Исентресс таб жев 100 мг 60 шт

-       Повышеннаячувствительность к ралтегравиру и другим компонентам препарата.

-       Детскийвозраст до 2 лет и масса тела менее 7 кг.

-       Периодлактации.

-       Дефицитсахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, глюкозо-галактознаямальабсорбция.

-       Фенилкетонурия.

С осторожностью

-       Миопатияи рабдомиолиз (в том числе в анамнезе), наличие состояний и факторов,предрасполагающих к их развитию.

-       Печеночнаянедостаточность тяжелой степени.

-       Одновременноеприменение с мощными индукторами УДФ-ГТ1А1 (рифампицин) (см. раздел «ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ»,подраздел «Одновременное применение с другими лекарственными средствами»).

-       Одновременноеприменение препарата Исентресс^® с антацидами, содержащими алюминийили магний.

-       Пациентамс депрессией или психиатрическими заболеваниями в анамнезе.

Специфическихсимптомов передозировки препарата Исентресс^® не выявлено.

В случаепередозировки необходимо следовать стандартным рекомендациям, таким какудаление невсосавшегося препарата из желудочно-кишечного тракта, наблюдение запоказателями жизнедеятельности, включая ЭКГ, назначение симптоматическойтерапии. Данных об эффективности диализа при передозировке препаратом Исентресс^®нет.

Дозировка 25 мг

Круглыеплоскоцилиндрические со скошенными краями таблетки светло-желтого цвета свкраплениями белого цвета, с гравировкой логотипа компании Merck на однойстороне и «473» на другой стороне.

Дозировка 100 мг

Овальныедвояковыпуклые таблетки светло-оранжевого цвета с вкраплениями белого цвета, сгравировкой логотипа компании Merck и «477», разделенных риской, на однойстороне и с риской на другой стороне.

У взрослыхпациентов

Всасывание

Ралтегравирбыстро всасывается после приема препарата натощак, время достижениямаксимальной концентрации в плазме крови (T_max) составляетпримерно 3 часа. Площадь под кривой «концентрация‑время» (AUC) и значение C_max ралтегравираувеличиваются пропорционально дозе в диапазоне доз от 100 мг до1600 мг. Значения концентрации ралтегравира в плазме крови через 12 чпосле приема (С_12ч) ралтегравира возрастают пропорционально дозе вдиапазоне доз от 100 мг до 800 мг и возрастают в несколько меньшейстепени в диапазоне доз от 100 мг до 1600 мг. При режиме приемапрепарата 2 раза в сутки равновесное состояние достигается быстро, примерно втечение 2 дней после начала лечения. Значения AUC и С_mах свидетельствуютв пользу отсутствия или минимальной кумуляции препарата, значение C_12ч — в пользунезначительной кумуляции препарата. В режиме монотерапии по 400 мг 2 разав сутки значение среднего геометрического для площади под кривой«концентрация-время» в интервале от 0 до 12 ч AUC_0–12ч составляло14,3 мкмоль × ч, значение C_12ч —142 нмоль.

Абсолютнаябиодоступность ралтегравира не установлена. Ралтегравир можно принимать внезависимости от режима приема пищи.

Распределение

Примерно 83%ралтегравира связывается с белками плазмы в диапазоне концентраций от 2 до10 мкмоль.

Ралтегравирлегко преодолевал плацентарный барьер в экспериментальных исследованиях накрысах, но не проникал через гематоэнцефалический барьер в заметной степени.

В двухклинических исследованиях с участием пациентов, инфицированных ВИЧ-1, которыепринимали ралтегравир в дозе 400 мг 2 раза в сутки, ралтегравир быстроопределялся в спинномозговой жидкости. В первом исследовании (n = 18)средняя концентрация ралтегравира в спинномозговой жидкости составила 5,8% (вдиапазоне от 1 до 53,5%) от соответствующей концентрации в плазме крови, а вовтором исследовании (n = 16) — 3% (в диапазоне от 1 до 61%) отсоответствующей концентрации в плазме крови. Медианы полученных значений былиприблизительно в 3–6 раз ниже, чем концентрации свободной фракции ралтегравирав плазме крови.

