Эпклюза таб. 100 мг + 400 мг 28 шт

Для приема внутрь.

Лечение препаратом Эпклюза должно начинаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения хронического гепатита С.

Одну таблетку препарата Эпклюза рекомендуется принимать один раз в сутки независимо от приема пищи. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки не рекомендуется разжевывать или разламывать из-за горького вкуса.

Таблица 2. Рекомендуемая продолжительность лечения при всех генотипах ВГС

а Включает пациентов, ко-инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) и пациентов с рецидивом ВГС после пересадки печени .

При использовании рибавирина в комбинации с препаратом Эпклюза см. инструкцию по медицинскому применению рибавирина для дополнительной информации. Рекомендуется принимать рибавирин с едой, разделяя дозу препарата на два приема в день.

Таблица 3. Рекомендации по изменению дозы рибавирина для совместного приема с препаратом Эпклюза у пациентов с декомпенсированным циррозом печени

В том случае, если рибавирин применяется для пациентов, инфицированных генотипом 3 с компенсированным циррозом (до или после трансплантации), рекомендуемая доза рибавирина составляет 1000/1200 мг (1000 мг для пациентов <75 кг и 1200 мг для пациентов ≥75 кг).

Для изменения дозы рибавирина необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению лекарственного препарата, содержащего рибавирин.

Пациентам следует знать, что в случае рвоты в течение 3 часов с момента приема препарата следует принять дополнительную таблетку препарата Эпклюза. Если рвота возникла более чем через 3 часа после приема препарата, дополнительную таблетку препарата Эпклюза принимать не нужно .

Если опоздание в приеме препарата Эпклюза составило менее 18 часов, пациенту следует принять очередную дозу как можно скорее, а затем продолжить обычный прием препарата. Если опоздание в приеме препарата Эпклюза составило более 18 часов, пациенту следует подождать и прием следующей таблетки осуществить в обычное время. Пациенту не следует принимать двойную дозу препарата Эпклюза.

Взрослые пациенты, с предшествующей неудачей лечения режимом, включающим NS5A

Можно рассмотреть схему терапии Эпклюза + рибавирин в течение 24 недель .

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не требуется .

Почечная недостаточность

Для пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек коррекция дозы препарата Эпклюза не требуется. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2) или с терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа, данные по безопасности ограничены. Препарат Эпклюза можно назначать данным группам пациентов (коррекция дозы при этом не требуется) в тех случаях, когда другие возможные варианты терапии не доступны .

Нарушение функции печени

Коррекция дозы препарата Эпклюза не требуется у пациентов с легкими, средними и тяжелыми нарушениями функции печени (классы А, В или С по классификации Чайлд-Пью-Туркотт) . Безопасность и эффективность препарата Эпклюза оценивалась у пациентов с циррозом печени класса В по классификации Чайлд-Пью-Туркотт, но не у пациентов с циррозом класса С по классификации Чайлд-Пью-Туркотт .

Дети

Рекомендуемая доза препарата Эпклюза у подростков в возрасте от 12 лет и старше или с массой тела не менее 30 кг составляет одну таблетку (100 мг велпатасвира и 400 мг софосбувира) один раз в сутки внутрь независимо от приема пищи в течение 12 недель. Эффективность и безопасность применения препарата Эпклюза у детей младше 12 лет или с массой тела менее 30 кг не установлена. Данные отсутствуют.

• гиперчувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата;
• пациенты, получающие сильные индукторы Р-гликопротеина и/или изоферментов цитохрома Р450 (CYP) (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, рифабутин, зверобой продырявленный [Hypericum perforatum]) (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Поскольку препарат Эпклюза^® содержит велпатасвир и софосбувир, при его приеме возможны любые случаи взаимодействия, обусловленные указанными активными веществами по отдельности.

Возможное влияние препарата Эпклюза^® на другие лекарственные средства

Велпатасвир является ингибитором переносчика P-гликопротеина и BCRP, транспортных полипептидов органических анионов OATP1B1 и OATP1B3. Одновременное применение препарата Эпклюза^® с лекарственными препаратами, представляющими собой субстраты указанных транспортеров, может повысить экспозицию этих лекарственных препаратов. См. таблицу 18, в которой приведены примеры взаимодействий с чувствительными субстратами P-гликопротеина (дигоксином), BCRP (розувастатином) и OATP (правастатином).

Возможное влияние других лекарственных средств на препарат Эпклюза^®

Велпатасвир и софосбувир являются субстратами переносчика P-гликопротеина и BCRP. Велпатасвир также является субстратом транспортера препаратов OATP1B. В исследовании in vitro наблюдали медленный метаболический оборот велпатасвира посредством CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4. Лекарственные препараты, являющиеся сильными индукторами P-гликопротеина или сильными индукторами CYP2B6, CYP2C8 или CYP3A4 (например, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, рифабутин, зверобой продырявленный [Hypericum perforatum]), способны снизить концентрацию софосбувира или велпатасвира в плазме крови, что приводит к снижению терапевтического эффекта велпатасвира/софосбувира. Применение таких лекарственных препаратов с препаратом Эпклюза^® противопоказано (см. раздел "Противопоказания").

