Флуконазол Медисорб от молочницы противогрибковое средство капс 150 мг 1 шт

Однократный илимногократный прием флуконазола в дозе 50 мг не влияет на метаболизмфеназона (Антипирина) при их одновременном приеме.

Одновременноеприменение флуконазола со следующими препаратами противопоказано:

Цизаприд: приодновременном применении флуконазола и цизаприда возможны нежелательные реакциисо стороны сердца, в т. ч. аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт»(torsade de pointes). Применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки ицизаприда в дозе 20 мг 4 раза в сутки приводит к выраженному увеличениюплазменных концентраций цизаприда и увеличению интервала QT на ЭКГ. Одновременныйприем цизаприда и флуконазола противопоказан.

Терфенадин: приодновременном применении азольных противогрибковых средств и терфенадинавозможно возникновение серьезных аритмий в результате увеличения интервала QT.При приеме флуконазола в дозе 200 мг/сут увеличения интервала QT неустановлено, однако применение флуконазола в дозах 400 мг/сут и вышевызывает значительное увеличение концентрации терфенадина в плазме крови.Одновременный прием флуконазола в дозах 400 мг/сут и более с терфенадиномпротивопоказан (см. раздел «Противопоказания»). Лечение флуконазолом в дозахменее 400 мг/сут в сочетании с терфенадином следует проводить подтщательным контролем.

Астемизол: одновременноеприменение флуконазола с астемизолом или другими препаратами, метаболизмкоторых осуществляется системой цитохрома Р₄₅₀, может сопровождатьсяповышением сывороточных концентраций этих средств. Повышенные концентрацииастемизола в плазме крови могут приводить к удлинению интервала QT и внекоторых случаях к развитию аритмии желудочковой тахисистолической типа«пируэт» (torsade de pointes). Одновременное применение астемизола ифлуконазола противопоказано.

Пимозид: несмотря на то,что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in vivo,одновременное применение флуконазола и пимозида может приводить к угнетениюметаболизма пимозида. В свою очередь повышение плазменных концентраций пимозидаможет приводить к удлинению интервала QT и в некоторых случаях развитию аритмиижелудочковой тахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointes).Одновременное применение пимозида и флуконазола противопоказано.

Хинидин: несмотря на то,что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in vivo,одновременное применение флуконазола и хинидина может также приводить к угнетениюметаболизма хинидина. Применение хинидина связано с удлинением интервала QT и внекоторых случаях с развитием аритмии желудочковой тахисистолической типа«пируэт» (torsade de pointes). Одновременное применение хинидина и флуконазолапротивопоказано.

Эритромицин: одновременноеприменение флуконазола и эритромицина потенциально приводит к повышенному рискуразвития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, torsade de pointes) и,вследствие этого, внезапной сердечной смерти. Одновременное применениефлуконазола и эритромицина противопоказано.

Амиодарон: совместноеприменение флуконазола и амиодарона может привести к ингибированию метаболизмаамиодарона. Применение амиодарона ассоциировалось с удлинением интервала QT.Одновременное применение флуконазола и амиодарона противопоказано (см. раздел«Противопоказания»).

Следуетсоблюдать осторожность и, возможно, корректировать дозы при одновременномприменении следующих препаратов и флуконазола:

Препараты,влияющие на флуконазол:

Гидрохлоротиазид: многократноеприменение гидрохлоротиазида одновременно с флуконазолом приводит к увеличениюконцентрации флуконазола в плазме крови на 40%. Эффект такой степенивыраженности не требует изменения режима дозирования флуконазола у пациентов,получающих одновременно и диуретики, однако врачу следует это учитывать.

Рифампицин: одновременноеприменение флуконазола и рифампицина приводит к снижению AUC на 25% идлительности периода полувыведения флуконазола на 20%. У пациентов,одновременно принимающих рифампицин, необходимо учитывать целесообразностьувеличения дозы флуконазола.