Метаболизм ивыведение

Исследования сиспользованием селективных ингибиторов изоформы фермента уридиндифосфат‑глюкуронилтрансферазы(УДФ-ГТ), полученной путем экспрессии комплементарной ДНК, показали, чтоУДФ-ГТ1А1 является основным ферментом, участвующим в образованииралтегравир-глюкуронида. Эти данные показали, что основной путь метаболизмаралтегравира у человека представлен процессом глюкуронирования, опосредованногоУДФ-ГТ1А1. Длительность конечной фазы периода полувыведения ралтегравирасоставляет около 9 часов, большая часть AUC соответствуетболее короткой α-фазе кажущегося периода полувыведения ралтегравира (составляетпримерно 1 час). После приема внутрь радиоактивно меченого ралтегравирапримерно 51% от принятой дозы выводилось через кишечник и 32% — через почки. Поданным доклинических исследований в кале обнаруживался только ралтегравир,который, вероятно, образовывался путем гидролиза ралтегравир-глюкуронида,выделившегося с желчью. В моче определялись ралтегравир иралтегравир-глюкуронид в количестве 9% и 23% от принятой дозы соответственно. Вплазме крови основным циркулирующим радиоактивным компонентом был ралтегравир(примерно 70% от общей радиоактивности); остальная радиоактивность в плазмекрови приходилась на ралтегравир‑глюкуронид.

Фармакокинетикау отдельных групп пациентов

Пол

Пол не оказываетклинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ралтегравира.Коррекция дозы препарата в зависимости от пола пациента не требуется.

Пожилые пациенты

Влияние возраста(18 лет и старше) оценивалось в комбинированном анализе и популяционномфармакокинетическим анализе. Не было обнаружено клинически значимой зависимостифармакокинетических параметров ралтегравира от возраста пациентов, поэтомукоррекция дозы препарата в зависимости от возраста не требуется.

Подростки и дети

По результатамсравнительного исследования у здоровых взрослых добровольцев таблеткижевательные обладают более высокой пероральной биодоступностью по сравнению стаблетками, покрытыми пленочной оболочкой, по 400 мг. В этом исследованииприменение таблеток жевательных с пищей, с высоким содержанием жиров, приводилок повышению AUC в среднем на6%, снижению С_mах на 62% и повышению С_12ч на 188% посравнению с приемом препарата натощак. Прием таблеток жевательных с пищей свысоким содержанием жиров не оказывал клинически значимого влияния нафармакокинетику ралтегравира, поэтому таблетки жевательные могут применятьсянезависимо от приема пищи.

Дозы дляВИЧ-инфицированных младенцев, детей и подростков в возрасте от 4 недель до 18лет (см. раздел «СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ») рекомендованы на основании того,что фармакокинетические параметры ралтегравира сопоставимы с таковыми увзрослых пациентов, принимавших Исентресс^®, таблетки, покрытыепленочной оболочкой, по 400 мг 2 раза в день.

Фармакокинетикаралтегравира в лекарственной форме таблетки жевательные у детей младше 2 лет неизучалась.

Пациенты изразных расово-этнических групп

Расово-этническаяпринадлежность не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетическиепараметры ралтегравира. Коррекция дозы не требуется.

Пациенты сразличным индексом массы тела (ИМТ)

ИМТ не оказывалклинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ралтегравира.Кроме того, в популяционном фармакокинетическом анализе не было выявленоклинически значимого влияния массы тела на фармакокинетику ралтегравира.Коррекция дозы в зависимости от ИМТ пациента не требуется.