Лекарственные препараты, которые являются умеренными индукторами P-гликопротеина и/или изоферментов CYP (например, эфавиренз, модафинил, окскарбазепин или рифапентин), могут вызывать снижение концентрации велпатасвира или софосбувира в плазме крови, что может привести к ослаблению терапевтического эффекта препарата Эпклюза^®. Совместное применение препарата Эпклюза^® с такими лекарственными препаратами не рекомендуется (см. раздел "Особые указания"). Совместное применение с лекарственными препаратами, ингибирующими P-гликопротеин или BCRP может повысить концентрации велпатасвира или софосбувира в плазме крови. Лекарственные препараты, ингибирующие OATP, CYP2B6, CYP2C8 или CYP3A4, могут повысить концентрацию велпатасвира в плазме крови. Клинически значимые взаимодействия лекарственных препаратов с препаратом Эпклюза^®, опосредованные ингибиторами P-гликопротеина, BCRP, OATР или CYP450, не ожидаются. Препарат Эпклюза^® можно применять совместно с ингибиторами P-гликопротеина, BCRP, OATP и изоферментами CYP.

Пациенты, получающие антагонисты витамина К

Поскольку при совместном применении с препаратом Эпклюза^® может изменяться функция печени, рекомендуется тщательный мониторинг значений МНО.

Влияние противовирусных препаратов прямого действия на препараты, метаболизирующиеся в печени

Изменения функции печени при приеме противовирусных препаратов прямого действия могут оказывать влияние на фармакокинетику препаратов, метаболизирующихся в печени (например, иммуносупрессивных препаратов, таких как ингибиторы кальциневрина), в отношении выведения ВГС из организма.

Взаимодействие препарата Эпклюза^® и других лекарственных средств

В таблице 18 представлен список установленных или потенциально клинически значимых случаев взаимодействия лекарственных средств (коэффициент 90% доверительного интервала (ДИ) геометрического среднего, рассчитанного методом наименьших квадратов был без изменений - "↔", повысился - "↑", понизился - "↓", в сравнении с установленными граничными значениями). Описанные случаи взаимодействия лекарственных средств основаны на исследованиях, проведенных с применением комбинации велпатасвир/софосбувир или велпатасвира и софосбувира, как отдельных действующих веществ, или же существуют предпосылки для случаев взаимодействия лекарственных средств, обусловленных применением комбинации велпатасвир/софосбувир. В таблицу включены не все препараты.

Резюме профиля безопасности

Профиль безопасности препарата Эпклюза^® был определен на основании объединенных данных клинических исследований Фазы 3 у пациентов с генотипами ВГС 1, 2, 3, 4, 5 или 6. В клинических исследованиях нежелательных реакций на препарат Эпклюза^® выявлено не было. В ходе пострегистрационных исследований сообщалось о случаях тяжелой брадикардии и блокады сердца при применении лекарственных препаратов, содержащих софосбувир, в сочетании с амиодароном. Также после лечения противовирусными препаратами прямого действия наблюдались случаи реактивации ВГВ у пациентов с коинфекцией ВГС/ВГВ (см. раздел "Особые указания").

Табличное резюме нежелательных реакций

Оценка нежелательных реакций на фоне приема препарата Эпклюза^® основана на данных по безопасности, полученных из клинических исследований и в рамках пострегистрационного применения. Все нежелательные реакции представлены ниже в таблице 17 и распределены по классам систем органов и частоте. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000).

Таблица 17. Нежелательные лекарственные реакции, идентифицированные при применении препарата Эпклюза^®

^а Нежелательная реакция, определенная в рамках пострегистрационного применения препарата, содержащего велпатасвир/софосбувир.

Описание отдельных нежелательных реакций

Нарушения сердечного ритма

Наблюдались случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца (в частности, AV-блокады или синоатриальной блокады) при применении софосбувир-содержащих режимов в сочетании с амиодароном и/или другими препаратами, которые снижают ЧСС (см. разделы "Особые указания" и "Лекарственное взаимодействие").

Нарушения со стороны кожи

Частота неизвестна: синдром Стивенса-Джонсона.

Пациенты с декомпенсированным циррозом

Профиль безопасности препарата Эпклюза^® оценивался в ходе одного открытого исследования, в котором пациенты с циррозом печени класса В по классификации Чайлд-Пью-Туркотт принимали препарат Эпклюза^® в течение 12 недель (n=90), Эпклюза^® + рибавирин в течение 12 недель (n=87) или Эпклюза^® в течение 24 недель (n=90). Наблюдавшиеся нежелательные явления соответствовали ожидаемым клиническим последствиям декомпенсированного заболевания печени или известному профилю токсичности рибавирина для пациентов, принимающих препарат Эпклюза^® в сочетании с рибавирином.

Среди 87 пациентов, получавших лечение с применением препарата Эпклюза^® + рибавирин в течение 12 недель, снижение гемоглобина до значения менее 10 г/дл и 8.5 г/дл во время лечения было отмечено у 23% и 7% пациентов соответственно. Рибавирин был отменен у 15% пациентов, принимавших препарат Эпклюза^® + рибавирин в течение 12 недель, вследствие нежелательных явлений.

