Эйлеа, раствор для втуриглазного введения 40 мг/мл, флакон 0,1 мл, 1 шт.

Интравитреально. Препарат Эйлеа^® предназначен только для введения в стекловидное тело.

Содержимое флакона следует использовать только для одной инъекции.

Препарат Эйлеа^® должен вводить только врач, имеющий соответствующую квалификацию и опыт интравитреальных инъекций.

Неоваскулярная (влажная форма) ВМД (влажная форма ВМД)

Рекомендованная доза препарата Эйлеа^® составляет 2 мг афлиберцепта, что эквивалентно 50 мкл раствора.

Лечение препаратом Эйлеа^® начинают с введения 3 последовательных ежемесячных инъекций, затем выполняют по 1 инъекции каждые 2 мес. Контроль между инъекциями не требуется.

Через 12 мес лечения препаратом Эйлеа^® интервал между инъекциями может быть увеличен на основании результатов изменения остроты зрения и анатомических показателей; при лечении в режиме «лечить и увеличивать интервал» интервалы между введениями доз препарата постепенно увеличиваются для поддержания достигнутых стабильных остроты зрения и/или анатомических показателей, однако данных для установления длины таких интервалов недостаточно. В случае ухудшения остроты зрения и анатомических показателей интервалы между инъекциями должны быть соответственно сокращены. В этом случае лечащий врач должен составить график контрольных обследований, которые могут быть более частыми, чем инъекции.

Макулярный отек, развившийся вследствие ОЦВС или ОВЦВС

Рекомендованная доза препарата Эйлеа^® составляет 2 мг афлиберцепта, что эквивалентно 50 мкл раствора.

После начальной инъекции лечение проводится ежемесячно. Интервал между 2 инъекциями должен быть не менее 1 мес.

Если не наблюдается улучшения остроты зрения и анатомических показателей после непрерывного лечения, лечение препаратом Эйлеа^® должно быть прекращено.

Ежемесячные инъекции продолжают до достижения максимально возможной остроты зрения в отсутствие признаков активности заболевания. Для этого необходимо проведение 3 и более последовательных ежемесячных инъекций.

Терапия может быть продолжена в режиме «лечить и увеличивать интервал» при постепенном увеличении интервала между инъекциями для поддержания достигнутых стабильных остроты зрения и анатомических показателей, однако данных, позволяющих установить длительность интервалов, недостаточно. В случае ухудшения остроты зрения и анатомических показателей интервалы между инъекциями должны быть соответственно сокращены.

Мониторинг и выбор схемы лечения осуществляются лечащим врачом на основании индивидуального ответа пациента. Мониторинг проявлений активности заболевания может включать в себя стандартный офтальмологический осмотр, функциональную диагностику или проведение визуальных методов исследования (оптической когерентной томографии или флюоресцентной ангиографии).

ДМО

Рекомендованная доза препарата Эйлеа^® составляет 2 мг афлиберцепта, что эквивалентно 50 мкл раствора.

Терапию препаратом Эйлеа^® начинают с одной ежемесячной инъекции в течение первых 5 мес, после чего инъекции проводят каждые 2 мес. Мониторинг между инъекциями не требуется.

Через 12 мес лечения препаратом Эйлеа^® интервал между инъекциями может быть увеличен на основании результатов изменения остроты зрения и анатомических показателей, например при терапии в режиме «лечить и увеличивать интервал», при котором интервалы между введениями доз препарата постепенно увеличиваются для поддержания достигнутых стабильных остроты зрения и/или анатомических показателей, однако данных для установления длины таких интервалов недостаточно. В случае ухудшения остроты зрения и анатомических показателей интервалы между инъекциями должны быть соответственно сокращены. В этом случае лечащий врач должен составить график контрольных обследований, которые могут быть более частыми, чем инъекции.

Если результаты остроты зрения и анатомические показатели указывают на отсутствие эффекта от проводимого лечения, терапию препаратом Эйлеа^® следует прекратить.

Миопическая ХНВ

Рекомендованная доза препарата Эйлеа^® — однократная интравитреальная инъекция 2 мг афлиберцепта, что эквивалентно 50 мкл раствора.

Если результаты остроты зрения и анатомические показатели указывают на сохранение заболевания, возможно введение дополнительных доз. Рецидивы должны лечиться как новое проявление заболевания.

График контрольных обследований составляется лечащим врачом. Интервал между двумя дозами должен составлять не менее 1 мес.

Особые группы пациентов

Нарушение функции печени и/или почек. Никаких специальных исследований с участием пациентов с печеночной и/или почечной недостаточностью, получающих препарат Эйлеа^®, не проводилось. На основании доступных данных, коррекции дозы у таких пациентов не требуется (см. «Фармакокинетика»).

Пожилой возраст. Соблюдения каких-либо специальных условий не требуется. Опыт лечения пациентов старше 75 лет с ДМО ограничен.

Дети. Безопасность и эффективность препарата Эйлеа^® не изучалась у детей и подростков. Препарат Эйлеа^® не показан к применению у данной группы пациентов.

Способ введения

Интравитреальные инъекции должны проводиться в соответствии с медицинскими стандартами и действующими рекомендациями квалифицированным врачом, имеющим опыт проведения таких инъекций. В целом необходимо обеспечить адекватную анестезию и асептические условия, включая применение местных бактерицидных средств широкого спектра действия (например, наносить повидон-йод на кожу вокруг глаза, веко и поверхность глаза). Рекомендуется дезинфекция рук хирурга, применение стерильных перчаток и салфеток и стерильного расширителя век (или его эквивалента).

Инъекционную иглу следует вводить на 3,5–4 мм кзади от лимба в полость стекловидного тела, избегая горизонтального меридиана и направляя иглу в центр глазного яблока. Объем вводимого раствора 0,05 мл (50 мкл). Следующая инъекция проводится в другой участок склеры.

