом. Механизм развития этого синдрома неясен. При появлениижелтухи или значительного повышения активности «печеночных» ферментов в плазмекрови на фоне приема ингибиторов АПФ следует прекратить прием препарата (см.раздел «Побочное действие») и обратиться к врачу.

Этническиеразличия

У пациентовнегроидной расы чаще, чем у представителей других рас, на фоне примененияингибиторов АПФ развивается ангионевротический отек. Периндоприл, как и другиеингибиторы АПФ, возможно, оказывает менее выраженное антигипертензивноедействие у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас.Возможно, это различие обусловлено тем, что у пациентов негроидной расы с АГчаще отмечается низкая активность ренина плазмы крови.

Кашель

На фоне терапииингибитором АПФ может возникать сухой кашель. Кашель длительно сохраняется нафоне приема препаратов этой группы и исчезает после их отмены. Это следуетучитывать при проведении дифференциальной диагностики кашля.

Хирургическиевмешательства/общая анестезия

У пациентов,которым планируется проведение обширного оперативного вмешательства и/илиприменение средств для общей анестезии, вызывающих артериальную гипотензию,применение периндоприла может блокировать образование ангиотензина II нафоне компенсаторного высвобождения ренина. Лечение следует прекратить за суткидо хирургического вмешательства. При развитии артериальной гипотензии поуказанному механизму следует поддерживать АД путем восполнения ОЦК.

Гиперкалиемия

Ингибиторы АПФмогут вызывать гиперкалиемию, так как они ингибируют высвобождение альдостерона.Этот эффект обычно незначительный у пациентов с нормальной функцией почек.Однако у пациентов с нарушением функции почек и/или у пациентов, одновременнопринимающих препараты, содержащие калий (включая калийсодержащие заменителиповаренной соли), калийсберегающие диуретики, триметоприм или ко-тримоксазол(фиксированная комбинация триметоприма и сульфаметоксазола), и в особенностиантагонисты альдостерона или АРА II, возможно развитие гиперкалиемии.Факторами риска развития гиперкалиемии являются почечная недостаточность,нарушение функции почек, возраст старше 70 лет, сахарный диабет,интеркуррентные состояния (в частности, дегидратация, острая декомпенсация ХСН,метаболический ацидоз), одновременное применение калийсберегающих диуретиков(например, спиронолактон, эплеренон, триамтерен или амилорид), препаратов калияили калийсодержащих заменителей поваренной соли или одновременное применениедругих препаратов, способствующих повышению содержания калия в плазме крови(например, гепарин, ко-тримоксазол). Гиперкалиемия может привести к серьезнымнарушениям сердечного ритма, иногда с летальным исходом. Калийсберегающиедиуретики и АРА II следует применять с осторожностью у пациентов,получающих ингибиторы АПФ, и регулярно контролировать содержание калия всыворотке крови и функцию почек (см. раздел «Взаимодействие с другимилекарственными средствами»).

Пациенты ссахарным диабетом

При назначениипрепарата пациентам с сахарным диабетом, получающим гипогликемические средствадля приема внутрь или инсулин, в течение первого месяца терапии необходимотщательно контролировать концентрацию глюкозы в крови (см. раздел«Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Дальнева^®

Особые указания,касающиеся амлодипина и периндоприла, относятся и к лекарственному препаратуДальнева^®.

Применениепрепарата Дальнева^® у пациентов с острым инфарктом миокарда нерекомендуется в связи с недостаточным опытом клинического применения.

Влияние наспособность управлять транспортными средствами, механизмами

В связи свозможностью возникновения головокружения, сонливости и других побочныхэффектов на фоне применения препарата Дальнева^® необходимо соблюдатьосторожность при управлении транспортными средствами и работе с другимитехническими устройствами, требующими повышенной концентрации внимания ибыстроты психомоторных реакций, особенно в начале лечения и при увеличениидозы.