Пациенты с почечной недостаточностью

Безопасность препарата Эпклюза^® оценивалась в 12-недельном неконтролируемом клиническом исследовании, включавшем 59 пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение диализа. В этих условиях экспозиция метаболита софосбувира GS-331007 увеличивалась в 20 раз, превышая уровни, при которых в доклинических исследованиях наблюдались нежелательные реакции. По результатам оценки этих ограниченных клинических данных по безопасности профиль нежелательных явлений и летальных исходов на фоне приема препарата практически не отличался от ожидаемого профиля у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности.

Дети

Наблюдаемые нежелательные реакции соответствовали тем, которые наблюдались в клинических исследованиях препарата Эпклюза^® с участием взрослых. Оценка безопасности применения препарата Эпклюза^® у детей в возрасте от 6 лет и старше основывается на данных, полученных в открытом клиническом исследовании фазы 2 (исследование 1143), в котором принимало участие 175 пациентов, принимавших велпатасвир/софосбувир в течение 12 недель.

Симптомы

Наибольшей документально зафиксированной дозой софосбувира и велпатасвира являлась однократная доза 1200 мг и однократная доза 500 мг соответственно. В исследованиях принимали участие взрослые здоровые добровольцы. При применении препарата в указанных дозах какого-либо неблагоприятного воздействия не отмечалось, а частота и тяжесть нежелательных реакций были аналогичны зарегистрированным в группах, получавших плацебо. Влияние более высоких доз неизвестно.

Лечение

Специфический антидот на случай передозировки препаратом Эпклюза^® отсутствует. В случае передозировки следует контролировать состояние пациента на предмет выявления признаков интоксикации. Лечение передозировки препарата Эпклюза^® заключается в проведении общих поддерживающих мероприятий, включая регулярный контроль основных физиологических показателей и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Гемодиализ может способствовать эффективному выведению доминирующего циркулирующего метаболита софосбувира, GS-331007 (коэффициент экстракции 53%). Учитывая то, что велпатасвир в значительной степени связывается с белками, гемодиализ вряд ли приведет к существенному выведению велпатасвира.

1 таблетка содержит:

действующие вещества:

велпатасвир 100.0 мг и софосбувир 400.0 мг;

вспомогательные вещества:

Ядро таблетки: коповидон. целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, магния стеарат;

Оболочка таблетки: Опадрай II розовый 85F94644: поливиниловый спирт, титана диоксид, макрогол 3350. тальк, краситель железа оксид красный.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, ромбовидные, с гравировкой "GSI" на одной стороне и "7916" на другой.

Всасывание

Фармакокинетические свойства софосбувира, основного циркулирующего неактивного метаболита софосбувира (GS-331007) и велпатасвира оценивались у здоровых добровольцев, а также у пациентов с хроническим гепатитом C. После приема препарата Эпклюза^® внутрь софосбувир быстро всасывается, и средняя C_max в плазме крови наблюдается через 1 ч после приема дозы. Средние C_max неактивного метаболита (GS-331007) в плазме крови наблюдаются через 3 ч после приема дозы. Средние C_max велпатасвира наблюдаются через 3 ч после приема дозы.

По результатам популяционных фармакокинетических исследований у пациентов, инфицированных ВГС, в равновесном состоянии значения AUC_0-24 софосбувира (n=982), неактивного метаболита (GS-331007) (n=1428) и велпатасвира (n=1425) составили 1260, 13970 и 2970 нг×ч/мл соответственно. Значения C_max софосбувира, неактивного метаболита (GS-331007) и велпатасвира в равновесном состоянии составили 566, 868 и 259 нг/мл соответственно. AUC_0-24 и C_max софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) совпадали у здоровых взрослых и у пациентов с инфекцией ВГС. Относительно здоровых субъектов (n=331) показатели AUC_0-24 и C_max велпатасвира были, соответственно, на 37% и 41% ниже у пациентов, инфицированных ВГС.

Влияние приема пищи

В зависимости от приема пищи прием однократной дозы препарата Эпклюза^® с умеренно жирной пищей (~600 ккал, 30% жира) или с пищей повышенной жирности (~800 ккал, 50% жира) приводил к 34% и 21% повышению AUC_0-inf велпатасвира соответственно, а также к 31% и 5% повышению C_max соответственно, по сравнению с приемом препарата натощак. Пища с умеренным или высоким содержанием жира повышала значение AUC_0-inf софосбувира на 60% и 78% соответственно, однако не оказывала существенного влияния на значение C_max софосбувира. Пища с умеренным или высоким содержанием жира не изменяла значение AUC_0-inf неактивного метаболита (GS-331007), но приводила к снижению C_max на 25% и 37% соответственно. Процент отклика в исследовании фазы 3 был одинаковым для пациентов, инфицированных ВГС, принимавших препарат Эпклюза^® вместе с приемом пищи или в другое время. Препарат Эпклюза^® может приниматься независимо от приема пищи.

Распределение

Степень связывания софосбувира с белками плазмы крови составляет 61-65%. Связывание происходит независимо от концентрации лекарственного препарата в диапазоне от 1 мкг/мл до 20 мкг/мл. Связывание неактивного метаболита (GS-331007) с белками плазмы крови человека было минимальным. После однократного приема дозы 400 мг [¹⁴C]-софосбувира у здоровых добровольцев, коэффициент соотношения [¹⁴C]-радиоактивности крови и плазмы составил приблизительно 0.7.