Сразу после интравитреальной инъекции состояние пациента необходимо контролировать на предмет повышения ВГД. Адекватный мониторинг может включать проверку перфузии диска зрительного нерва или офтальмотонометрию. При необходимости следует обеспечить доступность стерильного оборудования для парацентеза.

После проведения интравитреальной инъекции пациента следует предупредить о необходимости безотлагательно сообщать о любых симптомах, которые могут свидетельствовать о развитии эндофтальмита (в т.ч. боль в глазу, конъюнктивальная или перикорнеальная инъекция, светобоязнь, затуманивание зрения).

Каждый флакон следует использовать только для одной интравитреальной инъекции.

Флакон содержит дозу афлиберцепта, превышающую рекомендованную дозу 2 мг. Объем флакона не используется полностью. Избыточный объем должен быть удален до инъекции. Введение полного объема флакона может привести к передозировке. Для удаления пузырьков воздуха и избыточного объема лекарственного препарата следует медленно нажать на поршень шприца и передвинуть цилиндрическое основание купола поршня до черной метки на шприце (эквивалентной 50 мкл, т.е. 2 мг афлиберцепта).

После инъекции весь неиспользованный препарат должен быть утилизирован.

Перед применением следует внимательно осмотреть флакон. При нарушении целостности флакона, значительном изменении цвета, помутнении, обнаружении видимых частиц препарат нельзя применять.

Инструкции по использованию флакона

1. Удаляют пластиковый колпачок и дезинфицируют внешнюю часть резиновой пробки флакона.

2. Присоединяют фильтровальную иглу 18G, 5 микрон, вложенную в картонную пачку, к стерильному шприцу на 1 мл с люэровским наконечником.

3. Фильтровальную иглу вводят через центр пробки флакона до тех пор, пока она полностью не войдет во флакон и ее конец не коснется дна или нижнего края флакона.

4. Соблюдая правила асептики, набирают содержимое флакона с препаратом Эйлеа^® в шприц, держа флакон вертикально, немного наклоняя его для полного извлечения препарата. Для предотвращения попадания воздуха необходимо убедиться, что скошенный конец иглы погружен в жидкость. При отборе раствора продолжают наклонять флакон, следя за тем, чтобы конец иглы был погружен в жидкость.

5. Убедившись, что шток поршня достаточно оттянут назад при заборе раствора из флакона, фильтровальную иглу полностью опустошают.

6. Фильтровальную иглу снимают и утилизируют.

Примечание: фильтровальная игла не используется для интравитреальной инъекции.

7. Соблюдая правила асептики, иглу для инъекции 30G×1/2 дюйма плотно присоединяют к кончику шприца с люэровским наконечником.

8. Держа шприц иглой вверх, проверяют раствор на наличие пузырьков. Если они имеются, осторожно встряхивают шприц пальцем до тех пор, пока все пузырьки не поднимутся наверх.

9. Медленно надавливая на поршень так, чтобы его край достиг метки 0,05 мл на шприце, удаляют все пузырьки и избыточный объем препарата.

10. Флакон предназначен только для однократного использования. Весь неиспользованный объем лекарственного препарата или отходы должны быть утилизированы.

повышенная чувствительность к афлиберцепту или любому другому компоненту, входящему в состав препарата;

активная или подозреваемая интра- или периокулярная инфекция;

активное тяжелое внутриглазное воспаление;

беременность, за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»);

период грудного вскармливания, за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»);

возраст до 18 лет.

С осторожностью: лечение пациентов с плохо контролируемой глаукомой (не следует вводить препарат Эйлеа^® при ВГД ≥30 мм рт.ст.) (см. «Особые указания»); пациенты, перенесшие инсульт, транзиторную ишемическую атаку или инфаркт миокарда в течение последних 6 мес (при лечении окклюзии центральной вены сетчатки, окклюзии ветвей центральной вены сетчатки, диабетического макулярного отека или миопической хориоидальной неоваскуляризации) (см. «Особые указания»); пациенты с факторами риска нарушения целостности пигментного эпителия сетчатки (см. «Особые указания»).

Исследований в отношении лекарственных взаимодействий не проводилось.

Сочетанное применение фотодинамической терапии вертепорфином и препарата Эйлеа^® не изучалось, следовательно, профиль безопасности неизвестен.

3102 пациента, принимавших участие в восьми исследованиях III фазы, составили популяцию по оценке безопасности. Из них 2501 пациент получал рекомендованную дозу 2 мг.

Серьезные глазные нежелательные реакции, возникшие в исследуемом глазу и связанные с процедурой введения, отмечались менее чем в 1 случае на 1900 интравитреальных инъекций препарата Эйлеа^® и включали слепоту, эндофтальмит, отслойку сетчатки, ятрогенную травматическую катаракту, катаракту, кровоизлияние в стекловидное тело, отслойку стекловидного тела и повышение ВГД (см. «Особые указания»).

Наиболее распространенные нежелательные реакции (по крайней мере у 5% пациентов, получавших терапию препаратом Эйлеа^®) включали субконъюнктивальное кровоизлияние (25%), снижение остроты зрения (11%), боль в глазу (10%), катаракту (8%), повышение ВГД (8%), отслойку стекловидного тела (7%) и плавающие помутнения стекловидного тела (7%).

Данные по безопасности, приведенные ниже, включают все нежелательные реакции, отмеченные в восьми исследованиях III фазы при лечении по показаниям влажная форма ВМД, ОЦВС, ОВЦВС, ДМО и миопическая ХНВ с указанием возможности наличия причинно-следственной связи с процедурой введения или лекарственным препаратом.

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с частотой встречаемости в клинических исследованиях и с системно-органным классом. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10000 и <1/1000); очень редко (<1/10000).

В пределах каждой группы побочные реакции представлены в порядке уменьшения их тяжести.

Со стороны иммунной системы: нечасто — гиперчувствительность¹.

