Ксарелто, таблетки покрыт. плен. об. 2.5 мг, 98 шт.

Внутрь.

После острого коронарного синдрома рекомендуемая доза составляет одну таблетку Ксарелто^® 2,5 мг два раза в сутки. Пациентам также необходимо принимать суточную дозу ацетилсалициловой кислоты 75–100 мг или суточную дозу ацетилсалициловой кислоты 75–100 мг в сочетании с суточной дозой клопидогрела 75 мг или стандартной суточной дозой тиклопидина.

Проводимое лечение должно регулярно оцениваться с точки зрения соблюдения баланса между риском развития ишемических событий и риском кровотечения. Продолжительность лечения составляет 12 мес. Лечение может быть продлено до 24 мес для отдельных пациентов, поскольку данные о лечении такой длительности ограничены.

Лечение препаратом Ксарелто^® 2,5 мг следует начинать как можно раньше после стабилизации пациента в ходе текущего ОКС (включая процедуры реваскуляризации). Лечение препаратом Ксарелто^® следует начинать минимум через 24 ч после госпитализации. Прием препарата Ксарелто^® 2,5 мг следует начинать тогда, когда парентеральное введение антикоагулянтов обычно прекращается.

Препарат Ксарелто^® 2,5 мг следует принимать по одной таблетке два раза в день, независимо от приема пищи.

Если доза пропущена, пациент должен продолжить прием препарата Ксарелто^® 2,5 мг в обычной дозе, т.е. в следующий запланированный в соответствии с рекомендациями прием.

Если пациент не способен проглотить таблетку целиком, таблетка Ксарелто^® может быть измельчена или смешана с водой или жидким питанием, например, яблочным пюре, непосредственно перед приемом. Измельченная таблетка Ксарелто^® может быть введена через желудочный зонд. Положение зонда в ЖКТ необходимо дополнительно согласовывать с врачом перед приемом Ксарелто^®. Измельченную таблетку следует вводить через желудочный зонд в небольшом количестве воды, после чего необходимо ввести небольшое количество воды для того, чтобы смыть остатки препарата со стенок зонда (см. « Фармакокинетика»).

Дополнительная информация для особых групп пациентов

Пациенты с нарушением функции печени. Ксарелто^® противопоказан пациентам с заболеваниями печени, протекающими с коагулопатией, ведущей к клинически значимому риску кровотечения (см. «Противопоказания»).

Пациентам с другими заболеваниями печени коррекция дозы не требуется (см. «Фармакокинетика»).

Ограниченные клинические данные, полученные на пациентах с умеренным нарушением функций печени (класс В по Чайльд-Пью), указывают на значительное увеличение фармакологической активности. Для пациентов с тяжелым нарушением функций печени (класс С по Чайльд-Пью) клинических данных нет в наличии (см. «Противопоказания», «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции почек. Коррекция дозы не требуется, если препарат Ксарелто^® применяется у пациентов с нарушением функции почек легкой (Cl креатинина 50–80 мл/мин) или средней (Cl креатинина 30–49 мл/мин) степени тяжести (см. «Фармакокинетика»).

Ограниченные клинические данные, полученные на пациентах с тяжелым нарушением функции почек (Cl креатинина 15–29 мл/мин), указывают на то, что концентрация ривароксабана в плазме крови в данной популяции пациентов значительно повышена. Поэтому у таких пациентов Ксарелто^® необходимо использовать с осторожностью.

Применение препарата Ксарелто^® не рекомендовано у пациентов с Cl креатинина <15 мл/мин (см. «Особые указания», «Фармакокинетика»).

Переход с антагонистов витамина К (АВК) на препарат Ксарелто^®

При переходе пациентов с АВК на препарат Ксарелто^® значения MHO будут ошибочно завышенными после приема препарата Ксарелто^®. MHO не подходит для определения антикоагулянтной активности препарата Ксарелто^® и поэтому не должно использоваться с этой целью (см. «Взаимодействие»).

Переход с терапии препарата Ксарелто^® на терапию антагонистами витамина К (АВК)

Существует возможность возникновения недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с терапии препарата Ксарелто^® на терапию АВК. В связи с этим необходимо обеспечить непрерывный достаточный антикоагулянтный эффект во время подобного перехода с помощью альтернативных антикоагулянтов. Следует отметить, что во время перехода с терапии препарата Ксарелто^® на терапию АВК, Ксарелто^® может способствовать повышению MHO.

Пациентам, которые переходят с терапии препарата Ксарелто^® на терапию АВК, последние следует принимать непрерывно до тех пор, пока значение MHO не составит ≥2. В первые два дня переходного периода АВК следует применять в стандартных дозах, адаптируя впоследствии дозу АВК в соответствии со значением MHO. Так как пациенты в этот период получают одновременно и препарат Ксарелто^®, и АВК, MHO следует оценивать не ранее чем через 24 ч (после первой дозы, но до следующего приема препарата Ксарелто^®). Таким образом, после прекращения применения препарата Ксарелто^® MHO в качестве надежной оценки терапевтического эффекта АВК может использоваться не ранее чем через 24 ч после последнего приема препарата Ксарелто^® (см. «Взаимодействие», «Способ применения и дозы»).

Переход с терапии парентеральными антикоагулянтами на терапию препаратом Ксарелто^®

Для пациентов, получающих парентеральные антикоагулянты, применение Ксарелто^® следует начинать за 0–2 ч до времени следующего планового парентерального введения препарата (например низкомолекулярный гепарин) или в момент прекращения непрерывного парентерального введения препарата (например в/в введение нефракционированного гепарина).

Переход с терапии препаратом Ксарелто^® на терапию парентеральными антикоагулянтами

Следует отменить препарат Ксарелто^® и ввести первую дозу парентерального антикоагулянта в то время, когда нужно будет принимать следующую дозу препарата Ксарелто^®.