Степень связывания велпатасвира с белками плазмы крови человека составляет >99.5%. Связывание происходит независимо от концентрации лекарственного препарата в диапазоне от 0.09 мкг/мл до 1.8 мкг/мл. После однократного приема дозы 100 мг [¹⁴C]-велпатасвира у здоровых добровольцев коэффициент соотношения [¹⁴C]-радиоактивности крови и плазмы был в диапазоне от 0.52 до 0.67.

Метаболизм

Софосбувир метаболизируется преимущественно в печени с образованием фармакологически активного нуклеозидного аналога трифосфата GS-461203. Метаболический путь активации включает последовательный гидролиз эфира карбоновой кислоты, который катализируется катепсином А человека или карбоксилэстеразой 1, и расщепление фосфорамидата нуклеотид-связывающим белком 1 с гистидиновыми триадами с последующим фосфорилированием в процессе биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного неактивного метаболита (GS-331007), который не поддается эффективному рефосфорилированию, не обладает действием против ВГС in vitro. Софосбувир и неактивный метаболит (GS-331007) не являются субстратами или ингибиторами UGT1A1 или энзимов CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6. После приема однократной дозы 400 мг [¹⁴C]-софосбувира внутрь, доля неактивного метаболита (GS-331007) составляет приблизительно >90% от общей системной экспозиции.

Велпатасвир является субстратом энзимов CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4 с медленным оборотом. При приеме однократной дозы в 100 мг [¹⁴C]-велпатасвира, большая часть (>98%) радиоактивности в плазме крови приходилось на исходную субстанцию препарата. Моногидроксилированный и дезметилированный велпатасвир - метаболиты, идентифицированные в плазме крови человека. Неизменный велпатасвир является основной субстанцией, присутствующей в кале.

Выведение

После однократного приема внутрь [¹⁴C]-софосбувира в дозе 400 мг, средняя величина общего выведения радиоактивности [¹⁴C] составила более 92%, из которой приблизительно 80%, 14% и 2.5% выводилось с мочой, калом и выдыхаемым воздухом соответственно. Большую часть дозы софосбувира, выводимой с мочой, составлял неактивный метаболит (GS-331007) (78%) и лишь 3.5% выводилось в неизмененном виде. Эти данные показывают, что почечный клиренс является основным путем выведения неактивного метаболита (GS-331007). Средний терминальный Т_1/2 софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) после приема препарата Эпклюза^® составил 0.5 и 25 ч соответственно.

После однократного приема внутрь [¹⁴C]-велпатасвира в дозе 100 мг, средняя величина общего выведения радиоактивности [¹⁴C] составила 95%, из которой приблизительно 94 и 0.4% выводилось с калом и мочой соответственно. Неизмененный велпатасвир являлся основной субстанцией, присутствовавшей в кале, из расчета по среднему значению 77% от принятой дозы, с дальнейшим образованием моногидроксилированного велпатасвира (5.9%) и дезметилированного велпатасвира (3.0%). Эти данные указывают на то, что экскреция исходной субстанции препарата с желчью являлась основным путем выведения велпатасвира. Средний терминальный Т_1/2 велпатасвира после приема препарата Эпклюза^® составляет около 15 ч.

Линейность/нелинейность

Значение AUC велпатасвира повышается приблизительно пропорционально принятой дозе в диапазоне доз от 25 мг до 150 мг. Значение AUC софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) приблизительно пропорциональны принятой дозе в диапазоне доз от 200 мг до 1200 мг.

Вероятность лекарственного взаимодействия софосбувира/велпатасвира in vitro

Софосбувир и велпатасвир являются субстратами транспортеров P-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), а неактивный метаболит (GS-331007) – нет. Велпатасвир также является субстратом OATP1B. В исследовании in vitro наблюдали медленный метаболический оборот велпатасвира посредством энзимов CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4.

Велпатасвир является ингибитором транспортера P-гликопротеина, BCRP, OATP1B1 и OATP1B3 и его участие во взаимодействии препаратов с этими транспортерами, прежде всего, ограничивается процессом абсорбции.

При клинически значимой концентрации в плазме велпатасвир не ингибирует печеночный белок-транспортер солей желчных кислот (BSEP), котранспортерный белок натрия таурохолата (NTCP), OATP2B1, OATP1A2 или переносчики органических катионов (OCT1) и почечных транспортеров OCT2, OAT1, OAT3, белок множественной лекарственной резистентности (MRP2) или белок экструзии лекарственных препаратов и токсинов (MATE1), или изоферменты системы цитохрома P450 или уридинглюкуронозилтрансферазы (UGT) 1A1.

Софосбувир и неактивный метаболит (GS-331007) не являются ингибиторами транспортеров P-гликопротеина, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 и OCT1. Неактивный метаболит (GS-331007) не является ингибитором OAT1, OCT2 и MATE1.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пол и раса. Расовая принадлежность или пол не оказывают клинически значимого эффекта на фармакокинетику софосбувира, неактивного метаболита (GS-331007) или велпатасвира.