Со стороны органа зрения: очень часто — снижение остроты зрения, субконъюнктивальное кровоизлияние, боль в глазу; часто — разрыв пигментного эпителия сетчатки², отслойка пигментного эпителия сетчатки, дегенерация сетчатки, кровоизлияния в стекловидное тело, катаракта, кортикальная катаракта, ядерная катаракта, субкапсулярная катаракта, эрозия роговицы, микроэрозии роговицы, повышение ВГД, затуманивание зрения, плавающие помутнения стекловидного тела, отслойка стекловидного тела, боль в месте введения, чувство инородного тела в глазу, слезотечение, отек века, кровоизлияния в месте введения, точечный кератит, инъекция конъюнктивы век, инъекция конъюнктивы глазного яблока; нечасто — эндофтальмит³, отслойка сетчатки, разрыв сетчатки, ирит, увеит, иридоциклит, помутнение хрусталика, дефект эпителия роговицы, раздражение в месте введения, аномальная чувствительность тканей глаза, раздражение века, взвесь форменных элементов крови в передней камере, отек роговицы; редко — слепота, ятрогенная травматическая катаракта, воспалительная реакция со стороны стекловидного тела (витреит), гипопион.

Описание отдельных нежелательных реакций

В исследованиях III фазы при влажной форме ВМД отмечено повышение частоты возникновения субконъюнктивальных кровоизлияний у пациентов, получающих антитромботические препараты. Повышение частоты возникновения данного явления было сопоставимым у пациентов, получающих ранибизумаб и препарат Эйлеа^®.

АТС являются нежелательными явлениями, потенциально связанными с системным ингибированием VEGF. Теоретически существует риск АТС, включая инсульт и инфаркт миокарда, после интравитреального введения ингибиторов VEGF.

В клинических исследованиях препарата Эйлеа^® у пациентов с влажной формой ВМД, ДМО, ОЦВС, ОВЦВС и миопической ХНВ наблюдалась низкая частота возникновения АТС. По каждому из показаний не наблюдалось значительной разницы между группами пациентов, получавшими афлиберцепт, и пациентами соответствующих контрольных групп.

Как и все терапевтические белки, препарат Эйлеа^® обладает иммуногенным потенциалом.

¹В пострегистрационном периоде сообщения о реакциях гиперчувствительности включали сыпь, зуд, крапивницу и в отдельных случаях — тяжелые анафилактические/анафилактоидные реакции.

²Состояния, связанные, как известно, с влажной формой ВМД. Наблюдались только в исследованиях с влажной формой ВМД.

³Эндофтальмит с высевающейся и невысевающейся культурой.

Симптомы: в клинических исследованиях применялись дозы до 4 мг с интервалом 1 мес, наблюдались отдельные случаи передозировки при применении дозы 8 мг. Передозировка с введением большего объема раствора может приводить к повышению ВГД.

Лечение: в случае передозировки следует контролировать ВГД, при необходимости лечащий врач должен начать адекватную терапию по его коррекции.

Прозрачная или слегка опалесцирующая, бесцветная или светло-желтого цвета жидкость.

Препарат Эйлеа^® вводится непосредственно в стекловидное тело для оказания локального воздействия.

Всасывание. После интравитреального введения афлиберцепт медленно всасывается в системный кровоток, где обнаруживается в основном в виде неактивного стабильного комплекса с VEGF; при этом только свободный афлиберцепт может связывать эндогенный VEGF.

В исследовании фармакокинетики с частым отбором проб у 6 пациентов с неоваскулярной влажной формой ВМД плазменные C_max свободного афлиберцепта (системная C_max) в течение 1–3 дней после интравитреальной инъекции дозы 2 мг были низкими, в среднем примерно 0,02 мкг/мл (диапазон от 0 до 0,054), и были неопределимы через 2 нед после инъекции практически у всех пациентов. Афлиберцепт не кумулирует в плазме крови при интравитреальном введении каждые 4 нед.

Распределение. Средние плазменные C_max свободного афлиберцепта примерно в 50–500 раз ниже, чем концентрации, необходимые для ингибирования биологической активности VEGF в системном кровотоке на 50% на животных моделях, у которых изменения АД наблюдались после достижения концентрации свободного афлиберцепта в системном кровотоке около 10 мкг/мл, давление возвращалось к нормальным значениям при снижении концентрации ниже 1 мкг/мл. Ожидается, что средняя плазменная концентрация свободного афлиберцепта после интравитреальной инъекции 2 мг афлиберцепта пациентам будет более чем в 100 раз ниже, чем концентрация афлиберцепта, необходимая для связывания половины системного VEGF (2,91 мкг/мл) у здоровых добровольцев. Таким образом, развитие системных фармакодинамических эффектов, таких как изменения АД, маловероятно.

Величина средней C_max свободного афлиберцепта в плазме согласно результатам фармакокинетических дополнительных исследований с участием пациентов с ОЦВС, ОВЦВС, ДМО и миопической ХНВ находилась в диапазоне от 0,03 до 0,05 мкг/мл, индивидуальные значения не превышали 0,14 мкг/мл. Впоследствии плазменные концентрации свободного афлиберцепта снижались до значений ниже или близких к нижнему пределу количественного определения, как правило, в течение 1 нед. По истечении 4 нед, перед следующим применением у всех пациентов концентрации были неопределяемы.

Метаболизм. Поскольку препарат Эйлеа^® — белковый препарат, никаких исследований его метаболизма не проводилось.

Выведение. Свободный афлиберцепт связывается с VEGF с образованием стабильного инертного комплекса. Ожидается, что, как и другие крупные белки, и свободный, и связанный афлиберцепт будет выводиться из организма путем протеолитического катаболизма.

Различные группы пациентов

Пожилой возраст. Соблюдения каких-либо специальных условий не требуется. Опыт применения у пациентов с ДМО старше 75 лет ограничен.

Дети. Препарат Эйлеа^® не применяется у данной группы пациентов по показаниям влажная форма ВМД, ОЦВС, ОВЦВС, ДМО и миопическая ХНВ.