Препараты, накоторые влияет флуконазол:

Флуконазолявляется мощным ингибитором изофермента CYP2C9 и CYP2C19 цитохрома Р₄₅₀и умеренным ингибитором изофермента CYP3A4. Кроме того, помимо перечисленныхдалее эффектов, существует риск повышения в плазме крови концентрации и другихлекарственных средств, метаболизируемых изоферментами CYP2C9 и CYP2C19, иCYP3A4 при одновременном приеме с флуконазолом. В связи с этим следуетсоблюдать осторожность при одновременном применении перечисленных препаратов, апри необходимости подобных комбинаций пациенты должны находиться под тщательныммедицинским наблюдением. Следует учитывать, что ингибирующий эффект флуконазоласохраняется в течение 4–5 дней после отмены препарата в связи с длительнымпериодом полувыведения.

Алфентанил: отмечаетсяуменьшение клиренса и объема распределения, увеличение периода полувыведенияалфентанила. Возможно, это связано с ингибированием изофермента CYP3A4флуконазолом. Может потребоваться коррекция дозы алфентанила.

Амитриптилин,нортриптилин:увеличение эффекта. Концентрацию 5-нортриптилина и/или S‑амитриптилинаможно измерить в начале комбинированной терапии с флуконазолом и через неделюпосле начала лечения. При необходимости следует корректировать дозуамитриптилина/нортриптилина.

Амфотерицин В: в исследованияхна мышах (в том числе с иммуносупрессией) были отмечены следующие результаты:небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции, вызванной С.albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции, вызванной Cryptococcusneoformcms, и антагонизм при системной инфекции, вызванной A. fumigatus.Клиническое значение данных результатов не ясно.

Антикоагулянты: как и другиепротивогрибковые средства (производные азола), флуконазол, при одновременномприменении с варфарином, повышает протромбиновое время (на 12%), в связи с чемвозможно развитие кровотечений (гематомы, кровотечения из носа ижелудочно-кишечного тракта, гематурия, мелена). У пациентов, получающихкумариновые антикоагулянты и флуконазол, необходимо постоянно контролироватьпротромбиновое время в период терапии и в течение 8 дней после одновременногоприменения. Также следует оценить целесообразность коррекции дозы варфарина.

Азитромицин: приодновременном применении внутрь флуконазола в однократной дозе 800 мг сазитромицином в однократной дозе 1200 мг выраженного фармакокинетическоговзаимодействия между обоими препаратами не установлено.

Бензодиазепины(короткого действия):после приема внутрь мидазолама флуконазол существенно увеличивает концентрациюмидазолама и психомоторные эффекты, причем это влияние более выражено послеприема флуконазола внутрь, чем при его применении внутривенно. При необходимостисопутствующей терапии бензодиазепинами пациентов, принимающих флуконазол,следует наблюдать с целью оценки целесообразности соответствующего снижениядозы бензодиазепина.

Приодновременном приеме однократной дозы триазолама флуконазол увеличивает AUCтриазолама приблизительно на 50%, С_mах — на 25–50% и периодполувыведения — на 25–50%, благодаря угнетению метаболизма триазолама. Можетпонадобиться коррекция дозы триазолама.

Карбамазепин: флуконазолугнетает метаболизм карбамазепина и повышает сывороточную концентрациюкарбамазепина на 30%. Необходимо учитывать риск развития токсичностикарбамазепина. Следует оценить необходимость коррекции дозы карбамазепина взависимости от концентрации/эффекта.

Блокаторыкальциевых каналов:некоторые антагонисты кальциевых каналов (нифедипин, исрадипин, амлодипин,верапамил и фелодипин) метаболизируются изоферментом CYP3A4. Флуконазолувеличивает системную экспозицию антагонистов кальциевых каналов. Рекомендованконтроль развития побочных эффектов.

Циклоспорин: у пациентов странсплантированной почкой применение флуконазола в дозе 200 мг/сутприводит к медленному повышению концентрации циклоспорина. Однако примногократном приеме флуконазола в дозе 100 мг/сут изменения концентрациициклоспорина у реципиентов костного мозга не наблюдалось. При одновременномприменении флуконазола и циклоспорина рекомендуется контролировать концентрациюциклоспорина в крови.