Фармакокинетика софосбувира изучалась после применения разовой дозы софосбувира 400 мг у взрослых пациентов, не инфицированных ВГС, при почечной недостаточности легкой степени (рСКФ ≥50 и <80 мл/мин/1.73 м²), средней (рСКФ ≥30 и <50 мл/мин/1.73 м²) и тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1.73 м²), а также у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которым необходимо проведение гемодиализа. Фармакокинетику софосбувира оценивали в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек (рСКФ >80 мл/мин/1.73 м²). Неактивный метаболит GS-331007 эффективно выводился при гемодиализе с коэффициентом экстракции примерно 53%. После однократного приема 400 мг софосбувира при 4-часовом сеансе гемодиализа выводилось 18% принятой дозы софосбувира.

Фармакокинетика софосбувира и GS-331007 у пациентов, инфицированных ВГС, с почечной недостаточностью тяжелой степени, принимавших софосбувир в дозе 200 мг с рибавирином (n=10) или софосбувир в дозе 400 мг с рибавирином (n=10) в течение 24 недель или комбинацию ледипасвир/софосбувир в дозе 90 мг/400 мг в течение 12 недель (n=18) была сопоставима с фармакокинетикой у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, не инфицированных ВГС.

Фармакокинетика велпатасвира изучалась после приема разовой дозы велпатасвира 100 мг взрослыми пациентами, не инфицированными ВГС, с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта).

Фармакокинетика велпатасвира, софосбувира и GS-331007 изучалась у пациентов, инфицированных ВГС, с терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение диализа, принимавших препарат Эпклюза^® в течение 12 недель (n=59), и оценивалась в сравнении с пациентами без почечной недостаточности, принимавшими участие в клинических исследованиях велпатасвира/софосбувира 2/3 фазы.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Популяционные анализы фармакокинетики у взрослых пациентов, инфицированных ВГС, показали, что цирроз печени (включая декомпенсированный цирроз) не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007).

Популяционные анализы фармакокинетики у пациентов, инфицированных ВГС, показали, что цирроз (включая декомпенсированный цирроз) не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию велпатасвира (см. раздел "Режим дозирования").

Пациенты пожилого возраста. На основании популяционного анализа фармакокинетики у пациентов, инфицированных ВГС, в диапазоне от 18 до 82 лет возраст не оказывает клинически значимого эффекта на экспозицию софосбувира, неактивного метаболита (GS-331007) или велпатасвира.

Дети. Экспозиция велпатасвира, софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) у пациентов детского возраста от 6 лет и старше, принимавших препарат велпатасвир/софосбувир в дозе 100 мг + 400 мг или 50 мг + 200 мг внутрь 1 раз/сут, была аналогична экспозиции у взрослых пациентов, принимавших препарат велпатасвир/софосбувир в дозе 100 мг + 400 мг внутрь 1 раз/сут.

Фармакокинетика велпатасвира, софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) у детей в возрасте младше 6 лет и с массой тела менее 17 кг не установлена.

Масса тела. На основании популяционных анализов фармакокинетики у взрослых установлено, что масса тела не оказывает клинически существенного влияния на экспозицию софосбувира или велпатасвира.

Резистентность

В культуре клеток

Репликоны ВГС с пониженной чувствительностью к софосбувиру были выделены в клеточной культуре для многих генотипов, включая 1b, 2а, 2b, 3а, 4а, 5а и 6а. Пониженная чувствительность к софосбувиру была связана с первичным замещением S282T в NS5B в репликонах всех исследуемых генотипов. Направленный мутагенез замены S282T в репликонах генотипов 1-6 приводил к 2-18-кратному снижению чувствительности к софосбувиру и снижению репликативной активности вируса на 89-99% по сравнению с соответствующим вирусом дикого типа. В биохимических тестах способность активного трифосфата софосбувира (GS-461203) к ингибированию рекомбинантной полимеразы NS5B генотипов lb, 2а, 3а и 4а с экспрессированием замены S282T была снижена по сравнению со способностью к ингибированию рекомбинантной полимеразы NS5B дикого типа, что подтверждено 8,5-24-кратным повышением 50% ингибирующей концентрации (IC50).

Репликоны ВГС с пониженной чувствительностью к велпатасвиру были выделены в клеточной культуре in vitro для многих генотипов, включая la, 1b, 2а, 3а, 4а, 5а и 6а. Замены в позициях 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 и 93 были связаны с резистентностью к ингибиторам NS5A. Варианты, ассоциированные с резистентностью, отобранные в двух или более генотипах, имели замены F28S, L31I/V и Y93H. Направленный мутагенез известных вариантов NS5A, ассоциированных с резистентностью, показал, что заменами, указывающими на >100-кратное сокращение чувствительности к велпатасвиру, являются M28G, А92К и Y93H/N/R/W в генотипе la, А92К в генотипе lb, С92Т и Y93H/N в генотипе 2b, Y93H в генотипе 3, а также L31V и P32A/L/Q/R в генотипе 6. Отдельные замены, исследованные в генотипах 2а, 4а или 5а, не указывали на >100-кратное снижение чувствительности к велпатасвиру. Комбинации этих вариантов часто указывали на более выраженное снижение чувствительности к велпатасвиру, чем отдельные варианты, ассоциированные с резистентностью.