Дети и подростки (с рождения до 18 лет). Безопасность и эффективность применения у детей и подростков до 18 лет не установлены.

Пациенты пожилого возраста. Коррекция дозы в зависимости от возраста не требуется (см. «Фармакокинетика»).

Пол. Коррекция дозы в зависимости от пола не требуется (см. «Фармакокинетика»).

Масса тела. Коррекция дозы в зависимости от массы тела не требуется (см. «Фармакокинетика»).

Этническая принадлежность. Коррекция дозы в зависимости от этнической принадлежности не требуется (см. «Фармакокинетика»).

повышенная чувствительность к ривароксабану или любому вспомогательному веществу таблеток;;

клинически значимые активные кровотечения (например внутричерепное кровоизлияние, желудочно-кишечное кровотечение);

заболевания печени, протекающие с коагулопатией, ведущей к клинически значимому риску кровотечения, в т.ч. цирроз печени и нарушения функции печени класса В и С по классификации Чайлд-Пью;

пациенты с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <15 мл/мин — клинические данные о применении ривароксабана у данной категории пациентов отсутствуют);

лечение ОКС при помощи антиагрегантов у пациентов, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку;

сопутствующая терапия какими-либо другими антикоагулянтами, например, нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепаринами (эноксапарин, далтепарин и др.), производными гепарина (фондапаринукс и др.), пероральными антикоагулянтами (варфарин, апиксабан, дабигатран и др.), кроме случаев перехода с или на ривароксабан (см. «Способ применения и дозы») или при применении нефракционированного гепарина в дозах, необходимых для обеспечения функционирования центрального венозного или артериального катетера;

врожденный дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (в связи с наличием в составе лактозы);

беременность;

период лактации (период грудного вскармливания);

детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность для пациентов данной возрастной группы не установлены).

С ОСТОРОЖНОСТЬЮ

лечение пациентов с повышенным риском кровотечения (в т.ч. при врожденной или приобретенной склонности к кровоточивости, неконтролируемой тяжелой артериальной гипертонии, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, недавно перенесенной острой язве желудка и двенадцатиперстной кишки, сосудистой ретинопатии, недавно перенесенном внутричерепном или внутримозговом кровоизлиянии, при наличии известных аномалий сосудов спинного или головного мозга, после недавно перенесенной операции на головном, спинном мозге или глазах, при наличии бронхоэктазов или легочном кровотечении в анамнезе);

при лечении пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (30–49 мл/мин), получающих одновременно препараты, повышающие концентрацию ривароксабана в плазме крови (см. «Взаимодействие»);

при лечении пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15–29 мл/мин) следует соблюдать осторожность, поскольку концентрация ривароксабана в плазме крови у таких пациентов может значительно повышаться (в среднем в 1,6 раза) и вследствие этого они имеют повышенный риск кровотечения;

у пациентов, получающих лекарственные препараты, влияющие на гемостаз (например НПВС, антиагреганты или другие антитромботические средства);

Ксарелто® не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы (например кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например ритонавир). Эти лекарственные препараты являются мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и P-gp. Как следствие, эти лекарственные препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме крови до клинически значимого уровня (в среднем в 2,6 раза), что увеличивает риск развития кровотечения. Азоловый противогрибковый препарат флуконазол, умеренный ингибитор CYP3A4, оказывает менее выраженное влияние на экспозицию ривароксабана и может применяться с ним одновременно (см. «Взаимодействие»).

пациенты с тяжелой почечной недостаточностью или повышенным риском кровотечения и пациенты, получающие сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы или ингибиторами протеазы ВИЧ, после начала лечения должны находиться под пристальным контролем для своевременного обнаружения осложнений в форме кровотечения.

Фармакокинетические взаимодействия

Ривароксабан в основном выводится с помощью опосредованногоцитохромом Р450 (СУР ЗА4, CYP 2J2) метаболизма в печени и почечнойэкскрецией неизмененного препарата с участием Р-гликопротеина(Р-gр)/системы транспортного белка Вcrp (белок устойчивости ракамолочной железы).

Следует соблюдать осторожность при одновременном примененииривароксабана с дронедароном в связи с ограниченностью клиническихданных о совместном применении.

Ингибирование СУР

Ривароксабан не ингибирует CYP 3А4 или любые другие основныеизоформы CYP.

Индукция СУР

Ривароксабан не индуцирует CYP 3А4 или любые другие основныеизоформы CYP.

Влияние на ривароксабан

Одновременное применение ривароксабана с мощными ингибиторамиCYP 3А4 и P-gp может привести к снижению печеночного и почечногоклиренса, таким образом, значительно увеличить системноевоздействие.

Одновременное применение ривароксабана с азоловымпротивогрибковым препаратом кетоконазолом (400 мг один раз в день),мощным ингибитором CYP 3А4 и P-gp, приводило к увеличению среднейравновесной AUC в 2,6 раза и увеличению средней Сmах ривароксабанав 1,7 раза, со значительным усилением фармакодинамических эффектовданного препарата.

Одновременное применение ривароксабана с ингибитором протеазыВИЧ ритонавиром (600 мг 2 раза в день), мощным ингибитором CYP ЗА4и P-gp, приводило к увеличению средней AUC в 2,5 раза и увеличениюсредней Сmах ривароксабана в 1,6 раза, со значительным усилениемфармакодинамических эффектов данного препарата.

Поэтому ривароксабан не рекомендуется применять у пациентов,получающих сопутствующее системное лечение азоловымипротивогрибковыми препаратами или ингибиторами протеазы ВИЧ. Другиеактивные вещества, угнетающие хотя бы один из путей элиминацииривароксабана, опосредованный или CYP 3А4, или P-gp, вероятно, вменьшей степени будут повышать концентрацию ривароксабана в плазмекрови.