Циклофосфамид: приодновременном применении циклофосфамида и флуконазола отмечается увеличениесывороточных концентраций билирубина и креатинина. Данная комбинация допустимас учетом риска увеличения концентраций билирубина и креатинина.

Фентанил: имеетсясообщение об одном летальном исходе, возможно, связанном с одновременнымприемом фентанила и флуконазола. Предполагается, что нарушения связаны синтоксикацией фентанилом. Было показано, что флуконазол значительно удлиняетвремя выведения фентанила. Следует учитывать, что повышение концентрациифентанила может привести к угнетению дыхательной функции.

Галофантрин: флуконазолможет увеличивать концентрацию галофантрина в плазме крови в связи сингибированием изофермента CYP3A4. При одновременном применении с флуконазолом,как и с другими противогрибковыми препаратами азолового ряда, увеличиваетсявозможность развития аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт».Совместное их применение не рекомендуется.

ИнгибиторыГМГ-КоА-редуктазы:при одновременном применении флуконазола с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы,метаболизируемыми изоферментом CYP3A4 (такими как аторвастатин и симвастатин)или изоферментом CYP2D6 (такими как флувастатин), риск развития миопатии ирабдомиолиза увеличивается. В случае необходимости одновременной терапииуказанными препаратами следует наблюдать пациентов с целью выявления симптомовмиопатии и рабдомиолиза. Необходимо контролировать концентрациюкреатининкиназы. В случае значительного увеличения концентрации креатининкиназыили если диагностируется или имеется подозрение на развитие миопатии илирабдомиолиза, терапию ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить.

Лозартан: флуконазолугнетает метаболизм лозартана до его активного метаболита (Е‑31 74),который отвечает за большую часть эффектов, связанных с антагонизмомангиотензин-II рецепторов.Необходим регулярный контроль артериального давления.

Метадон: флуконазолможет увеличивать плазменную концентрацию метадона. Может понадобитьсякоррекция дозы метадона.

Нестероидныепротивовоспалительные препараты (НПВП): С_mах и AUC флурбипрофенаувеличиваются на 23% и 81%, соответственно. Аналогично С_mах и AUCфармакологически активного изомера [S-(+)-ибупрофен] повышались на 15%и 82%), соответственно при одновременном применении флуконазола с рацемическимибупрофеном (400 мг).

Приодновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/сут и целекоксиба вдозе 200 мг С_mах и AUC целекоксиба увеличиваются на 68% и 134%соответственно. В данной комбинации возможно снижение дозы целекоксиба вдвое.

Несмотря наотсутствие целенаправленных исследований флуконазол может увеличивать системнуюэкспозицию других НПВП, метаболизируемых изоферментом CYP2C9 (например,напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Может понадобиться коррекциядозы НПВП.

Приодновременном применении НПВП и флуконазола пациенты должны находиться подтщательным медицинским наблюдением с целью выявления и контроля нежелательныхявлений и проявления токсичности, связанных с НПВП.

Пероральныеконтрацептивы:при одновременном применении комбинированного перорального контрацептива сфлуконазолом в дозе 50 мг существенного влияния на уровень гормонов неустановлено, тогда как при ежедневном приеме 200 мг флуконазола AUCэтинилэстрадиола и левоноргестрела увеличиваются на 40% и 24% соответственно, апри приеме 300 мг флуконазола один раз в неделю AUC этинилэстрадиола инорэтиндрона возрастают на 24% и 13% соответственно. Таким образом,многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может оказатьвлияние на эффективность комбинированного перорального противозачаточногосредства.

Фенитоин: одновременноеприменение флуконазола и фенитоина может сопровождаться клинически значимымповышением концентрации фенитоина. В случае необходимости одновременногоприменения обоих препаратов следует контролировать концентрацию фенитоина исоответствующим образом скорректировать его дозу с целью обеспечениятерапевтической концентрации в сыворотке крови.