В клинических исследованиях

Пациенты без цирроза и пациенты с компенсированным циррозом

В объединенном анализе пациентов без цирроза и с компенсированным циррозом, получавших препарат Эпклюза в течение 12 недель в ходе трех исследований Фазы 3, 12 пациентов (2 с генотипом 1 и 10 с генотипом 3) были квалифицированы как подходящие для анализа резистентности ввиду вирусологической неудачи. Ни у одного из пациентов с ВГС генотипов 2, 4, 5 или 6 не развилась вирусологическая неудача.

В обоих случаях вирусологической неудачи при генотипе 1 ВГС были выявлены варианты NS5A, ассоциированные с резистентностью: один с заменой Y93N, другой с L311/V и Y93H. У обоих пациентов исходно варианты NS5A, ассоциированные с резистентностью, не выявлялись. Варианты, ассоциированные с резистентностью к нуклеозидному ингибитору NS5B, у этих 2 пациентов на момент вирусологической неудачи выявлены не были.

Из 10 пациентов с генотипом 3 и вирусологической неудачей, Y93H выявили у всех 10 пациентов на момент неудачи, у 4 пациентов Y93H также обнаруживался исходно. Варианты, ассоциированные с резистентностью к нуклеозидному ингибитору NS5B, на момент неудачи не были выявлены ни у одного из 10 пациентов.

Пациенты с декомпенсированным циррозом

В ходе одного из исследований Фазы 3 у пациентов с декомпенсированным циррозом, получавших препарат Эпклюза + рибавирин в течение 12 недель, 3 пациента (1 с генотипом 1 и 2 с генотипом 3) были квалифицированы как подходящие для анализа резистентности ввиду вирусологической неудачи. Ни у одного из пациентов с генотипом 2 или 4 ВГС при лечении препаратом Эпклюза + рибавирин в течение 12 недель не развилась вирусологическая неудача. Из трех пациентов два пациента с генотипом 3 имели вариант Y93H в NS5A, ассоциированный с резистентностью, возникший на момент неудачи, и у другого пациента был вариант Y93H исходно и на момент вирусологической неудачи, а также на момент неудачи были выявлены на низком уровне (<5%) варианты N142T и E237G, ассоциированные с резистентностью к нуклеозидному ингибитору NS5B. Анализ фармакокинетики у этого пациента указывал на отсутствие приверженности к лечению.

В данном исследовании у 2 пациентов, получавших лечение препаратом Эпклюза в течение 12 или 24 недель без рибавирина, наряду с L159F развился вариант NS5B S282T на низком уровне (<5%).

Влияние исходных уровней вариантов вируса гепатита С, ассоциированных с резистентностью, на результат лечения

Пациенты без цирроза и пациенты с компенсированным циррозом

Из 1035 пациентов, получавших лечение велпатасвиром/софосбувиром в трех клинических исследованиях Фазы 3, 1023 пациента были включены в анализ вариантов NS5A, ассоциированных с резистентностью. У 380 из 1023 пациентов (37%) исходно имелись варианты NS5A, ассоциированные с резистентностью. У пациентов, инфицированных ВГС генотипов 2.4 и 6, варианты NS5A, ассоциированные с резистентностью, встречались чаще (70%, 63% и 52% соответственно), чем у пациентов с генотипом 1 (23%), генотипом 3 (16%) и генотипом 5 (18%) ВГС.

Присутствующие исходно варианты, ассоциированные с резистентностью, не оказывали существенного воздействия на частоту достижения УВ012 у пациентов с генотипом 1, 2, 4, 5 и 6 ВГС. Пациенты, инфицированные ВГС генотипа 3, исходно с вариантом Y93H в NS5A. ассоциированным с резистентностью, реже достигали УВ012 в сравнении с пациентами без Y93H после лечения препаратом Эпклюза в течение 12 недель (84,0% в сравнении с 96,4%).

Дети

Наличие вариантов NS5A и NS5B, ассоциированных с резистентностью, не оказывало влияния на исход лечения. Все пациенты, имевшие исходно варианты, ассоциированные с резистентностью к NS5A или нуклеозидному ингибитору NS5B, достигли УВО через 12 недель лечения препаратом Эпклюза.

Перекрестная резистентность

Данные in vitro предполагают, что большинство вариантов NS5A, ассоциированных с резистентностью, которая указывает на устойчивость к ледипасвиру и даклатасвиру, оставались чувствительными к велпатасвиру. Велпатасвир был полностью активен при замене S282T в NS5B, ассоциированной с резистентностью к софосбувиру, в то время как все велпатасвир-резистентные замены в NS5A были полностью чувствительны к софосбувиру. Софосбувир и велпатасвир были в полной степени активны против замен, связанных с резистентностью к другим классам препаратов прямого противовирусного действия с разными механизмами действия, например, к ненуклеозидным ингибиторам NS5B и ингибиторам протеазы NS3. Эффективность препарата Эпклюза не оценивалась у пациентов с предшествующей неудачей лечения другими схемами, включающими ингибитор NS5A.

Дети

Эффективность применения комбинации велпатасвир/софосбувир в течение 12 недель у детей в возрасте от 12 лет и < 18 лет, инфицированных ВГС генотипов 1, 2, 3, 4 или 6, оценивалась в открытом клиническом исследовании Фазы 2, включавшем 102 пациента с ВГС.