Кларитромицин (500 мг 2 раза в день), который считается мощнымингибитором CYP 3А4 и умеренным ингибитором P-gp, приводил кувеличению средней AUC ривароксабана в 1,5 раза и увеличению егосредней Сmах в 1,4 раза. Это увеличение, близкое к величиненормальной изменчивости AUC и Сmах, рассматривалось как клиническинезначимое. Эритромицин (500 мг три раза в день), который умеренноингибирует CYP 3А4 и P-gp, приводил к увеличению средней AUC и Сmахривароксабана в 1,3 раза. Это увеличение находилось в пределахвеличины нормальной изменчивости AUC и Сmах и рассматривалось какклинически незначимое.

У пациентов с легкой степенью нарушения функции почек (КлКр50-80 мл/мин) эритромицин (500 мг 3 раза в день) вызывал увеличениезначений AUC ривароксабана в 1,8 раза и Сmах в 1,6 раза посравнению с пациентами с нормальной функцией почек, не получавшихсопутствующей терапии. У пациентов со средней степенью нарушенияфункции почек (КлКр 30-49 мл/мин) эритромицин вызывал увеличениезначений AUC ривароксабана в 2,0 раза и Сmах в 1,6 раза посравнению с пациентами с нормальной функцией почек, не получавшихсопутствующей терапии (см. раздел "С осторожностью").

Флуконазол (400 мг один раз в день), который считается умереннымингибитором CYP 3А4, приводил к увеличению средней AUCривароксабана в 1,4 раза и увеличению средней Сmах в 1,3 раза. Этоувеличение находилось в пределах величины нормальной изменчивостиAUC и Сmах и рассматривалось как клинически незначимое (см. раздел"Особые указания").

Одновременное применение ривароксабана с мощным индуктором CYP3А4 и P-gp рифампицином приводило к уменьшению AUC ривароксабана всреднем приблизительно на 50 % с параллельным снижением егофармакодинамических эффектов. Одновременное применениеривароксабана с другими мощными индукторами CYP ЗА4 (например,фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или Зверобоемпродырявленным) также может привести к снижению концентрацииривароксабана в плазме.

Мощные индукторы CYP3A4 необходимо применять с осторожностью упациентов с ИБС, ЗПА или после ОКС, получающих препарат Ксарелто®2,5 мг два раза в сутки.

Фармакодинамические взаимодействия

После одновременного применения эноксапарина (40 мг однократно)с препаратом Ксарелто® (10 мг однократно) наблюдался суммационныйэффект, связанный с подавляющим влиянием на активность фактора Хабез какого-либо дополнительного влияния на показатели свертывания(ПВ (протромбиновое время), АЧТВ (активированное частичноетромбопластиновое время). Эноксапарин не влияет на фармакокинетикуривароксабана.

Клопидогрел (насыщающая доза 300 мг, за которой следуетподдерживающая доза 75 мг) не продемонстрировалфармакокинетического взаимодействия (с препаратом Ксарелто® в дозе15 мг), однако было зарегистрировано значимое увеличение временикровотечения в подгруппе пациентов, которое не коррелировало состепенью агрегации тромбоцитов, количеством рецепторов кР-селектину или GPIIb/IIIa. После одновременного примененияпрепарата Ксарелто® (15 мг) и 500 мг напроксена клиническизначимого увеличения времени кровотечения не наблюдалось. Тем неменее, могут встречаться пациенты с более выраженнымфармакодинамическим ответом.

В связи с повышенным риском кровотечения необходимо соблюдатьосторожность при совместном применении с любыми другимиантикоагулянтами.

Необходимо соблюдать осторожность при совместном применениипрепарата Ксарелто® с НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту) иантиагрегантными средствами, поскольку применение этих препаратовобычно повышает риск кровотечения.

Переход пациентов с варфарина (МНО = от 2,0 до 3,0) на препаратКсарелто® (20 мг) или с препарата Ксарелто® (20 мг) на варфарин(МНО = от 2,0 до 3,0) увеличивал протромбиновое время/МНО(Неопластин) больше, чем при простой суммации эффектов (отдельныезначения МНО могут достигать 12), в то время как влияние на АЧТВ,подавление активности фактора Ха и влияние на эндогенный потенциалтромбина (ЭПТ) было аддитивным.

В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектовпрепарата Ксарелто® во время переходного периода в качественеобходимых тестов, на которые не оказывает влияние варфарин, можноиспользовать определение активности анти-фактора Ха,протромбиназо-индуцированное время свертывания и НЕР-тест. Начинаяс 4-го дня после прекращения применения варфарина все лабораторныепоказатели (в том числе ПВ, АЧТВ, ингибирование активности фактораХа и на ЭПТ) отражают только влияние препарата Ксарелто®.

Если необходимо исследовать фармакодинамические эффектыварфарина во время переходного периода, можно использовать значениеМНО при Ctrough ривароксабана (через 24 часа после приема первойдозы ривароксабана), так как в данный момент времени ривароксабанпрактически не оказывает влияния на этот показатель.

Между варфарином и препаратом Ксарелто® не было зарегистрированоникаких фармакокинетических взаимодействий.

Как и в случае применения других антикоагулянтов, необходимособлюдать осторожность при совместном применении препаратаКсарелто® с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина(СИОЗС) и селективными ингибиторами обратного захвата серотонина инорэпинефрина (СИОЗСН), поскольку применение этих препаратовповышает риск кровотечения. Результаты клинических исследованийпродемонстрировали численное повышение больших и небольшихклинически значимых кровотечений во всех группах лечения присовместном применении этих препаратов.

Продукты питания и молочные продукты

Препарат Ксарелто® можно принимать независимо от приемапищи.

Взаимодействия отсутствуют

Фармакокинетические взаимодействия между ривароксабаном имидазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстратР-гликопротеина) или аторвастатином (субстрат CYP 3А4 и P-gp)отсутствуют.