Преднизон: имеетсясообщение о развитии острой недостаточности коры надпочечников у пациента послетрансплантации печени на фоне отмены флуконазола после трехмесячного курсатерапии. Предположительно, прекращение терапии флуконазолом вызвало повышениеактивности изофермента CYP3A4, что привело к увеличенному метаболизмупреднизона. Пациенты, получающие комбинированную терапию преднизоном ифлуконазолом, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением приотмене приема флуконазола с целью оценки состояния коры надпочечников.

Рифабутин: одновременноеприменение флуконазола и рифабутина может привести к повышению сывороточныхконцентраций последнего до 80%. При одновременном применении флуконазола ирифабутина описаны случаи увеита. Пациентов, одновременно получающих рифабутини флуконазол, необходимо тщательно наблюдать.

Саквинавир: AUC повышаетсяприблизительно на 50%, С_mах — на 55%, клиренс саквинавирауменьшается приблизительно на 50% в связи с ингибированием печеночногометаболизма изофермента CYP3A4 и ингибированием Р-гликопротеина. Можетпонадобиться коррекция дозы саквинавира.

Сиролимус: повышениеконцентрации сиролимуса в плазме крови, предположительно в связи сингибированием метаболизма сиролимуса через угнетение изофермента CYP3A4 и Р‑гликопротеина.Данная комбинация может применяться с соответствующей коррекцией дозысиролимуса в зависимости от эффекта/концентрации.

Препаратысульфонилмочевины:флуконазол, при одновременном приеме, приводит к увеличению периодаполувыведения пероральных препаратов сульфонилмочевины (хлорпропамида,глибенкламида, глипизида и толбутамида). Пациентам, страдающим сахарнымдиабетом, можно назначать совместное применение флуконазола и пероральныхпрепаратов сульфонилмочевины, но при этом следует учитывать возможностьразвития гипогликемии, кроме того, необходим регулярный контроль уровня глюкозыв крови и, при необходимости, коррекция дозы препаратов сульфонилмочевины.

Такролимус: одновременноеприменение флуконазола и такролимуса (внутрь) приводит к повышению сывороточныхконцентраций последнего в 5 раз за счет ингибирования метаболизма такролимуса,происходящего в кишечнике посредством изофермента CYP3A4. Значительныхизменений фармакокинетики препаратов не отмечено при применении такролимусавнутривенно. Описаны случаи нефротоксичности. Пациентов, одновременнопринимающих такролимус внутрь и флуконазол, следует тщательно наблюдать. Дозутакролимуса следует корректировать в зависимости от степени повышения егоконцентрации в крови.

Теофиллин: приодновременном применении с флуконазолом в дозе 200 мг в течение 14 днейсредняя скорость плазменного клиренса теофиллина снижается на 18%. Приназначении флуконазола пациентам, принимающим теофиллин в высоких дозах, илипациентам с повышенным риском развития токсического действия теофиллина,следует наблюдать за появлением симптомов передозировки теофиллина и, при необходимости,скорректировать терапию соответствующим образом.

Тофацитиниб: экспозициятофацитиниба увеличивается при его совместном применении с препаратами, которыеявляются одновременно умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 и мощнымиингибиторами изофермента CYP2C19 (например, флуконазол). Возможно, можетпонадобиться коррекция дозы тофацитиниба.

Алкалоидбарвинка:несмотря на отсутствие целенаправленных исследований, предполагается, чтофлуконазол может увеличивать концентрацию алкалоидов барвинка (например,винкристина и винбластина) в плазме крови и, таким образом, приводить кнейротоксичности, что, возможно, может быть связано с угнетением изоферментаCYP3A4.

Витамин А: имеетсясообщение об одном случае развития нежелательных реакций со стороны центральнойнервной системы (ЦНС) в виде псевдоопухоли мозга при одновременном примененииполностью трансретиноевой кислоты и флуконазола, которые исчезли после отменыфлуконазола. Применение данной комбинации возможно, но следует помнить овозможности возникновения нежелательных реакций со стороны ЦНС.