Нарушение функции почек. Никаких специальных исследований с участием пациентов с нарушенной функцией почек, получающих препарат Эйлеа^®, не проводилось.

Анализ фармакокинетических данных исследования VIEW2 показал, что у 40% пациентов с нарушениями функции почек (24% — легкой степени, 15% — умеренной степени и 1% — тяжелой степени) после интравитреального введения каждые 4 или 8 нед различий в плазменных концентрациях активного вещества не отмечалось.

Схожие результаты были получены у пациентов с ОЦВС в исследовании GALILEO, ДМО в исследовании VIVID-DME и с миопической ХНВ в исследовании MYRROR.

Афлиберцепт — это рекомбинантный гибридный белок, состоящий из фрагментов внеклеточных доменов человеческих рецепторов VEGF-1 (VEGFR-1) и -2 (VEGFR-2), соединенных с Fc-фрагментом человеческого IgG (IgG1).

Афлиберцепт производится клетками K1 яичника китайского хомячка (ЯКХ; CHO) по технологии рекомбинантной ДНК.

Афлиберцепт действует как растворимый рецептор-ловушка, который связывает сосудистый эндотелиальный фактор роста А (VEGF-A) и плацентарный фактор роста (PIGF) с более высокой аффинностью, чем их естественные рецепторы, и, таким образом, может ингибировать связывание и активацию этих родственных VEGF-рецепторов.

Механизм действия

VEGF-A и PIGF являются членами семейства VEGF ангиогенных факторов, которые обладают мощным митогенным, хемотаксическим действием в отношении клеток эндотелия и повышают проницаемость сосудов. VEGF действует через два типа тирозинкиназных рецепторов, VEGFR-1 и VEGFR-2, представленных на поверхности эндотелиальных клеток. PIGF связывается только с VEGFR-1, которые также присутствуют на поверхности лейкоцитов. Избыточная активация VEGF-A этих рецепторов может приводить к патологической неоваскуляризации и избыточной проницаемости сосудов. В этих процессах PIGF может проявлять синергизм с VEGF-A, а также стимулирует инфильтрацию лейкоцитов и сосудистое воспаление.

Фармакодинамические эффекты

Неоваскулярная (влажная форма) возрастная макулярная дегенерация (ВМД) — влажная форма ВМД

Влажная форма ВМД характеризуется патологической неоваскуляризацией хориоидеи. Просачивание крови и жидкости из патологически неоваскуляризированной хориоидеи может вызвать утолщение центральной зоны сетчатки (ЦЗС) или отек и/или кровоизлияния в сетчатку/субретинальное пространство, что приводит к снижению остроты зрения.

Безопасность и эффективность препарата Эйлеа^® при влажной форме ВМД оценивалась в двух рандомизированых многоцентровых двойных слепых исследованиях с активным контролем — VIEW1 и VIEW2. В этих исследованиях 2412 пациентов были рандомизированы в соотношении 1:1:1:1 на получение препарата Эйлеа^® (1817 пациентов) или ранибизумаба в следующих режимах.

1) Препарат Эйлеа^® 2 мг каждые 8 нед после 3 первоначальных ежемесячных инъекций (препарат Эйлеа^® 2q8).

2) Препарат Эйлеа^® 2 мг каждые 4 нед (препарат Эйлеа^® 2q4).

3) Препарат Эйлеа^® 0,5 мг каждые 4 нед (препарат Эйлеа^® 0,5q4).

4) Ранибизумаб 0,5 мг каждые 4 нед (ранибизумаб 0,5q4).

В исследования были включены пациенты от 49 до 99 лет, средний возраст составил 76 лет. Около 89% пациентов (1616 из 1817), рандомизированных в группы препарата Эйлеа^®, были 65 лет или старше, около 63% (1139 из 1817) — 75 лет или старше.

На втором году исследований пациенты продолжали получать препараты в той же дозе, которая была назначена им исходно, но в модифицированном режиме дозирования, который, согласно протоколу, основывался на результатах изменения остроты зрения и анатомических показателей, при этом максимальный интервал между инъекциями составлял не более 12 нед.

В обоих исследованиях первичной конечной точкой эффективности была доля пациентов, соответствовавших требованиям протокола, у которых поддерживалась достигнутая острота зрения, что подразумевало потерю менее 15 букв по шкале ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study, Исследование раннего лечения диабетической ретинопатии) на 52-й нед по сравнению с исходным состоянием.

В исследовании VIEW1 на 52-й нед достигнутое улучшение остроты зрения поддерживалось у 95,1% пациентов, получавших препарат Эйлеа^® 2 мг каждые 8 нед после 3 первоначальных ежемесячных инъекций, по сравнению с 94,4% пациентов, получавших ранибизумаб 0,5 мг каждые 4 нед.

В исследовании VIEW2 на 52-й нед достигнутое улучшение остроты зрения поддерживалось у 95,6% пациентов, получавших препарат Эйлеа^® 2 мг каждые 8 нед после 3 первоначальных ежемесячных инъекций, по сравнению с 94,4% пациентов, получавших ранибизумаб 0,5 мг каждые 4 нед.

В обоих исследованиях было показано, что препарат Эйлеа^® и ранибизумаб, применявшийся в дозе 0,5 мг каждые 4 нед, сопоставимы по клинической эффективности.

Подробное описание результатов анализа объединенных данных обоих исследований приведено в таблице 1.

Таблица 1

Оценка эффективности на 52-й и 96-й нед; комбинированные данные исследований VIEW1 и VIEW2

У пациентов, получавших терапию препаратом Эйлеа^® (1 инъекция в месяц в течение 3 последовательных месяцев, затем 1 инъекция каждые 2 мес), толщина центральной зоны сетчатки (ТЦЗС) и средний размер области патологической неоваскуляризации уменьшились вскоре после начала лечения, что соответствует результатам, полученным при применении ранибизумаба в дозе 0,5 мг каждый месяц.