В общей сложности 80 пациентов (78%) ранее не получали противовирусную терапию, а 22 пациента (22%) имели опыт лечения. Средний возраст составлял 15 лет (от 12 до 17 лет); 51 % пациентов были женского пола; 73% были европеоидной расы, 9% - афроамериканцы, 11% - азиатского происхождения; 14% были испаноговорящие/латиноамериканского происхождения; средний индекс массы тела составлял 22,7 кг/м2 (в диапазоне от 12,9 до 48,9 кг/м2); 58% исходно имели уровень РНК ВГС, превышающий или равный 800000 МЕ/мл; соотношение пациентов с генотипами 1, 2, 3, 4 или 6 ВГС составляло 74%, 6%, 12%, 2% и 6% соответственно; ни один пациент не имел установленный цирроз печени. Большинство пациентов (89%) были инфицированы путем вертикальной передачи.

Общая частота УВО составила 95% (97/102): 93% (71/76) у пациентов с инфекцией ВГС генотипа 1 и 100% у пациентов с ВГС генотипа 2 (6/6), генотипа 3 (12/12), генотипа 4 (2/2) и генотипа 6 (6/6). У одного пациента, который раньше прекратил лечение, на неделе 4 развился рецидив; другие четыре пациента, которые не достигли УВО12, не соответствовали критериям вирусологической неудачи (например, потеря из-под наблюдения).

Лечение хронического гепатита С (ХГС) у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет и старше или с массой тела не менее 30 кг с инфекцией ВГС генотипов 1, 2, 3, 4, 5 или 6.

Беременность

Нет достаточных данных (менее 300 исходов беременностей) о применении софосбувира, велпатасвира или препарата Эпклюза^® во время беременности.

Софосбувир

Результаты доклинических исследований не обнаружили прямую или опосредованную репродуктивную токсичность. Тем не менее, нельзя полностью оценить действие предельных концентраций софосбувира у крыс и соотнести его с действием рекомендуемых клинических доз у человека (см. подраздел "Данные доклинической безопасности").

Велпатасвир

Исследования на животных показали возможную связь с репродуктивной токсичностью (см. подраздел "Данные доклинической безопасности").

В качестве меры предосторожности применение препарата Эпклюза^® в период беременности противопоказано.

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникают ли софосбувир, метаболиты софосбувира или велпатасвир в грудное молоко человека.

Имеющиеся данные по фармакокинетике у животных свидетельствуют о выделении велпатасвира и метаболитов софосбувира в грудное молоко.

Нельзя исключить риск для новорожденного/младенца. Таким образом, препарат Эпклюза^® не следует применять в период грудного вскармливания.

Фертильность

Данные о влиянии препарата Эпклюза^® на репродуктивную функцию у человека отсутствуют. Исследования применения софосбувира или велпатасвира на животных не выявили неблагоприятного влияния препарата на репродуктивную функцию.

Если рибавирин применяется совместно с препаратом Эпклюза^®, следует обратить внимание на противопоказания, связанные с применением рибавирина во время беременности и кормления грудью (см. инструкцию по применению рибавирина для дополнительной информации).

Препарат Эпклюза^® не следует одновременно применять с другими лекарственными препаратами, содержащими софосбувир.

Тяжелая брадикардия и блокада сердца (в частности, атриовентрикулярная (АВ) блокада или синоатриальная блокада)

Наблюдались случаи жизнеугрожающей тяжелой брадикардии и блокады сердца (в частности, атриовентрикулярной (АВ) или синоатриальной блокады) при применении софосбувир-содержащих режимов в сочетании с амиодароном. Брадикардия, как правило, возникала в течение нескольких часов или дней, но наблюдались также случаи с более длительным временем ее развития, в основном, до двух недель после начала лечения ВГС-инфекции.

Амиодарон должен применяться у пациентов, которые принимают препарат Эпклюза^®, только в случае, если другие альтернативные антиаритмические виды лечения не переносятся или противопоказаны.

В случае если сопутствующий прием амиодарона считается необходимым, рекомендуется проводить тщательный мониторинг сердечных показателей пациентов в условиях стационара в течение первых 48 ч после начала совместного применения препаратов. После этого сердечный ритм следует контролировать в амбулаторных условиях или самостоятельно пациентом на ежедневной основе в течение не менее двух недель лечения.

Ввиду продолжительного Т_1/2 амиодарона, мониторинг сердечных показателей также должен осуществляться у пациентов, которые прекратили прием амиодарона в течение последних нескольких месяцев и должны начать прием препарата Эпклюза^®.

Всех пациентов, принимающих или недавно принимавших амиодарон, следует предупредить о симптомах брадикардии и блокады сердца (в частности,атриовентрикулярной (АВ) или синоатриальной блокады) и порекомендовать незамедлительно обращаться за медицинской помощью в случае их возникновения.

Коинфекция ВГС/ВГВ (вирус гепатита С/вирус гепатита В)

Во время или после приема противовирусных препаратов прямого действия сообщалось о случаях повторной активации вируса гепатита В (ВГВ), некоторые из которых привели к летальным исходам. Скрининг на выявление ВГВ должен проводиться для всех пациентов перед началом лечения. Пациенты, имеющие сопутствующие коинфекции ВГС/ВГВ, имеют риск повторной активации ВГВ, поэтому их состояние следует отслеживать и контролировать в соответствии с действующими клиническими руководствами.