Одновременное назначение ингибитора протонного насосаомепразола, антагониста Н2-гистаминовых рецепторов ранитидина,антацида гидроксида алюминия/гидроксида магния, напроксена,клопидогрела или эноксапарина не оказывает влияния набиодоступность и фармакокинетику ривароксабана.

Клинически значимых фармакокинетических и фармакодинамическихвзаимодействий при сочетанном приеме препарата Ксарелто® иацетилсалициловой кислоты в дозе 500 мг выявлено не было.

Влияние на лабораторные показатели

Препарат Ксарелто® оказывает влияние на показателисвертываемости крови (ПВ, АЧТВ, Нер-тест) в связи со своиммеханизмом действия.

Безопасность препарата Ксарелто^® оценивалась в четырех исследованиях III фазы, включавших 6097 пациентов, принимавших препарат Ксарелто^® в дозе 10 мг и перенесших серьезные ортопедические операции на нижних конечностях (тотальное эндопротезирование тазобедренного сустава или тотальное эндопротезирование коленного сустава), и 3997 госпитализированных по поводу соматической патологии пациентов, получавших лечение максимум в течение 39 дней, и в трех исследованиях III фазы по лечению ВТЭ, включавших 4556 пациентов, получавших либо по 15 мг препарата Ксарелто^® 2 раза в день в течение 3 нед, после чего следовала доза 20 мг один раз в день, либо до 20 мг один раз в день продолжительностью до 21 мес.

Кроме того, безопасность препарата Ксарелто^® также оценивалась у 7750 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий из двух исследований фазы III, получивших по крайней мере 1 дозу препарата Ксарелто^®, а также на 10225 пациентах с ОКС, которые получили минимум 1 дозу препарата Ксарелто^®, составляющую либо 2,5 мг (2 раза в сутки), либо 5 мг (2 раза в сутки), в сочетании либо с ацетилсалициловой кислотой, либо с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом или тиклопидином.

В связи с фармакологическим механизмом действия применение препарата Ксарелто^® может быть связано с повышением риска скрытых или явных кровотечений из любых тканей и органов, которые могут привести к развитию постгеморрагической анемии. Риск кровотечения может быть повышенным в таких группах пациентов, как например, пациенты с тяжелой неконтролируемой артериальной гипертензией и/или принимающих сопутствующие лекарственные препараты, оказывающие влияние на гемостаз (см. С ОСТОРОЖНОСТЬЮ).

Признаки, симптомы и тяжесть (включая смертельные исходы) будут варьировать в зависимости от источника и степени или выраженности кровотечения и/или анемии (см. «Передозировка»).

Геморрагические осложнения могут проявляться в виде слабости, бледности, головокружения, головной боли или необъяснимых отеков, одышки или шока, развитие которого нельзя объяснить другими причинами. В некоторых случаях, как следствие анемии, наблюдаются симптомы ишемии миокарда, такие как боли в грудной клетке или стенокардия.

При применении препарата Ксарелто^® регистрировались и такие известные осложнения, вторичные по отношению к тяжелым кровотечениям, как синдром длительного сдавления и почечная недостаточность вследствие гипоперфузии. Таким образом, при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянты, следует учитывать возможность развития кровотечения.

Частота встречаемости НЛР (нежелательных лекарственных реакций) при использовании Ксарелто^® приведена ниже. В рамках каждой группы, выделенной по частоте, нежелательные явления представлены в порядке уменьшения их серьезности. Частота встречаемости определяется как: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100–<1/10); нечасто (≥1/1000–<1/100); редко (≥1/10000–<1/1000).

Все возникшие на фоне лечения нежелательные лекарственные реакции, зарегистрированные у пациентов в исследованиях III фазы (кумулятивные данные RECORD 1-4, EINSTEIN-DVT (тромбоз глубоких вен), EINSTEIN Extension (продолженное), ROCKET AF, J-ROCKET AF, MAGELLAN, ATLAS) представлены ниже.

Нарушения со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: часто — анемия (включая соответствующие лабораторные показатели); нечасто — тромбоцитемия¹ (включая повышение количества тромбоцитов).

Нарушения со стороны сердца: нечасто — тахикардия.

Нарушения со стороны органа зрения: часто — кровоизлияние в глаз (включая кровоизлияние в конъюнктиву).

Нарушения со стороны ЖКТ: часто — кровоточивость десен, желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное), боли в области ЖКТ и в животе, диспепсия, тошнота, запор¹, диарея, рвота¹; нечасто — сухость во рту.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — лихорадка¹, периферический отек, снижение общей мышечной силы и тонуса (включая слабость и астению); нечасто — ухудшение общего самочувствия (включая недомогание); редко — локальный отек¹.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — нарушение функции печени; редко — желтуха.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто — аллергическая реакция, аллергический дерматит.

Травмы, отравления и осложнения после манипуляций: часто — кровотечение после медицинской манипуляции (включая послеоперационную анемию и кровотечение из послеоперационной раны), ушиб, выделение секрета из раны¹; редко — сосудистая псевдоаневризма³.

Отклонения в лабораторных анализах и результатах инструментальных исследований: часто — повышение активности печеночных трансаминаз; нечасто — повышение концентрации билирубина, повышение активности ЩФ¹, повышение активности ЛДГ¹, повышение активности липазы¹, повышение активности амилазы¹ повышение активности ГГТ¹; редко — повышение концентрации конъюгированного билирубина (с соответствующим повышением активности АЛТ или без него).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы, соединительной ткани и костей: часто — боли в конечностях¹; нечасто — гемартроз; редко — кровоизлияние в мышцу.