Достигнутое уменьшение размера зоны патологической неоваскуляризации и ТЦЗС оставалось стабильным на втором году исследований до последней оценки на 96-й нед, при этом 2–4% пациентов требовались все инъекции на ежемесячной основе, а трети пациентов — по крайней мере 1 инъекция с интервалом лечения 1 мес. В обоих исследованиях было отмечено уменьшение зоны патологической неоваскуляризации во всех группах с разными режимами дозирования.

Макулярный отек, развившийся вследствие окклюзии центральной вены сетчатки (ОЦВС) или ее ветвей (ОВЦВС)

При ОЦВС и ОВЦВС развивается ишемия сетчатки, что является сигналом к высвобождению VEGF, что, в свою очередь, приводит к дестабилизации плотных контактов и стимулирует пролиферацию эндотелиальных клеток. Повышенная экспрессия VEGF связана с такими осложнениями, как нарушение гематоофтальмического барьера, отек сетчатки вследствие повышенной проницаемости сосудов, неоваскуляризация.

Безопасность и эффективность препарата Эйлеа^® оценивались в двух рандомизированных многоцентровых двойных слепых контролируемых исследованиях COPERNICUS и GALILEO, включавших 358 пациентов с макулярным отеком, развившимся вследствие ОЦВС. В обоих исследованиях пациенты были рандомизированы в соотношении 3:2 для получения 2 мг препарата Эйлеа^® каждые 4 нед (217 пациентов) (группа препарата Эйлеа^® 2q4) или в контрольную группу для получения имитаций инъекций каждые 4 нед.

В исследования были включены пациенты от 22 до 89 лет, средний возраст составил 64 года. В исследованиях по показанию ОЦВС примерно 52% пациентов (112 из 217), рандомизированных в группу препарата Эйлеа^®, были 65 лет или старше, и примерно 18% (38 из 217) — 75 лет или старше.

После 6 последовательных ежемесячных инъекций пациенты продолжали получать лечение только в том случае, если они соответствовали заранее определенным критериям для продолжения терапии, за исключением пациентов контрольной группы в исследовании GALILEO, которые продолжали получать имитации инъекций до 52-й нед. С этого момента всем пациентам терапия проводилась в том случае, если они соответствовали заранее определенным критериям.

В обоих исследованиях первичной конечной точкой эффективности являлась доля пациентов, у которых МКОЗ увеличилась по крайней мере на 15 букв через 24 нед по сравнению с исходным состоянием. Вторичной конечной точкой было изменение остроты зрения на 24-й нед по сравнению с исходным состоянием.

Различия между группами были статистически значимыми в пользу препарата Эйлеа^® в обоих исследованиях. Улучшение МКОЗ было достигнуто через 3 мес с последующей стабилизацией остроты зрения и ТЦЗС до 6-го мес. Статистически значимые различия сохранялись вплоть до 52-й нед.

Подробное описание результатов анализа обоих исследований приведено в таблице 2 и на рисунке 1.

Таблица 2

Оценка эффективности в исследованиях COPERNICUS и GALILEO на 24-й, 52-й и 76/100-й нед

¹ В исследовании COPERNICUS пациенты контрольной группы могли получать препарат Эйлеа^® по необходимости (PRN) каждые 4 нед в течение периода с 24-й по 52-ю нед, пациенты посещали врача каждые 4 нед.

² В исследовании COPERNICUS и контрольная группа, и группа препарата Эйлеа^® 2 мг получали препарат Эйлеа^® 2 мг по необходимости (PRN) каждые 4 нед с 52-й по 96-ю нед: пациенты в обязательном порядке посещали врача каждый квартал, но при необходимости могли приходить на прием каждые 4 нед.

³ В исследовании GALILEO с 52-й по 68-ю нед и контрольная группа, и группа препарата Эйлеа^® 2 мг получали препарат Эйлеа^® 2 мг по необходимости (PRN) каждые 8 нед, пациенты приходили на прием в обязательном порядке каждые 8 нед.

Рисунок 1. Среднее изменение остроты зрения от исходного состояния до недели 76/100 в разных группах в исследованиях COPERNICUS и GALILEO.

Безопасность и эффективность препарата Эйлеа^® оценивались в рандомизированном многоцентровом двойном слепом контролируемом исследовании VIBRANT, включавшем 181 пациента с макулярным отеком, развившимся вследствие ОВЦВС, в т.ч. гемиретинальную ОЦВС. В данном исследовании пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения препарата Эйлеа^® в дозе 2 мг каждые 8 нед после 6 первоначальных ежемесячных инъекций (91 пациент) или в группу пациентов, изначально получавших лазерную фотокоагуляцию (группа активного контроля).

В исследование были включены пациенты от 42 до 94 лет, средний возраст составил 65 лет. В исследовании по показанию ОВЦВС примерно 58% пациентов (53 из 91), рандомизированных в группу препарата Эйлеа^®, были 65 лет или старше, и примерно 23% (21 из 91) — 75 лет или старше.

Начиная с 12-й нед пациенты группы активного контроля могли получать дополнительную лазерную фотокоагуляцию, называемую «терапией спасения», с минимальным интервалом 12 нед. Начиная с 24-й нед пациенты группы активного контроля, удовлетворяющие заранее определенным критериям, могли получать «терапию спасения» препаратом Эйлеа^® в дозе 2 мг каждые 4 нед в течение 3 мес, затем каждые 8 нед.

В исследовании VIBRANT первичной конечной точкой эффективности являлась доля пациентов, у которых МКОЗ увеличилась по крайней мере на 15 букв через 24 нед по сравнению с исходным состоянием, этот показатель в группе препарата Эйлеа^® превосходил показатель в группе активного контроля.

В исследовании VIBRANT вторичной конечной точкой было улучшение остроты зрения на 24-й нед по сравнению с исходным состоянием, которое было статистически значимым в пользу препарата Эйлеа^®. Улучшение зрения происходило быстро и достигало максимального значения на 3-й мес, с последующим сохранением достигнутых значений до 12-го мес.

