Кадсила лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 100 мг №1

Перед применением лекарственного препарата необходимо проверить этикетку на флаконе и убедиться, что используемый для приготовления и введения препарат представляет собой препарат Кадсила® (трастузумаб эмтанзин), а не препарат Герцептин® (трастузумаб). Препарат Кадсила® должен вводиться квалифицированным медицинским персоналом. Препарат предназначен для введения как в амбулаторно-поликлинических, так и в стационарных условиях. Необходимо провести тестирование на опухолевую экспрессию HER2 перед началом лечения препаратом Кадсила®. Обязательным критерием является 3+ балла по результатам иммуногистохимического анализа (IHC) и/или степень амплификации 2,0 и более по результатам гибридизации in situ (ISH). Используемые методы тестирования должны быть валидированы. В медицинской документации больного следует указывать торговое наименование препарата (Кадсила®) и номер серии. Замена препарата Кадсила® на другой препарат биологического происхождения должна быть согласована с лечащим врачом. Режим дозирования. Рекомендуемая доза препарата Кадсила® составляет 3,6 мг/кг массы тела 1 раз в 3 недели (21-дневный цикл) в виде внутривенной капельной инфузии. Терапию препаратом Кадсила® следует продолжать до появления признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Первую дозу рекомендуется вводить в виде 90-минутной внутривенной капельной инфузии. Необходимо наблюдение за пациентом во время первой инфузии и, по меньшей мере, в течение 90 минут после ее окончания на предмет появления лихорадки, озноба или других инфузионных реакций. Также необходим тщательный осмотр места введения препарата на предмет возможного образования подкожных инфильтратов. Если предшествующая инфузия переносилась хорошо, то следующие инфузии можно проводить в течение 30 минут, продолжая наблюдение за пациентом в течение как минимум 30 минут после окончания инфузии. Следует уменьшить скорость инфузии или на время прекратить введение препарата Кадсила® при появлении у пациента признаков инфузионной реакции.