Пациенты спеченочной недостаточностью

Ралтегравир выводится преимущественнопутем глюкуронирования в печени. Фармакокинетика препарата была изучена увзрослых пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести, атакже в комбинированном фармакокинетическом анализе. Клинически значимыхотклонений фармакокинетических параметров у взрослых пациентов с печеночнойнедостаточностью средней степени тяжести по сравнению со здоровымидобровольцами не выявлено. Таким образом, коррекция дозы препарата припеченочной недостаточности легкой и средней степени тяжести не требуется.Влияние печеночной недостаточности тяжелой степени на фармакокинетическиепараметры ралтегравира не изучалось.

Пациенты спочечной недостаточностью

На почечныйклиренс приходится незначительная доля в выведении ралтегравира из организма.Фармакокинетика препарата была изучена у взрослых пациентов с тяжелой степеньюпочечной недостаточности, а также в комбинированном фармакокинетическоманализе. Клинически значимых отклонений фармакокинетических параметров у пациентовс тяжелой степенью почечной недостаточности по сравнению со здоровымидобровольцами не выявлено. Таким образом, коррекция дозы препарата пациентам стяжелой степенью почечной недостаточности не требуется. Поскольку эффективностьдиализа ралтегравира неизвестна, следует избегать приема препарата наканунесеанса диализа.

Пациенты сполиморфизмом УДФ-ГТ1А1

Доказательстваили какие-либо данные, свидетельствующие, что наличие полиморфизма у ферментаУДФ-ГТ1А1 может оказывать клинически значимое влияние на фармакокинетическиепараметры ралтегравира, не были получены. По данным сравнительного исследованияс участием 30 взрослых здоровых добровольцев с генетически-детерминированнойсниженной активностью УДФ-ГТ1А1 и 27 взрослых здоровых добровольцев с неизмененнымгенотипом УДФ-ГТ1А1 отношение средних геометрических AUC ралтегравирасоставило 1,41 (90% доверительный интервал составил 0,96; 2,09).

Лечение ВИЧ-1инфекции в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Беременность

Регистр применения антиретровирусной терапии во времябеременности

С цельюмониторинга клинических исходов у матери и плода при непреднамеренномприменении ралтегравира во время беременности был создан Международный Регистрприменения антиретровирусной терапии во время беременности. Врачамрекомендуется вносить информацию о пациентах в этот регистр с помощьюэлектронной почты SM_APR@INCResearch.com.

Данные Регистра применения антиретровирусной терапииво время беременности (РАТБ)

На основаниипроспективных отчетов из РАТБ о более чем 500 случаях применения ралтегравираво время беременности, закончившихся рождением живых младенцев (включая более250 случаев применения в первом триместре) не было зафиксировано отличий междуобщим риском врожденных дефектов при применении ралтегравира по сравнению сфоновой частотой врожденных дефектов, составляющей 2,7% согласно референснойпопуляции США Программы врожденных дефектов города Атланта (MACDP).

Применениепрепарата Исентресс^®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой,400 мг два раза в сутки может рассматриваться во время беременности, еслиэто клинически необходимо. Существующие постмаркетинговые данныесвидетельствуют о том, что переносимость и безопасность препарата Исентресс^®,таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 400 мг два раза в сутки убеременных женщин согласуется с таковыми, которые наблюдаются у другихпопуляций.

Период грудного вскармливания

Отсутствуютданные о поступлении ралтегравира в грудное молоко человека. Однако обнаруженопоступление ралтегравира в молоко у крыс: при введении препарата в суточнойдозе 600 мг/кг концентрация ралтегравира в молоке превышала плазменнуюконцентрацию примерно в 3 раза. Грудное вскармливание не рекомендуетсяВИЧ-инфицированным матерям во избежание постнатальной передачи ВИЧ инфекциидетям. При необходимости применения препарата в период лактации рекомендуетсяпрекратить грудное вскармливание.