Начиная с 24-й нед 67 пациентов группы активного контроля получали «терапию спасения» препаратом Эйлеа^® (группа активный контроль/препарат Эйлеа^® 2 мг), что привело к улучшению остроты зрения в среднем на 5 букв с 24-й по 52-ю нед.

Подробное описание результатов анализа исследования VIBRANT приведено в таблице 3 и на рисунке 2.

Таблица 3

Оценка эффективности в исследовании VIBRANT на 24-й и 52-й нед

¹Интервал лечения для всех пациентов группы Эйлеа^® был увеличен до 8 нед в течение периода с 24-й по 48-ю нед.

² Начиная с 24 нед пациенты группы активного контроля, удовлетворяющие по крайней мере одному из заранее определенных критериев, могли получать «терапию спасения» препаратом Эйлеа^® (всего 67 пациентов). Фиксированный режим «терапии спасения» препаратом Эйлеа^® в дозе 2 мг каждые 4 нед в течение 3 мес, затем интравитреальные инъекции каждые 8 нед.

Рисунок 2. Среднее изменение МКОЗ от исходного состояния до 52-й нед в исследовании VIBRANT.

У пациентов, получивших 6 последовательных ежемесячных инъекций 2 мг препарата Эйлеа^®, отмечался стойкий, быстрый и выраженный морфологический ответ (измеряемый улучшением средних показателей ТЦЗС). На 24-й нед уменьшение ТЦЗС статистически значимо превосходило таковое в контрольной группе во всех трех исследованиях (COPERNICUS (ОЦВС): −457 микрон относительно −145 микрон, GALILEO (ОЦВС): −449 микрон относительно −169 микрон, VIBRANT (ОВЦВС): −280 микрон относительно −128 микрон). Достигнутое уменьшение ТЦЗС сохранялось до конца каждого исследования: до 100-й нед в исследовании COPERNICUS, до 76-й нед в исследовании GALILEO и до 52-й нед в исследовании VIBRANT.

Диабетический макулярный отек (ДМО)

ДМО является последствием диабетической ретинопатии и характеризуется повышением проницаемости сосудов и повреждением капилляров сетчатки, что может привести к потере остроты зрения.

Безопасность и эффективность препарата Эйлеа^® у пациентов с ДМО оценивались в двух рандомизированных многоцентровых двойных слепых исследованиях с активным контролем. Всего было рандомизировано 862 пациента. Из них 576 пациентов были рандомизированы в группы препарата Эйлеа^® в двух исследованиях (VIVID-DME и VISTA-DME). В каждом исследовании пациенты были случайным образом распределены на три группы в соотношении 1:1:1.

1) Препарат Эйлеа^® 2 мг каждые 8 нед после 5 ежемесячных загрузочных инъекций.

2) Препарат Эйлеа^® 2 мг каждые 4 нед.

3) Лазеркоагуляция в макуле (активный контроль).

В исследования были включены пациенты от 23 до 87 лет, средний возраст составил 63 года. В исследованиях III фазы по показанию ДМО примерно 47% пациентов (268 из 576), рандомизированных в группы препарата Эйлеа^®, были 65 лет или старше, и примерно 9% (52 из 576) — 75 лет или старше.

Большинство пациентов, включенных в оба исследования, имели диабет типа 2.

Начиная с 24-й нед пациенты, удовлетворяющие заранее определенным пороговым значениям потери зрения, могли получать дополнительную терапию: пациенты в группах препарата Эйлеа^® могли получать лазеркоагуляцию, а пациенты в контрольной группе — терапию препаратом Эйлеа^®.

В обоих исследованиях первичной конечной точкой эффективности являлось среднее значение изменения МКОЗ на 52-й нед по сравнению с исходным состоянием, которое в группах препарата Эйлеа^® 2 мг каждые 8 нед после 5 ежемесячных загрузочных инъекций и препарата Эйлеа^® 2 мг каждые 4 нед было статистически значимым и превосходило показатели в контрольной группе. Это преимущество сохранялось до 100-й нед.

Подробное описание результатов исследований VIVID-DME и VISTA-DME приведено в таблице 4 и на рисунке 3.

Таблица 4

Оценка эффективности на 52-й и 100-й нед в исследованиях VIVID-DME и VISTA-DME

¹После 5 первоначальных ежемесячных инъекций.

Рисунок 3. Среднее изменение МКОЗ по шкале ETDRS в исследованиях VIVID-DME и VISTA-DME.

В исследованиях VIVID-DME и VISTA-DME 36 (9%) и 197 (43%) пациентов соответственно получали предшествующую анти-VEGF-терапию, с периодом отмывки 3 мес и более. Эффекты от лечения в подгруппах пациентов, получавших предварительную терапию ингибиторами VEGF, были схожими с эффектами, наблюдавшимися у пациентов, впервые получавших терапию ингибиторами VEGF.

Пациенты с билатеральным поражением могли получать анти-VEGF-терапию другого глаза, если лечащий врач считал это необходимым. В исследовании VISTA-DME 217 (70,7%) пациентам, получавшим препарат Эйлеа^®, выполнялись инъекции препарата Эйлеа^® в оба глаза до 100-й нед; в исследовании VIVID-DME 97 (35,8%) пациентам, получавшим препарат Эйлеа^®, выполнялись инъекции различных анти-VEGF-препаратов в другой глаз.

Параметры эффективности и безопасности были сопоставимы с таковыми для общей популяции.

Вскоре после начала терапии у пациентов, получавших терапию препаратом Эйлеа^®, наблюдался быстрый и выраженный ответ со стороны морфологических показателей (ТЦЗС, уровень по шкале оценки тяжести диабетической ретинопатии (DRSS). В исследованиях VIVID-DME и VISTA-DME среднее уменьшение ТЦЗС по сравнению с исходными показателями на 52-й нед было статистически значимо больше в группе препарата Эйлеа^® по сравнению с группой лазерной терапии: −192,4 микрона и −183,1 микрона в группе препарата Эйлеа^® 2 мг каждые 8 нед после 5 ежемесячных загрузочных инъекций и −66,2 микрона и −73,3 микрона в группе лазерной терапии соответственно.