Наиболее частыми (> 0,5%) серьезными нежелательными реакциями являются кровотечения, повышение температуры тела, одышка, костно-мышечные боли, тромбоцитопения, боли в животе и рвота. Наиболее частыми (? 25%) нежелательными реакциями являются тошнота, повышенная утомляемость, головная боль. Большинство наблюдавшихся нежелательных реакций были 1 или 2 степени тяжести. Наиболее частыми (> 2%) нежелательными реакциями > 3 степени тяжести в соответствии с критериями токсичности по шкале Национального института рака (NCI стс ае) являются тромбоцитопения, повышение активности печеночных аминотрансфераз, анемия, нейтропения, повышенная утомляемость, гипокалиемия, костно-мышечные боли и кровотечения. В данном разделе нежелательные реакции сгруппированы в соответствии с классами систем органов медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA. Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень частые (? 1/10), частые (? 1/100 и < 1/10), нечастые (? 1/1000 и < 1/100) редкие (? 1/10000 и < 1/1000) и очень редкие (< 1/10000), включая единичные случаи. Нежелательные реакции каждой группы расположены в порядке уменьшения степени тяжести, определяемой в соответствии с критериями токсичности по шкале Национального института рака (NCI стс ае). Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто - тромбоцитопения, анемия; часто - нейтропения, лейкопения. Нарушения со стороны иммунной системы: часто - лекарственная гиперчувствительность. Нарушения обмена веществ и питания: очень часто - гипокалиемия. Нарушения психики: очень часто - бессонница. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - периферическая нейропатия, головная боль; часто - головокружение, нарушение вкусовых ощущений (дисгевзия), нарушения памяти. Нарушения со стороны органа зрения: часто - сухость глаз, конъюнктивит, затуманивание зрения, повышенное слезоотделение. Нарушения со стороны сердца: часто - дисфункция левого желудочка. Нарушения со стороны сосудов: очень часто - кровотечения; часто - повышение артериального давления. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - носовое кровотечение, кашель, одышка; нечасто - пневмонит (интерстициальная болезнь легких). Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - стоматит, диарея, рвота, тошнота, запор, сухость во рту, боль в животе; часто - диспепсия, кровоточивость десен. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - явления гепатотоксичности, печеночная недостаточность, узловая регенеративная гиперплазия, портальная гипертензия. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь; часто - зуд, алопеция, нарушение структуры ногтей, ладонно-подошвенная эритродизестезия, крапивница. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - костно-мышечная боль, артралгия, миалгия. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто - инфекции мочевыводящих путей. Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - повышенная утомляемость, повышение температуры тела, астения, озноб; часто - периферические отеки; нечасто - экстравазация в месте инфузии. Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - повышение активности печеночных аминотрансфераз; часто - повышение активности щелочной фосфатазы в крови. Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто - инфузионные реакции. Ниже представлена информация по отдельным нежелательным реакциям Повышение активности печеночных аминотрансфераз (аст/алт) Наблюдавшиеся на фоне применения препарата Кадсила® повышение активности аминотрансфераз 1-4 степени тяжести и эффект накопления аминотрансфераз в сыворотке крови в большинстве случаев были обратимыми. Активность аминотрансфераз максимально возрастала на 8 день после инфузии, и, как правило, восстанавливалась до 1 степени или до нормы к моменту следующей инфузии. Данный показатель в большинстве случаев восстанавливался до 1 степени или до нормы в течение 30 дней после прекращения терапи. Повышение активности печеночных аминотрансфераз наблюдалось у 24,2% пациентов, получавших терапию препаратом Кадсила®. Повышение активности act и алт 3 и 4 степени тяжести наблюдалось у 4,2% и 2,7% пациентов соответственно и, как правило, происходило вначале терапи (на 1-6 цикле). Как правило, нарушения функции печени? 3 степени тяжести не ассоцировались с неблагоприятным исходом, и показатели функции печени при последующем наблюдени свидетельствовали о постепенном улучшени состояния пациента до уровня, позволявшего продолжить терапию препаратом Кадсила® в рекомендуемой или сниженной дозе. Закономерной зависимости повышения активности аминотрансфераз в сыворотке крови от экспозиции (auc, площадь под кривой"концентрация-время"), максимальной концентрации (Смакс) трастузумаба эмтанзина в сыворотке крови, суммарной экспозиции трастузумаба или от Смакс dm1 не наблюдалось. Нарушение функции левого желудочка сердца. Частота случаев дисфункции левого желудочка на фоне терапи препаратом Кадсила® составила 2,2%. В большинстве случаев наблюдалось бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка 1 или 2 степени. Случаи дисфункции левого желудочка 3 или 4 степени тяжести наблюдались с частотой 0,4%. Дополнительный мониторинг фракции выброса левого желудочка рекомендуется у пациентов с фвлж? 45%. Инфузионные реакции. Инфузионные реакции (высвобождение цитокинов) характеризуются одним или несколькими из следующих симптомов: "приливы", озноб, повышение температуры тела, одышка, артериальная гипотензия, хрипы, бронхоспазм и тахикардия. Частота инфузионных реакций при применени препарата Кадсила® составила 4,0%. Инфузионные реакции 3 степени тяжести наблюдались нечасто, случаев 4 степени тяжести не отмечено. Время разрешения симптомов инфузионных реакций составляло, как правило, от нескольких часов до 1 дня после окончания инфузии. Не наблюдалось зависимости частоты развития инфузионных реакций от дозы. Реакции гиперчувствительности. Частота реакций гиперчувствительности составила 2,6%, при этом реакции гиперчувствительности 3 и 4 степени тяжести наблюдались редко. В большинстве случаев реакции гиперчувствительности были легкой и средней степени тяжести и разрешались после соответствующего лечения. Кровотечения. Частота тяжелых кровотечений (? 3 степени тяжести) составила 2,2%. В отдельных случаях пациенты на фоне приема препарата Кадсила® также получали терапию антикоагулянтами, антитромбоцитарными средствами или имели тромбоцитопению, при этом у некоторых пациентов известных дополнительных факторов риска не было. Отмечены случаи кровотечений с летальным исходом. Тромбоцитопения. Частота случаев тромбоцитопени (снижения количества тромбоцитов) составила 24,9% и была наиболее частой нежелательной реакцией, приводившей к прекращению терапи препаратом Кадсила® (2,6%). Большая часть случаев тромбоцитопени была 1 или 2 степени тяжести (число тромбоцитов? 50000/мм3), при этом наиболее низкое содержание тромбоцитов наблюдалось на 8-ой день после введения препарата. В последующие дни данный показатель увеличивался и достигал 0 или 1 степени тяжести (? 75000/мм3) к моменту следующего введения препарата Кадсила®. Отмечалась более высокая частота и степень тяжести случаев тромбоцитопени у пациентов - выходцев из стран Ази. Независимо от расы частота случаев тромбоцитопени 3 и 4 степени (< 50000/мм3) на фоне терапи препаратом Кадсила® составила 8,7%. Иммуногенность. Возможно развитие иммунного ответа на трастузумаб эмтанзин. При применени препарата Кадсила® у 5,3% пациентов обнаруживались антитела к трастузумабу эмтанзину в одной и более временных точках после введения препарата. Клиническая значимость образования антител к трастузумабу эмтанзину не установлена. Экстравазация. При применени препарата Кадсила® наблюдались реакции, связанные с попаданием препарата под кожу и проявлялись в виде эритемы, болезненности, раздражения кожи, боли или отека в месте введения. Данные явления наиболее часто возникали в течение первых 24 часов после инфузии и обычно были легкой или умеренной степени тяжести. При проведени инфузии препарата Кадсила® следует отслеживать возможное образование подкожных инфильтратов в месте введения. Специфическое лечение симптомов экстравазации препарата Кадсила® отсутствует. Изменения в лабораторных показателях. Таблица 6. Отдельные нарушения лабораторных показателей, наблюдавшиеся при применени препарата Кадсила®Все степени тяжести %Степень тяжести 3%Степень тяжести 4%Показатели функции печени. Повышение концентрации билирубина21< 10. Повышение активности ACT988< 1. Повышение активности АЛТ825< 1. Гематологические показатели. Снижение количества тромбоцитов85143. Снижение концентрации гемоглобина6351. Снижение числа нейтрофилов414< 1. Электролиты. Снижение концентрации калия353< 1