Пациентовследует информировать о том, что современные антиретровирусные препараты неизлечивают ВИЧ-инфекцию и не предотвращают передачу ВИЧ другим людям с кровьюили при половых контактах. Хотя доказано, что эффективное подавление вирусаантиретровирусной терапией существенно снижает риск передачи инфекции половымпутем, остаточный риск исключать нельзя. Во время лечения препаратом Исентресс^®пациенты должны продолжать соблюдать соответствующие меры безопасности.

Также пациентыдолжны быть проинформированы о том, что у них все еще могут развиться инфекцииили другие состояния, распространенные среди ВИЧ-инфицированных пациентов(оппортунистические инфекции). Во время терапии препаратом Исентресс^®очень важно оставаться под наблюдением врача.

Ралтегравиримеет относительно низкий генетический барьер к развитию резистентности,поэтому для повышения эффективности лечения и снижения риска развитиярезистентности к препарату ралтегравир необходимо назначать в комбинации сдвумя другими активными антиретровирусными средствами, если это возможно.

Важно объяснитьпациентам необходимость изучить инструкцию по применению перед началом терапиипрепаратом Исентресс^® и перечитывать ее каждый раз при полученииочередного рецепта от врача. Пациенты должны быть проинформированы онеобходимости сообщать врачу о появлении каких-либо необычных симптомов, атакже о сохранении или ухудшении любого известного симптома.

Синдромвосстановления иммунитета

На начальныхэтапах комбинированной АРВТ у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелымиммунодефицитом может развиться воспалительная реакция на бессимптомно текущиеили остаточные оппортунистические инфекции (цитомегаловирусный ретинит,пневмоцистная пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (ранееизвестная как Pneumocystis carinii), диссеминированные или очаговыемикобактериальные инфекции и др.) и вызвать ухудшение клинического состояния иусиление имеющихся симптомов. Обычно такая реакция может наблюдаться в первыенедели или месяцы после начала комбинированной терапии. Любые воспалительныесимптомы должны быть оценены и при необходимости назначено лечение.

При развитиисиндрома восстановления иммунитета были описаны такие аутоиммунныерасстройства, как Базедова болезнь. Развитие таких нарушений может наблюдатьсячерез много месяцев после начала лечения.

Остеонекроз

Несмотря на то,что этиология данного осложнения считается многофакторной (включая терапиюкортикостероидами, употребление алкоголя, тяжелый иммунодефицит, высокий индексмассы тела), описаны случаи развития остеонекроза, особенно на поздних стадияхВИЧ-инфекции и/или при длительном применении комбинированной АРВТ. Пациентам, укоторых появились такие симптомы, как боль в суставах, скованность илиограничение подвижности, нужна срочная консультация специалиста.

Тяжелые реакции со стороны кожи и реакциигиперчувствительности

Получены данныео тяжелых (потенциально жизнеугрожающих) и фатальных нежелательных реакциях состороны кожи у пациентов, принимавших препарат Исентресс^® в составекомбинированной терапии с другими лекарственными средствами, ассоциирующимися сэтими нежелательными реакциями, такими как синдром Стивенса-Джонсона итоксический эпидермальный некролиз. Также сообщалось о реакциях гиперчувствительности,которые проявлялись в виде сыпи генерализованного характера, и иногда органнойдисфункции, включая печеночную недостаточность. Следует немедленно прекратитьприменение препарата Исентресс^® и других препаратов,предположительно способных вызвать такие реакции, если появились признаки илисимптомы тяжелых реакций со стороны кожи или реакции гиперчувствительности(включая тяжелую кожную сыпь или сыпь, сопровождающуюся лихорадкой, общеенедомогание, слабость, боли в мышцах или суставах, появление волдырей на коже,повреждения в ротовой полости, конъюнктивит, отек лица, гепатит, эозинофилию,ангионевротический отек, но не ограничиваясь только ими). В этих случаяхнеобходимо мониторировать клинический статус, включая активность «печеночных» аминотрансфераз,и начать соответствующую терапию. Несвоевременное прекращение терапиипрепаратом Исентресс^® или другими лекарственными средствами,ассоциирующимися с этими нежелательными реакциями, после появления тяжелой сыпиможет привести к жизнеугрожающим реакциям.