Зидовудин: приодновременном применении с флуконазолом отмечается повышение С_mах иAUC зидовудина на 84% и 74%, соответственно. Данный эффект, вероятно,обусловлен снижением метаболизма последнего до его главного метаболита. До ипосле терапии с применением флуконазола в дозе 200 мг/сут в течение 15дней больным СПИДом и ARC (комплекс, связанный со СПИДом) установленозначительное увеличение AUC зидовудина (20%).

Пациентов,получающих такую комбинацию, следует наблюдать с целью выявления побочныхэффектов зидовудина.

Невирапин: одновременноеприменение флуконазола и невирапина увеличивает приблизительно на 100%экспозицию невирапина по сравнению с контрольными данными по отдельномуприменению невирапина. Из-за риска повышенного выделения невирапина присопутствующем применении лекарственных препаратов необходимы некоторыепредосторожности и тщательное наблюдение за пациентами.

Вориконазол(ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4): одновременноеприменение вориконазола (по 400 мг 2 раза в сутки в первый день, затем по200 мг два раза в сутки в течение 2,5 дней) и флуконазола (400 мг впервый день, затем по 200 мг в сутки в течение 4 дней) приводит кувеличению концентрации и AUC вориконазола на 57% и 79%, соответственно. Былопоказано, что данный эффект сохраняется при уменьшении дозы и/или уменьшениикратности приема любого из препаратов. Одновременное применение вориконазола ифлуконазола не рекомендуется.

Ивакафтор: приодновременном применении с ивакафтором, стимулятором муковисцидозногорегулятора трансмембранной проводимости (CFTR), наблюдалось увеличениеэкспозиции ивакафтора в 3 раза и экспозиции гидроксиметил-ивакафтора (Ml) в 1,9раз. Пациентам, одновременно принимающим умеренные ингибиторы изоферментаCYP3A, такие как флуконазол и эритромицин, рекомендуется снижение дозыивакафтора до 150 один раз в сутки.

Исследования взаимодействияпероральных форм флуконазола при его одновременном приеме с пищей, циметидином,антацидами, а также после тотального облучения тела для подготовки к пересадкекостного мозга показали, что эти факторы не оказывают клинически значимоговлияния на всасывание флуконазола.

Перечисленныевзаимодействия установлены при многократном применении флуконазола;взаимодействия с лекарственными средствами в результате однократного приемафлуконазола не известны. Врачам следует учитывать, что взаимодействие с другимилекарственными средствами специально не изучалось, но оно возможно.

Имеютсясообщения о передозировке флуконазола, и в одном случае у 42-летнего пациента,инфицированного вирусом иммунодефицита человека, после приема 8200 мгфлуконазола появились галлюцинации и параноидальное поведение. Пациент былгоспитализирован; его состояние нормализовалось в течение 48 часов.

В случаепередозировки адекватный эффект может дать симптоматическое лечение (в т.ч.поддерживающие меры и промывание желудка).

Флуконазолвыводится в основном через почки, поэтому формированный диурез, вероятно, можетускорить выведение препарата. Сеанс гемодиализа длительностью 3 ч снижаетуровень флуконазола в плазме крови приблизительно на 50%.

Адекватных иконтролируемых клинических исследований по применению флуконазола у беременныхженщин не проводилось.

Во времябеременности применения флуконазола следует избегать, за исключением случаевтяжелых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекции, когда ожидаемаяпольза лечения для матери превышает возможный риск для плода.

Необходиморассмотреть эффективные методы контрацепции у женщин детородного возраста втечение всего периода лечения и приблизительно в течение недели (5–6 периодполувыведения) после принятия последней дозы препараты (см. раздел«Фармакокинетика»).