Нарушения со стороны нервной системы: часто — головокружение, головная боль; нечасто — внутримозговые и внутричерепные кровоизлияния, обморок.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — кровотечение из урогенитального тракта (включая гематурию и меноррагию²), поражение почек (включая повышение креатинина крови, повышение мочевины крови)¹.

Нарушения со стороны дыхательных путей: часто — носовое кровотечение, кровохарканье.

Нарушения со стороны кожи и подкожной жировой клетчатки: часто — кожный зуд (включая нечастые случаи генерализованного зуда), сыпь, экхимоз, кожные и подкожные кровоизлияния; нечасто — крапивница.

Сосудистые нарушения: часто — выраженное снижение АД, гематома.

¹ Наблюдались преимущественно после крупных ортопедических операций.

² Наблюдались при лечении ВТЭ как очень частые у женщин в возрасте <55 лет.

³ Наблюдались как нечастые в рамках профилактики осложнений при ОКС (после чрескожных вмешательств).

Наиболее частыми НЛР у пациентов, применявших препарат, являлись кровотечения. Наиболее частыми кровотечениями (≥4%) являлись носовое кровотечение (5,9%) и желудочно-кишечное кровотечение (4,2%).

В целом у 67% пациентов, получивших по крайней мере одну дозу ривароксабана, развились побочные реакции, потребовавшие терапии. У приблизительно 22% пациентов, по мнению исследователей, побочные реакции были связаны с применением препарата. При применении препарата Ксарелто^® 10 мг у пациентов, подвергшихся эндопротезированию коленного или тазобедренного суставов, а также у пациентов при длительной иммобилизации во время госпитализации случаи кровотечения были отмечены приблизительно у 6,8 и 12,6% пациентов соответственно, а случаи анемии — у приблизительно 5,9 и 2,1% пациентов соответственно.

У пациентов, принимавших препарат Ксарелто^® в дозировке 15 мг дважды в день и дальнейшем переходе на 20 мг один раз в день для лечения ТГВ или ТЭЛА, или 20 мг для профилактики рецидивов ТГВ или ТЭЛА, кровотечения были отмечены приблизительно у 22,7% пациентов, анемия встречалась приблизительно у 2,2% пациентов. У пациентов, принимавших препарат для профилактики инсульта и системной тромбоэмболии, частота кровотечений различной степени тяжести составила 28 на 100 человеко-лет, анемии — 2,5 на 100 человеко-лет.

У пациентов, принимавших препарат с целью профилактики смерти вследствие сердечнососудистых причин и инфаркта миокарда у пациентов после ОКС, частота кровотечений различной степени тяжести составила 22 на 100 человеко-лет, анемия встречалась у 1,4 на 100 человеко-лет.

В рамках проведения пострегистрационных наблюдательных программ сообщалось о случаях ангионевротического отека и аллергического отека, развитие которых имело временную связь с приемом Ксарелто^®. Оценить частоту встречаемости такого нежелательного эффекта в рамках наблюдательной программы не представляется возможным. В рамках РКИ III фазы такие нежелательные эффекты были расценены как нечастые (≥1/1000–<1/100).

Были зарегистрированы редкие случаи передозировки до 600 мг безразвития кровотечений или других нежелательных явлений. В связи сограниченным всасыванием ожидается формирование плато концентрациибез дальнейшего увеличения средней концентрации ривароксабана вплазме при применении супратерапевтических доз, равных 50 мг иливыше.

Специфического антидота, противодействующего фармакодинамическимэффектам ривароксабана, не существует. В случае передозировкиКсарелто можно использовать активированный уголь для уменьшениявсасывания препарата. В связи со значительным связыванием с белкамиплазмы считается, что ривароксабан не будет выводиться с помощьюгемодиализа.

Если у пациента, получающего ривароксабан, возникло осложнение ввиде кровотечения, следующий прием препарата следует отложить илипри необходимости вообще отменить лечение данным препаратом. Периодполувыведения ривароксабана составляет приблизительно от 5 до 13часов. Лечение должно быть индивидуальным в зависимости от тяжестии локализации кровотечения. При необходимости можно использоватьсоответствующее симптоматическое лечение, такое как механическаякомпрессия (например, при тяжелых носовых кровотечениях),хирургический гемостаз с применением процедур контроля запродолжением кровотечения, инфузионная терапия и гемодинамическаяподдержка, применение препаратов крови (эритроцитарной массы илисвежезамороженной плазмы, в зависимости от того, возникла анемияили коагулопатия) или тромбоцитов.

Если не представляется возможным контролировать кровотечение спомощью приведенных выше процедур, можно использовать введениеспецифических прокоагулянтных препаратов обратного действия, таких,как концентрат протромбинового комплекса, концентратактивированного протромбинового комплекса или рекомбинантный факторVIIa. Однако, в настоящее время опыт применения данных препаратов упациентов, получающих препарат Ксарелто®, весьма ограничен.Предполагается, что протамина сульфат и витамин К не будутоказывать влияние на антикоагулянтную активность ривароксабана.

Опыта применения с антифибринолитическими препаратами(транексамовая кислота, аминокапроновая кислота) у пациентов,получающих Ксарелто, также нет. Не существует и научногологического обоснования применения системных гемостатиков,десмопрессина и апротинина, у пациентов, получающих Ксарелто, атакже опыта применения этих препаратов в данной группе.

1 таблетка покрытая пленочной оболочкой содержит:

действующее вещество: ривароксабан микронизированный - 2,50 мг,

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 40,00 мг, кроскармеллоза натрия - 3,00 мг, гипромеллоза 5сР (гидроксипропилметилцеллюлоза 2910) - 3,00 мг, лактозы моногидрат - 35,70 мг, магния стеарат - 0,60 мг, натрия лаурилсульфат - 0,20 мг; оболочка: краситель железа оксид желтый - 0,015 мг, гипромеллоза 15сР (гидроксипропилметилцеллюлоза 2910) - 1,500 мг, макрогол 3350 (полиэтиленгликоль (3350)) - 0,500 мг, титана диоксид - 0,485 мг.