Комбинированный антигипертензивный и антиангинальный препарат, содержащий периндоприла эрбумин (ингибитор АПФ) и амлодипин (блокатор кальциевых каналов).Амлодипин - блокатор кальциевых каналов, производное дигидропиридина. Оказывает антиангинальное и гипотензивное действие. Блокирует кальциевые каналы, снижает трансмембранный переход ионов кальция в клетку (в большей степени в гладкомышечные клетки сосудов, чем в кардиомиоциты).Антигипертензивное действие амлодипина обусловлено прямым расслабляющим эффектом на гладкомышечные клетки сосудистой стенки. Антиангинальное действие обусловлено расширением коронарных и периферических артерий и артериол: при стенокардии уменьшает выраженность ишемии миокарда; расширяя периферические артериолы, снижает ОПСС, уменьшает постнагрузку на миокард, снижает потребность миокарда в кислороде, расширяя коронарные артерии и артериолы в неизмененных и ишемизированных зонах миокарда, увеличивает поступление кислорода в миокард (особенно при вазоспастической стенокардии); предотвращает спазм коронарных артерий (в т.ч. вызванный курением). У пациентов со стабильной стенокардией разовая суточная доза увеличивает толерантность к физической нагрузке, увеличивает время до наступления приступа стенокардии и ишемической депрессии сегмента ST на ЭКГ, снижает частоту приступов стенокардии и потребление нитроглицерина и других нитратов.Оказывает длительный дозозависимый гипотензивный эффект. При артериальной гипертензии разовая доза обеспечивает клинически значимое снижение АД на протяжении 24 ч (в положении больного лежа и стоя). Ортостатическая гипотензия при назначении амлодипина встречается достаточно редко. Не вызывает снижения фракции выброса левого желудочка. Уменьшает степень гипертрофии миокарда левого желудочка. Не оказывает влияния на сократимость и проводимость миокарда, не вызывает рефлекторного увеличения ЧСС, тормозит агрегацию тромбоцитов, увеличивает СКФ, обладает слабым натрийуретическим действием. При диабетической нефропатии не увеличивает выраженность микроальбуминурии. Не оказывает какого-либо неблагоприятного влияния на обмен веществ и концентрацию липидов плазмы крови и может применяться при лечении пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.Значимое снижение АД наблюдается через 6-10 ч, длительность эффекта - 24 ч. Периндоприл - ингибитор АПФ. АПФ или кининаза II является экзопептидазой, осуществляющей превращение ангиотензина I в сосудосуживающее вещество - ангиотензин II, кроме того АПФ разрушает брадикинин, обладающий сосудорасширяющим действием, до неактивного гектапептида. Подавление активности АПФ приводит к снижению ангиотензина II, повышению активности ренина в плазме крови и ослаблению секреции альдостерона. Поскольку АПФ также разрушает брадикинин, подавление АПФ приводит и к повышению активности калликреин-кининовой системы.Периндоприл действует посредством своего активного метаболита, периндоприлата. Другие метаболиты не оказывают ингибирующего действия на АПФ in vitro. Периндоприл оказывает терапевтический эффект при любой степени артериальной гипертензии, снижая систолическое и диастолическое АД в положении лежа и стоя. Уменьшает ОПСС, в результате чего усиливается периферический кровоток без изменений ЧСС. Почечный кровоток, как правило, усиливается, в то время как СКФ не меняется.Гипотензивный эффект достигает своего максимума через 4-6 ч после однократного приема периндоприла внутрь и сохраняется в течение 24 ч. Гипотензивное действие через 24 ч после однократного приема внутрь составляет около 87-100% от максимального гипотензивного эффекта. Снижение АД развивается быстро. Терапевтический эффект наступает менее чем через 1 месяц от начала терапии и не сопровождается тахикардией. Прекращение терапии не приводит к развитию синдрома отмены.Периндоприл оказывает сосудорасширяющее действие, способствует восстановлению эластичности крупных артерий и структуры сосудистой стенки мелких артерий, а также уменьшает гипертрофию левого желудочка.Эффективность применения периндоприла у пациентов со стабильной ИБС без клинических симптомов хронической сердечной недостаточности, приводила к существенному снижению абсолютного риска осложнений у пациентов ранее перенесших инфаркт миокарда или процедуру реваскуляризации.

Фармакокинетика

\n Величина абсорбции амлодипина и периндоприла при применении данной комбинации существенно не отличается от таковой при применении монопрепаратов.АмлодипинАмлодипин хорошо всасывается при приеме внутрь в терапевтических дозах. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина. Cmax в плазме крови достигается через 6-12 ч. Абсолютная биодоступность составляет 64-80%. Vd составляет примерно 21 л/кг. Исследования in vitro показали, что примерно 97.5% циркулирующего амлодипина связано с белками плазмы крови.Амлодипин метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. Конечный T1/2 из плазмы крови - 35-50 ч, что позволяет принимать препарат 1 раз/сут. Примерно 60% принятой дозы выводится почками, 10% - в неизмененном виде.T1/2 амлодипина удлиняется у пациентов с нарушениями функции печени.ПериндоприлПосле приема внутрь периндоприл быстро всасывается и достигает Cmax в плазме крови в течение 1 ч. Прием пищи уменьшает биодоступность периндоприла, поэтому препарат следует принимать 1 раз/сут, утром, перед приемом пищи. Существует линейная зависимость концентрации периндоприла в плазме крови от величины его дозы. Связывание периндоприлата с белками плазмы крови (в основном, с АПФ) составляет 20%, и зависит от его концентрации. Vd свободного периндоприлата составляет примерно 0.2 л/кг. Css достигается в течение 4 дней после приема внутрь.Периндоприл не обладает фармакологической активностью, является пролекарством. Приблизительно 27% от общего количества принятого внутрь периндоприла попадает в кровоток в виде активного метаболита - периндоприлата. Помимо периндоприлата образуются еще 5 метаболитов, не обладающих фармакологической активностью. Cmax периндоприлата в плазме крови достигается через 3-4 ч после приема внутрь.T1/2 периндоприла из плазмы крови составляет, приблизительно, 1 ч. Периндоприлат выводится почками, T1/2 несвязанной фракции составляет примерно 17 ч.

Выведение

периндоприлата замедлено у пациентов пожилого возраста и у пациентов с сердечной и почечной недостаточностью, поэтому наблюдение за такими пациентами должно включать в себя регулярный контроль концентрации креатинина и калия в плазме крови. Диализный клиренс периндоприлата равен 70 мл/мин.

1. Государственный реестр лекарственных средств;

2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);

3. Международная классификация болезней 10-го пересмотра;

4. Официальная инструкция производителя