Meханизм действияТрастузумаб эмтанзин представляет собой конъюгат гуманизированного моноклонального антитела (IgGl) к рецептору человеческого эпидермального фактора роста 2 типа HER2 (трастузумаб) и ингибитора полимеризации тубулина DM1 (производное мейтанзина), связанных друг с другом посредством стабильного тиоэфирного линкера MCC (4-(N-малиенимидометил) циклогексан-1-карбоксилат). Эмтанзин представляет собой комплекс DM1-MCC.Среднее количество молекул DM1, конъюгированных с каждой молекулой трастузумаба, составляет 3.5.Трастузумаб эмтанзин селективно взаимодействует с рецептором человеческого эпидермального фактора роста 2 типа (HER2).После связывания с I IER2 трастузумаб эмтанзин попадает внутрь клетки и подвергается протеолитической деградации в лизосомах, что приводит к высвобождению DM1-содержащих цитотоксических катаболитов (главным образом, комплекса лизин-МСС-DM1). Таким образом, конъюгация DM1 с трастузумабом обуславливает селективность цитотоксического препарата в отношении опухолевых клеток с гиперэкспрессией HER2 и облегчает доставку DM1 внутрь опухолевых клеток.Механизм действия трастузумаба эмтанзина является сочетанием механизмов действия трастузумаба и DM1.Трастузумаб эмтанзин, как и трастузумаб, связывается с доменом IV внеклеточного домена HER2, а также с рецепторами Fc? и белком комплемента Clq. Трастузумаб эмтанзин, подобно трастузумабу, предотвращает "слущивание" внеклеточного домена HER2 с поверхности клетки, ингибирует передачу внутриклеточного сигнала по пути фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3-K), а также способствует активации антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности (ADCC) в клетках рака молочной железы человека с гиперэкспрессией HER2.DM1, цитотоксический компонент трастузумаба эмтанзина, связывается с тубулином и подавляет его полимеризацию. Благодаря действию цитотоксического компонента трастузумаб эмтанзин, как и DM1, вызывает блокаду клеточного цикла в фазе G2/M, что в итоге приводит к апоптозу. Результаты исследования цитотоксичности DM1 in vitro продемонстрировали, что активность DM1 в 20-200 раз превышает активность таксанов и алкалоидов барвинка.Структура линкера МСС позволяет ограничить системное высвобождение DM1 и способствует его направленной доставке внутрь клеток, что подтверждается очень низким содержанием свободного DM1 в плазме крови.Данные доклинического изучения безопасностиМутагенностьДоклинические исследования свидетельствуют о наличии у трастузумаба эмтанзина аногенной и/или кластогенной токсичности.ТератогенностьИмеются данные об эмбриотоксическом действии трастузумаба и о потенциальном тератогенном и эмбриотоксическом действии DM1.Влияние на фертильностьРезультаты доклинических исследований свидетельствуют о риске нарушений фертильности при применении трастузумаба эмтанзина.

1. Государственный реестр лекарственных средств;

2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);

3. Международная классификация болезней 10-го пересмотра;

4. Официальная инструкция производителя