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-желтого цвета. На одной стороне методом выдавливания нанесен треугольник с обозначением дозировки «2,5», на другой стороне логотип фирмы Байер в виде креста.

На поперечном разрезе — ядро белого цвета.

Всасывание и биодоступность

Ривароксабан быстро всасывается; максимальная концентрация(Сmax) достигается через 2-4 часа после приема таблетки.

После приема внутрь ривароксабан всасывается почти полностью иего биодоступность при приеме таблеток 2,5 мг и 10 мг высокая(80-100%) вне зависимости от приема пищи. Прием пищи не оказываетвлияния на AUC (площадь под кривой «концентрация -время») и Сmахпри приеме дозы 10 мг. Таблетки Ксарелто в дозировке 2,5 мг и 10 мгмогут приниматься как вместе с пищей, так и натощак.

Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренноймежиндивидуальной вариабельностью, коэффициент вариабельности Cv%составляет от 30% до 40%.

Распределение

Ривароксабан имеет высокую степень связывания с белками плазмыкрови, она составляет приблизительно 92 - 95%, в основномривароксабан связывается с сывороточным альбумином. Препарат имеетсредний объем распределения, он составляет приблизительно 50 л.

Метаболизм и выведение

При приеме внутрь приблизительно 2/3 от полученной дозыривароксабана метаболизируется и выводится половина почками ивторая половина - через кишечник. Оставшаяся треть полученной дозывыводится посредством прямой почечной экскреции в неизмененномвиде, главным образом, за счет активной почечной секреции.Ривароксабан метаболизируется посредством изоферментов цитохромаP450 - CYP3A4, CYP2J2, а также при помощи механизмов, независимыхот системы цитохромов. Основными участками биотрансформацииявляются окисление морфолиновой группы и гидролиз амидныхсвязей.

Согласно данным, полученным in vitro, ривароксабан являетсясубстратом для белков-переносчиков Р-gp (Р-гликопротеина) и Bcrp(белка устойчивости рака молочной железы). Неизмененныйривароксабан является единственным активным соединением в плазмекрови, основные или активные циркулирующие метаболиты в плазме необнаружены.

Ривароксабан, системный клиренс которого составляетприблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществамс низким клиренсом. При выведении ривароксабана из плазмы конечныйпериод полувыведения составляет от 5 до 9 часов у молодых пациентови от 11 до 13 часов - у пожилых пациентов.

Пол/Пожилой возраст (старше 65 лет)

У пожилых пациентов концентрации ривароксабана в плазме кровивыше, чем у молодых пациентов; среднее значение AUC приблизительнов 1,5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов,главным образом, вследствие кажущегося снижения общего и почечногоклиренса.

У мужчин и женщин клинически значимых различий фармакокинетикине обнаружено.

Масса тела

Слишком малая или большая масса тела (менее 50 кг и более 120кг) лишь незначительно влияет на концентрацию ривароксабана вплазме крови (различие составляет менее 25%).

Детский возраст

Данные по этой возрастной категории отсутствуют.

Межэтнические различия

Клинически значимых различий фармакокинетики и фармакодинамики упациентов европеоидной, негроидной, азиатской расы, а также упредставителей латиноамериканской, японской или китайскойэтнической принадлежности не наблюдалось.

Нарушение функции печени

Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетикуривароксабана изучалось у больных, распределенных в соответствии склассификацией Чайлд-Пью (согласно стандартным процедурам вклинических исследованиях). Классификация Чайлд-Пью позволяетоценить прогноз для пациента с хроническим заболеванием печени,главным образом, цирроза. Для пациентов, которым планируетсяпроведение антикоагулянтной терапии, наиболее важным следствиемнарушения функции печени является уменьшение синтеза факторовсвертывания крови в печени. Так как этот показатель соответствуеттолько одному из пяти клинических/биохимических критериев,составляющих классификацию Чайлд-Пью, риск развития кровотечения несовсем четко коррелирует с данной классификацией. Вопрос о леченииподобных пациентов антикоагулянтами должен решаться независимо откласса по классификации Чайлд-Пью.

Ксарелто® противопоказан пациентам с заболеваниями печени,протекающими с коагулопатией, обуславливающей клинически значимыйриск кровотечения. У больных c циррозом печени и легкой степеньюпеченочной недостаточности (класс А по Чайлд-Пью) фармакокинетикаривароксабана лишь незначительно отличалась от соответствующихпоказателей в контрольной группе здоровых добровольцев (в среднемотмечалось увеличение AUC ривароксабана в 1,2 раза). Значимыеразличия фармакодинамических свойств между группамиотсутствовали.

У больных c циррозом печени и печеночной недостаточностьюсредней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью) средняя AUCривароксабана была значительно повышена (в 2,3 раза) по сравнениюсо здоровыми добровольцами вследствие значительно сниженногоклиренса лекарственного вещества, что указывает на серьезноезаболевание печени. Подавление активности фактора Ха было выраженосильнее (в 2,6 раза), чем у здоровых добровольцев. Протромбиновоевремя также в 2,1 раза превышало показатели у здоровыхдобровольцев. При помощи измерения протромбинового времениоценивается внешний путь коагуляции, включающий факторы свертыванияVII, X, V, II и I, которые синтезируются в печени. Пациенты сосреднетяжелой печеночной недостаточностью более чувствительны кривароксабану, что является следствием более тесной взаимосвязифармакодинамических эффектов и фармакокинетических параметров,особенно между концентрацией и протромбиновым временем.

Данные по пациентам с печеночной недостаточностью класса С поклассификации Чайлд-Пью отсутствуют.

Поэтому, у пациентов с циррозом печени и нарушением функциипечени В и С по классификации Чайлд-Пью прием ривароксабанапротивопоказан.