Миопатия ирабдомиолиз

Сообщалось оразвитии миопатии и рабдомиолиза. Следует соблюдать осторожность при назначениипрепарата пациентам с миопатией и рабдомиолизом в анамнезе или с какими-либофакторами, предрасполагающими к их развитию, в частности, при сопутствующейтерапии препаратами, способными вызвать эти нежелательные реакции.

Нарушение функции печени

Безопасность иэффективность ралтегравира у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниямипечени не установлены. Следует соблюдать осторожность при назначении препаратаИсентресс^® пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени.

У пациентов ссуществующей дисфункцией печени, включая хронический гепатит, повышаетсячастота нарушений функции печени на фоне комбинированной АРВТ, и они подлежатмониторингу в соответствии со стандартной практикой. При появлении у такихпациентов признаков ухудшения заболевания печени должен быть рассмотрен вопросо прерывании или прекращении лечения.

Пациенты схроническим гепатитом В или С, также получающие комбинированную АРВТ, входят вгруппу риска развития тяжелых и потенциально фатальных нежелательных явлений состороны печени.

Кожная сыпь

У пациентов,ранее получавших АРВТ, при применении препарата Исентресс^®одновременно с дарунавиром кожная сыпь наблюдается чаще, чем у пациентов,применяющих препараты по отдельности (см. раздел «ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ»).

Депрессия

Депрессия,включая суицидальные идеи и поведение, наблюдалась в основном у пациентов сдепрессией или психиатрическими заболеваниями в анамнезе. Следует соблюдатьосторожность при назначении препарата Исентресс^® пациентам сдепрессией или психиатрическими заболеваниями в анамнезе.

Одновременноеприменение с другими лекарственными средствами

Антациды

Одновременноеприменение ралтегравира с антацидами, содержащими алюминий или магний, приводитк снижению концентрации ралтегравира в плазме крови. Одновременное применениералтегравира с антацидами, содержащими алюминий или магний, не рекомендуется(см. раздел «ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ»).

Рифампицин

Следуетсоблюдать осторожность при назначении препарата Исентресс^®одновременно с мощными индукторами УДФ-ГТ1А1, такими как рифампицин. Рифампицинснижает концентрацию ралтегравира в плазме крови, влияние на эффективностьралтегравира неизвестно. Тем не менее если одновременного применения срифампицином избежать невозможно, можно удвоить дозу ралтегравирау взрослых. Данные по одновременному применению алтегравира и рифампицина упациентов младше 18 лет отсутствуют (см. раздел «ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ»).

Фруктоза исорбитол

ПрепаратИсентресс^® в лекарственной форме таблетки жевательные содержитфруктозу и сорбитол. Пациентам с редкими наследственными нарушениями в виденепереносимости фруктозы не следует принимать данный препарат.

Фенилкетонурия

ПрепаратИсентресс^® в лекарственной форме таблетки жевательные в составеароматизатора маскирующего содержит фенилаланин как компонент аспартама. Каждаяжевательная таблетка 25 мг препарата Исентресс^® содержитприблизительно 0,05 мг фенилаланина, а каждая жевательная таблетка100 мг — приблизительно 0,10 мг фенилаланина. Фенилаланин можетнанести вред пациентам с фенилкетонурией.

Влияние наспособность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Исследования поизучению влияния на способность к управлению транспортными средствами ииспользованию механизмов не проводились. Тем не менее у некоторых пациентовотмечалось головокружение во время лечения по схемам, включающим препаратИсентресс^®, что может влиять на способность некоторых пациентовуправлять транспортными средствами и использовать механизмы.