В исследованиях VIVID-DME и VISTA-DME улучшение течения диабетической ретинопатии на 2 и более уровней по шкале DRSS оценивалось предварительно установленным способом и определялось у 73,7% пациентов в исследовании VIVID-DME и у 98,3 % пациентов в исследовании VISTA-DME.

В независимом сравнительном исследовании (DRCR.net Protocol T) применялся режим дозирования, основанный на строгих критериях ОКТ и изменения зрения при повторном лечении. В группе лечения афлиберцептом (224 пациента) результатом такого режима лечения являлось получение пациентами в среднем 9,2 инъекции, что схоже с полученным количеством доз в группах препарата Эйлеа^® 2 мг каждые 8 нед после 5 ежемесячных загрузочных инъекций в исследованиях VIVID-DME и VISTA-DME, в то время как общая эффективность в группе лечения афлиберцептом в исследовании Protocol T была сравнима с эффективностью в группах препарата Эйлеа^® 2 мг каждые 8 нед после 5 ежемесячных загрузочных инъекций в исследованиях VIVID-DME и VISTA-DME. В исследовании Protocol T наблюдалось улучшение в среднем на 13,3 буквы, у 42% зрение улучшилось по крайней мере на 15 букв по сравнению с исходным состоянием. Офтальмологический и системный профили безопасности (включая артериальные тромбоэмболические события (АТС) были сопоставимы с таковыми в исследованиях VIVID-DME и VISTA-DME.

Миопическая хориоидальная неоваскуляризация (миопическая ХНВ)

Миопическая ХНВ является частой причиной потери зрения у взрослых с патологической миопией. Она проявляется возникновением «лаковых трещин», являющихся следствием разрывов мембраны Бруха, и представляет собой наиболее угрожающее зрению явление при патологической миопии.

Безопасность и эффективность препарата Эйлеа^® у ранее не проходивших лечение пациентов с миопической ХНВ оценивались в рандомизированном многоцентровом двойном слепом контролируемом исследовании MYRROR. Пациенты были рандомизированы в соотношении 3:1 для получения 2 мг препарата Эйлеа^® интравитреально или для получения имитаций инъекций единожды в начале исследования с дополнительными инъекциями в случае сохранения заболевания или рецидива до 24-й нед. Начиная с 24-й нед пациенты, получавшие имитации инъекций, могли получить первую дозу препарата Эйлеа^®. Затем пациенты обеих групп могли получать дополнительные инъекции в случае сохранения заболевания или рецидива.

Всего получил лечение и оценен на эффективность 121 пациент, из них 90 пациентов получали препарат Эйлеа^®. В исследование были включены пациенты от 27 до 83 лет, средний возраст составил 58 лет. В исследовании по показанию миопическая ХНВ примерно 36% (33 из 91) пациентов, рандомизированных в группу препарата Эйлеа^®, были 65 лет или старше, и примерно 10% (9 из 91) — 75 лет или старше.

Различия между группами были статистически значимыми в пользу препарата Эйлеа^® по первичной конечной точке (изменение МКОЗ) и подтверждающими по вторичной конечной точке (доля пациентов, у которых МКОЗ увеличилась не менее чем на 15 букв) на 24-й нед по сравнению с исходным состоянием. Различия по обеим конечным точкам сохранялись до 48-й нед.

Подробное описание результатов исследования MYRROR приведено в таблице 5 и на рисунке 4.

Таблица 5

Оценка эффективности на 24-й нед (первичный анализ) и 48-й нед в исследовании MYRROR

Рисунок 4. Среднее изменение остроты зрения от исходного состояния до 48-й нед в группах лечения в исследовании MYRROR.

В исследовании MYRROR у пациентов, получавших терапию препаратом Эйлеа^® (1 инъекция в начале терапии, с дополнительными инъекциями в случае сохранения заболевания или рецидива), ТЦЗС уменьшилась вскоре после начала лечения, на 24-й нед было статистически значимо превосходящим в группе препарата Эйлеа^® (−79 и −4 микрон для группы препарата Эйлеа^® 2 мг и контрольной группы соответственно) и сохранялось до 48-й нед. Кроме того, снизился средний размер поражения ХНВ.

неоваскулярная (влажная форма) возрастная макулярная дегенерация;

снижение остроты зрения, вызванного макулярным отеком вследствие окклюзии вен сетчатки (центральной вены или ее ветвей );

снижение остроты зрения, вызванное диабетическим макулярным отеком;

снижение остроты зрения, вызванное миопической хориоидальной неоваскуляризацией.

Данные по применению афлиберцепта у беременных женщин отсутствуют. В исследованиях на животных была продемонстрирована эмбрио- и фетотоксичность (см. «Особые указания»).

Несмотря на то что системная экспозиция после внутриглазного введения препарата Эйлеа^® очень мала, препарат не следует применять при беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, проникает ли афлиберцепт в грудное молоко. Риск для ребенка при грудном вскармливании не может быть исключен.

Препарат Эйлеа^® не рекомендуется применять при грудном вскармливании (см. «Особые указания»). Необходимо принять решение о прерывании грудного вскармливания или воздержаться от терапии препаратом Эйлеа^®, принимая во внимание пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу лечения для матери.

Результаты исследований на животных с высокой системной экспозицией препарата показывают, что афлиберцепт может нарушать фертильность особей мужского и женского пола. Такие эффекты маловероятны после внутриглазного введения препарата с учетом очень низкой системной экспозиции.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции в период лечения и по крайней мере в течение 3 мес после последней интравитреальной инъекции афлиберцепта (см. «Особые указания»).