Нарушение функции почек

У больных с почечной недостаточностью наблюдалось увеличениеэкспозиции ривароксабана, обратно пропорциональное степени сниженияпочечной функции, которая оценивалась по клиренсу креатинина.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой (клиренскреатинина 50-80 мл/мин), средней (клиренс креатинина 30-49 мл/мин)или тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина 15-29 мл/мин)наблюдалось 1,4-, 1,5- и 1,6-кратное увеличение концентрацийривароксабана в плазме крови (AUC), соответственно, по сравнению создоровыми добровольцами.

Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов былоболее выраженным. У пациентов с легкой, среднетяжелой и тяжелойпочечной недостаточностью общее подавление активности фактора Хаувеличивалось в 1,5, 1,9 и 2 раза по сравнению со здоровымидобровольцами; протромбиновое время вследствие действия фактора Хатакже удлинялось в 1,3, 2,2 и 2,4 раза - соответственно.

Данные о применении Ксарелто у пациентов с клиренсом креатинина15-29 мл/мин ограничены, в связи с чем, следует соблюдатьосторожность при применении препарата у данной категории пациентов.Данные о применении Ксарелто у пациентов с клиренсом креатинина<15 мл/мин отсутствуют, в связи с чем не рекомендуется применятьпрепарат у данной категории пациентов.

Механизм действия

Ривароксабан - высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха,обладающий высокой биодоступностью при приеме внутрь.

Активация фактора Х с образованием фактора Ха через внутренний ивнешний пути свертывания играет центральную роль в коагуляционномкаскаде. Фактор Xa является компонентом формирующегосяпротромбиназного комплекса, действие которого приводит кпревращению протромбина в тромбин. В результате эти реакцииприводят к формированию фибринового тромба и активации тромбоцитовтромбином. Одна молекула фактора Xa катализирует образование более1000 молекул тромбина, что получило название «тромбинового взрыва».Скорость реакции связанного в протромбиназе фактора Xaувеличивается в 300000 раз по сравнению с таковой свободногофактора Xa, что обеспечивает резкий скачок в уровне тромбина.Селективные ингибиторы фактора Xa могут остановить «тромбиновыйвзрыв». Таким образом, ривароксабан оказывает влияние на результатынекоторых специфических или общих лабораторных исследований,применяемых для оценки свертывающих систем. У человека наблюдаетсядозозависимое ингибирование активности фактора Ха.

Фармакодинамические эффекты

У человека наблюдалось дозозависимое ингибирование фактора Ха.Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на изменениепротромбинового времени, которое тесно коррелирует с концентрациейривароксабана в плазме крови (коэффициент корреляции 0,98), еслидля анализа используется набор Neoplastin. При использовании другихреактивов результаты будут отличаться. Протромбиновое время следуетизмерять в секундах, поскольку МНО (международное нормализованноеотношение) откалибровано и сертифицировано только для производныхкумарина и не может применяться для других антикоагулянтов. Упациентов, которым проводятся большие ортопедические операции,5/95-процентили значений для протромбинового времени (Neoplastin)через 24 часа после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта)варьируют от 13 до 25 секунд. Также ривароксабан дозозависимоувеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)и результат HepTest; однако эти параметры не рекомендуетсяиспользовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана.Ривароксабан также влияет на активность анти-фактора Ха, однакостандарты для калибровки отсутствуют.

В период лечения Ксарелто проводить мониторинг параметровсвертывания крови не требуется.

У здоровых мужчин и женщин старше 50 лет удлинение интервала QTэлектрокардиограммы под влиянием ривароксабана не наблюдалось.

Профилактика смерти вследствие сердечно-сосудистых причин, инфаркта миокарда и тромбоза стента у пациентов после острого коронарного синдрома (ОКС), протекавшего с повышением кардиоспецифических биомаркеров, в комбинированной терапии с ацетилсалициловой кислотой или с ацетилсалициловой кислотой и тиенопиридинами - клопидогрелом или тиклопидином.Профилактика инсульта, инфаркта миокарда и смерти вследствие сердечно-сосудистых причин, а также профилактика острой ишемии конечностей и общей смертности у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) или заболеванием периферических артерий (ЗПА) в комбинированной терапии с ацетилсалициловой кислотой.

Ксарелто у женщин детородного возраста должен применяться толькона фоне эффективных методов контрацепции. 

Безопасность и эффективность применения Ксарелто у беременныхженщин не установлены. Данные, полученные на экспериментальныхживотных, показали выраженную токсичность ривароксабана дляматеринского организма, связанную с фармакологическим действиемпрепарата (например, осложнения в форме кровоизлияний) и приводящуюк репродуктивной токсичности.

Вследствие возможного риска развития кровотечения и способностипроникать через плаценту Ксарелто противопоказан прибеременности.

Данные о применении Ксарелто для лечения женщин в периодлактации отсутствуют. Данные, полученные на экспериментальныхживотных, показывают, что ривароксабан выделяется с грудныммолоком. Ксарелто может применяться только после прекращениягрудного вскармливания.

Применение сопутствующих препаратов

Применение Ксарелто^® не рекомендуется у пациентов, получающих сопутствующее системное лечение азоловыми противогрибковыми препаратами (например кетоконазол) или ингибиторами ВИЧ-протеаз (например ритонавир). Эти препараты являются сильными ингибиторами CYPЗА4 и Р-gp. Таким образом, эти препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме крови до клинически значимых значений (в 2,6 раза в среднем), что может привести к повышенному риску кровотечений.

Однако азоловый противогрибковый препарат флуконазол, умеренный ингибитор CYP3A4, оказывает менее выраженное влияние на экспозицию ривароксабана и может применяться с ним одновременно (см. «Взаимодействие»).