Пациенты с неудачей лечения терапией по схеме, включающей NS5A

Клинические данные, подтверждающие эффективность софосбувира/велпатасвира для лечения пациентов, продемонстрировавших отсутствие результатов предыдущего лечения режимом, включающим другой ингибитор NS5A, отсутствуют. Тем не менее, на основании вариантов, связанных с резистентностью к NS5A, обычно наблюдавшихся у пациентов с неэффективностью предыдущего лечения, включающего другой ингибитор NS5A, фармакологии велпатасвира in vitro, а также результатов лечения в исследованиях Фазы 3 с применением софосбувира/велпатасвира у пациентов, ранее не получавших лечение с применением NS5A, и исходно имевших варианты, связанные с резистентностью к NS5A, лечение препаратом Эпклюза^® + рибавирин в течение 24 недель может быть рассмотрено для пациентов с неудачей предыдущего лечения, включающего NS5A, и с высоким риском прогрессирования клинического заболевания при отсутствии альтернативных вариантов лечения.

Почечная недостаточность

Данные по безопасности применения препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1.73 м²) и с терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа, ограничены. Препарат Эпклюза^® можно назначать данным группам пациентов (коррекция дозы при этом не требуется) в тех случаях, когда другие возможные варианты терапии не доступны (см. разделы "Фармакологическое действие" и "Побочное действие"). При использовании препарата Эпклюза^® в комбинации с рибавирином у пациентов с КК <50 мл/мин необходимо также ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению рибавирина (см. раздел "Фармакологическое действие" и "Побочное действие").

Применение совместно с умеренными индукторами P-гликопротеина или умеренными индукторами изоферментов цитохрома Р450

Лекарственные препараты, которые являются умеренными индукторами P-гликопротеина и/или умеренными индукторами изоферментов цитохрома P450 (например, эфавиренз, модафинил, окскарбазепин или рифапентин), могут снижать концентрации софосбувира или велпатасвира в плазме крови, что может привести к ослаблению терапевтического действия препарата Эпклюза^®. Совместное применение препарата Эпклюза^® с такими препаратами не рекомендуется (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Применение совместно с некоторыми схемами антиретровирусной терапии ВИЧ-инфекции

Препарат Эпклюза^® увеличивает экспозицию тенофовира, особенно при совместном применении со схемой лечения ВИЧ, содержащей тенофовира дизопроксила фумарат и фармакокинетический усилитель (ритонавир или кобицистат). Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата на фоне применения препарата Эпклюза^® и фармакокинетического усилителя не установлена. Необходимо оценивать потенциальные риски и пользу, связанные с одновременным приемом препарата Эпклюза^® и комбинированного препарата с фиксированными дозами, содержащего элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат или с приемом тенофовира дизопроксила фумарата совместно с усиленным ингибитором протеазы ВИЧ (например, атазанавиром или дарунавиром), особенно у пациентов с повышенным риском почечной дисфункции. Пациенты, принимающие препарат Эпклюза^® совместно с такими препаратами, как элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат или тенофовира дизопроксила фумарат и усиленный ингибитор протеазы ВИЧ, должны наблюдаться на предмет возникновения нежелательных реакций, связанных с тенофовиром. Для ознакомления с рекомендациями по контролю функции почек необходимо обратиться к инструкции по медицинскому применению препаратов, в состав которых входят тенофовира дизопроксила фумарат, эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат или элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат.

Применение у пациентов с сахарным диабетом

У пациентов с сахарным диабетом может отмечаться улучшение контроля глюкозы, что может приводить к симптоматической гипогликемии после начала лечения препаратами прямого противовирусного действия для лечения гепатита C. Следует тщательно контролировать уровень глюкозы у пациентов с сахарным диабетом, начинающих лечение препаратами прямого противовирусного действия, особенно в течение первых 3 месяцев, и при необходимости менять лекарственную терапию сахарного диабета. Врач, отвечающий за лечение пациента с сахарным диабетом, должен быть проинформирован о начале противовирусной терапии гепатита С препаратами прямого противовирусного действия.

Цирроз класса С по классификации ЧПТ

Безопасность и эффективность препарата Эпклюза^® не оценивалась у пациентов с циррозом класса С по классификации ЧПТ (см. разделы "Фармакологическое действие" и "Побочное действие").

Пациенты, перенесшие трансплантацию печени

Безопасность и эффективность препарата Эпклюза^® у пациентов, инфицированных ВГС, перенесших трансплантацию печени, не оценивалась. При принятии решения относительно лечения с применением препарата Эпклюза^® согласно рекомендуемому дозированию (см. раздел "Режим дозирования"), следует руководствоваться оценкой потенциальных рисков и пользы для каждого пациента.

Вспомогательные вещества

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, следовательно, практически не содержит натрия.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Эпклюза^® не оказывает или оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

1. Государственный реестр лекарственных средств;

2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);

3. Международная классификация болезней 10-го пересмотра;

4. Официальная инструкция производителя