Сообщалось ослучаях самопроизвольного аборта и развития врожденных аномалий у младенцев, чьиматери получали флуконазол в дозе 150 мг однократно или повторно в первомтриместре беременности. Описаны случаи множественных врожденных пороков уноворожденных, матери которых на протяжении большей части или всего первоготриместра получали терапию флуконазолом в высокой дозе (400–800 мг/сут.).Были отмечены следующие нарушения развития: брахицефалия, нарушение развитиялицевой части черепа, нарушение формирования свода черепа, волчья пасть,искривление бедренных костей, истончение и удлинение ребер, артрогрипоз иврожденные пороки сердца.

Флуконазолобнаруживается в грудном молоке в концентрациях, близких к плазменным, поэтомуего применение у женщин в период грудного вскармливания не рекомендуется.

Сообщалось ослучаях суперинфекции, вызванной отличными от Candida albicans штаммами Candida,которые часто обладают природной резистентностью к флуконазолу (например, Candidakrusei). В подобных случаях может потребоваться альтернативнаяпротивогрибковая терапия.

Во времябеременности применения флуконазола следует избегать, за исключением случаевтяжелых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, когда ожидаемаяпольза лечения для матери превышает возможный риск для плода.

Необходиморассмотреть эффективные методы контрацепции у женщин детородного возраста втечение всего периода лечения и приблизительно в течение недели (5–6 периодовполувыведения) после принятия последней дозы препарата (см. раздел «Применениепри беременности и в период грудного вскармливания»).

В редких случаяхприменение флуконазола сопровождалось токсическими изменениями печени, в томчисле с летальным исходом, главным образом у пациентов с серьезнымисопутствующими заболеваниями. В случае гепатотоксических эффектов, связанных сприменением флуконазола, не отмечено их явной зависимости от общей суточнойдозы препарата, длительности терапии, пола и возраста пациента.Гепатотоксическое действие препарата обычно было обратимым; признаки егоисчезали после прекращения терапии. Пациентов, у которых во время леченияпрепаратом нарушаются показатели функции печени, необходимо наблюдать с цельювыявления признаков более серьезного поражения печени. При появленииклинических признаков или симптомов поражения печени, которые могут быть связаныс применением флуконазола, препарат следует отменить.

Как и приприменении других азолов, флуконазол в редких случаях может вызыватьанафилактические реакции.

Во время леченияфлуконазолом у пациентов в редких случаях развивались эксфолиативные поражениякожи, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.Пациенты, больные СПИДом более склонны к развитию тяжелых кожных реакций приприменении многих препаратов. При появлении у пациента во время леченияповерхностной грибковой инфекции, сыпи, которую можно связать с применениемфлуконазола, препарат следует отменить. При появлении сыпи у пациентов синвазивными или системными грибковыми инфекциями их следует тщательно наблюдатьи отменить препарат при появлении буллезных поражений или многоформнойэкссудативной эритемы. Одновременное применение флуконазола в дозах менее400 мг/сут и терфенадина следует проводить под тщательным контролем (см.раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Как и другиеазолы, флуконазол может вызывать увеличение интервала QT на ЭКГ. При применениифлуконазола увеличение интервала QT и мерцание или трепетание желудочковотмечали очень редко у пациентов с тяжелыми заболеваниями с множественнымифакторами риска, такими как органические заболевания сердца, нарушенияэлектролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушенийсопутствующая терапия. Поэтому у таких пациентов с потенциальнопроаритмическими состояниями применять флуконазол следует с осторожностью.

Пациентам сзаболеваниями печени, сердца и почек перед применением препарата рекомендуетсяпроконсультироваться с врачом. При применении флуконазола 150 мг по поводувагинального кандидоза пациенты должны быть предупреждены, что улучшениесимптомов обычно наблюдается через 24 ч, но для их полного исчезновенияиногда требуется несколько дней. При сохранении симптомов в течение несколькихдней следует обратиться к врачу.

Влияние наспособность управлять транспортными средствами и работу с механизмами

При применениипрепарата необходимо учитывать возможность развития головокружения и судорог.