Реакции, обусловленные интравитреальным введением

Была выявлена связь интравитреальных инъекций, включая инъекции афлиберцепта, с развитием эндофтальмита, воспалительной реакции со стороны стекловидного тела, регматогенной отслойки сетчатки, разрыва сетчатки, ятрогенной травматической катаракты (см. «Побочные действия»). При введении препарата Эйлеа^® всегда следует соблюдать соответствующую технику асептического проведения инъекций. Кроме того, пациенты должны находиться под наблюдением в течение недели после проведенной инъекции для выявления первых признаков воспаления и своевременного назначения необходимой терапии. Следует информировать пациентов о необходимости немедленно сообщать врачу о любых симптомах, свидетельствующих о развитии эндофтальмита или любой другой реакции, указанной выше.

Наблюдались случаи повышения ВГД в первые 60 мин после интравитреальных инъекций, включая инъекции препарата Эйлеа^® (см. «Побочные действия»). При лечении пациентов с плохо контролируемой глаукомой необходимы особые меры предосторожности (не следует вводить препарат Эйлеа^® при ВГД ≥30 мм рт.ст.). Во всех случаях необходим контроль ВГД и перфузии диска зрительного нерва с назначением соответствующей состоянию терапии.

Иммуногенность

Поскольку препарат Эйлеа^® представляет собой белок с терапевтическими свойствами, существует вероятность проявления иммуногенности (см. «Побочные действия»). Следует информировать пациентов о необходимости сообщать врачу о любых признаках или симптомах внутриглазного воспаления, таких как боль, светобоязнь или конъюнктивальная или перикорнеальная инъекция, которые могут быть клиническими проявлениями гиперчувствительности к препарату.

Системные эффекты

После интравитреальных инъекций ингибиторов VEGF были отмечены системные нежелательные явления, в т.ч. кровоизлияния вне органа зрения и тромбоэмболия артерий. Существует теоретический риск связи этих явлений с ингибированием VEGF. Имеются ограниченные данные по безопасности применения афлиберцепта пациентами с ОЦВС, ОВЦВС, ДМО или миопической ХНВ с анамнестическими сведениями об инсульте, транзиторной ишемической атаке или инфаркте миокарда за период в 6 мес перед началом терапии. При лечении таких пациентов следует соблюдать осторожность.

Прочее

Как и в случае интравитреального введения других анти-VEGF-препаратов при ВМД, ОЦВС, ОВЦВС, ДМО и миопической ХНВ, следует принять во внимание нижестоящее.

Безопасность и эффективность препарата Эйлеа^® при введении одновременно в оба глаза систематически не изучалась (см. «Фармакодинамика»). Одновременное билатеральное введение может привести к повышению системной экспозиции препарата, что, в свою очередь, повышает риск системных нежелательных явлений.

Отсутствуют сведения об одновременном применении препарата Эйлеа^® с другими анти-VEGF-препаратами (системные или глазные).

Факторы риска, связанные с нарушением целостности слоя пигментных клеток после анти-VEGF-терапии влажной формы ВМД, включают обширную и/или выраженную отслойку пигментного эпителия сетчатки. В начале терапии препаратом Эйлеа^® следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с факторами риска развития разрывов пигментного эпителия сетчатки.

Пациентам с регматогенной отслойкой сетчатки или с макулярными разрывами стадии 3 или 4 от лечения следует воздержаться.

В случае разрыва сетчатки инъекция должна быть отменена, лечение не следует возобновлять до адекватного восстановления разрыва.

От инъекции следует воздержаться до следующей запланированной по графику инъекции в случае:

- снижения МКОЗ ≥30 букв по сравнению с последней оценкой остроты зрения;

- субретинальных кровоизлияний, затрагивающих центральную ямку, или если размер кровоизлияния составляет ≥50% от общей области поражения.

От инъекции следует воздержаться на период 28 дней до планируемого и 28 дней после проведенного интраокулярного хирургического вмешательства.

Препарат Эйлеа^® не следует применять при беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции в период лечения и по крайней мере в течение 3 мес после последней интравитреальной инъекции афлиберцепта (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).

Опыт лечения пациентов с ишемической ОЦВС и ОВЦВС ограничен. При наличии у пациентов клинических признаков необратимых изменений зрительных функций на фоне ишемии терапия афлиберцептом не рекомендована.

Популяции с ограниченными данными

Опыт лечения ДМО у пациентов с сахарным диабетом типа 1, уровнем HbA₁ более 12%, пролиферативной диабетической ретинопатией ограничен.

Применение препарата Эйлеа^® у пациентов с активными системными инфекциями или сопутствующими заболеваниями глаз, такими как отслойка сетчатки или разрыв макулы, не изучалось. Опыт лечения препаратом Эйлеа^® пациентов с сахарным диабетом и неконтролируемой гипертензией отсутствует. Это должно учитываться лечащим врачом при ведении таких пациентов.

Опыт применения препарата Эйлеа^® для лечения миопической ХНВ у пациентов неазиатской популяции, пациентов, ранее проходивших лечение миопической ХНВ, а также с экстрафовеальными повреждениями отсутствует.

Данные, полученные из доклинических исследований

В доклинических исследованиях при изучении токсичности повторных доз эффекты препарата наблюдались только при системных экспозициях, существенно превышающих максимальную экспозицию у человека после интравитреального введения в дозе, предназначенной для клинического применения, что указывает на малую значимость этих результатов в клинической практике.

Исследований по изучению мутагенного или канцерогенного потенциала афлиберцепта не проводилось.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Применение препарата Эйлеа^® оказывает минимальное влияние на способность управлять транспортными средствами и использовать механизмы вследствие возможных временных нарушений зрения, связанных как с инъекцией, так и с процедурой обследования. Если после проведения инъекции у пациента возникли временные нарушения зрения, то пациенту не рекомендуется управлять автомобилем или работать с механизмами до восстановления четкости зрительного восприятия.

1. Государственный реестр лекарственных средств;

2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);

3. Международная классификация болезней 10-го пересмотра;

4. Официальная инструкция производителя