Почечная недостаточность

Ксарелто^® следует с осторожностью использовать у пациентов с умеренным нарушением функции почек (Cl креатинина 30–49 мл/мин), получающих сопутствующие препараты, которые могут приводить к повышению концентрации ривароксабана в плазме (см. «Взаимодействие»).

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин) концентрация ривароксабана в плазме может быть значительно повышенной (в 1,6 раза в среднем), что может привести к повышенному риску кровотечения. Поэтому, вследствие наличия указанного основного заболевания, такие пациенты имеют повышенный риск развития как кровотечений, так и тромбозов. В связи с ограниченным количеством клинических данных препарат Ксарелто^® должен использоваться с осторожностью у пациентов с Cl креатинина 15–29 мл/мин.

Клинических данных для пациентов с тяжелым нарушением функции почек (Cl креатинина <15 мл/мин) нет в наличии. Поэтому использование препарата Ксарелто^® не рекомендуется у таких пациентов (см. «Способ применения и дозы», «Фармакокинетика», «Фармакодинамика»).

За пациентами с тяжелым нарушением функции почек или повышенным риском кровотечения, а также пациентами, получающими сопутствующее системное лечение азоловыми противогрибковыми препаратами или ингибиторами ВИЧ-протеаз, необходимо проводить тщательное наблюдение на предмет наличия признаков кровотечения после начала лечения.

Наблюдение может осуществляться путем проведения регулярного физикального обследования пациентов, тщательного контроля за состоянием дренажа послеоперационной раны, а также путем периодического определения гемоглобина.

Пациенты с инсультом или транзиторной ишемической атакой (ТИА) в анамнезе

Прием препарата Ксарелто^® в дозе 2,5 мг два раза в сутки противопоказан у пациентов с ОКС, имеющих инсульт или ТИА в анамнезе. Было проведено исследование лишь нескольких пациентов с ОКС, имеющих в анамнезе инсульт или ТИА, поэтому данные по эффективности препарата у таких пациентов крайне ограничены.

Риск кровотечения

Ксарелто^®, как и другие противотромботические средства, следует с осторожностью применять у пациентов с повышенным риском кровотечений, таких как:

- врожденные или приобретенные нарушения свертывания;

- неконтролируемая тяжелая артериальная гипертензия;

- активная желудочно-кишечная патология с язвообразованием;

- недавно перенесенная острая язва в ЖКТ;

- сосудистая ретинопатия;

- недавнее внутричерепное или внутримозговое кровоизлияние;

- интраспинальные или интрацеребральные сосудистые аномалии;

- недавно проведенная хирургическая операция на головном, спинном мозге или офтальмологическая операция;

- бронхоэктазы или эпизод легочного кровотечения в анамнезе.

Следует соблюдать осторожность, если пациент одновременно получает лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, такие как НПВС, ингибиторы агрегации тромбоцитов или другие антитромботические препараты.

Пациенты после ОКС, получающие препарат Ксарелто^® в сочетании с ацетилсалициловой кислотой или препарат Ксарелто^® в сочетании с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом/тиклопидином, в качестве длительного сопутствующего лечения могут получать НПВС, только если положительные эффекты лечения оправдывают имеющийся риск кровотечения.

У пациентов с риском развития язвообразования в ЖКТ можно использовать соответствующее профилактическое лечение (см. «Взаимодействие»).

Любое необъяснимое снижение гемоглобина или АД должно приводить к поиску источника кровотечения.

Эффективность и безопасность препарата Ксарелто^® были изучены в комбинации с антиагрегантным средством ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом/тиклопидином. Применение в комбинированной терапии с другими антиагрегантными средствами (например, прасугрелом или тикагрелором) не было изучено, по этой причине не рекомендовано к применению.

Спинальная анестезия

При выполнении эпидуральной/спинальной анестезии или спинномозговой пункции у пациентов, получающих ингибиторы агрегации тромбоцитов с целью профилактики тромбоэмболических осложнений, существует риск развития эпидуральной или спинномозговой гематомы, которая может привести к длительному параличу.

Риск этих событий в дальнейшем повышается при применении постоянного эпидурального катетера или сопутствующей терапии лекарственными препаратами, влияющими на гемостаз. Травматичное выполнение эпидуральной или спинномозговой пункции или повторная пункция также могут повышать риск, Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков или симптомов неврологических нарушений (например онемение или слабость ног, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). При обнаружении неврологических расстройств необходима срочная диагностика и лечение. Врач должен сопоставить потенциальную пользу и относительный риск перед проведением спинномозгового вмешательства пациентам, получающим антикоагулянты, или которым планируется назначение антикоагулянтов с целью профилактики тромбозов.

Эпидуральный катетер извлекают не ранее чем через 18 ч после назначения последней дозы ривароксабана. Ривароксабан следует назначать не ранее, чем через 6 ч после извлечения эпидурального катетера. В случае травматичной пункции назначение ривароксабана следует отложить на 24 ч.

Хирургические операции и вмешательства

Если необходимо проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, прием препарат Ксарелто^® 2,5 мг следует прекратить по крайней мере за 24 ч до вмешательства, если это возможно, и на основании клинической оценки врача.

Если у пациента с ОКС, которому проводится плановое оперативное вмешательство, отсутствует необходимость в антиагрегантном эффекте, применение ингибиторов агрегации тромбоцитов следует прекратить, как указано в инструкции по применению препарата, предоставляемой производителем.

Если процедуру нельзя отложить, необходимо провести сравнительную оценку повышенного риска кровотечения и необходимости срочного вмешательства.

Прием препарата Ксарелто^® следует возобновить как только это будет возможно после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, при условии, что клинические показатели будут позволять и будет достигнут адекватный гемостаз (см. «Фармакокинетика», Метаболизм и выведение).

Женщины детородного возраста

Ксарелто^® можно использовать у женщин детородного возраста только при условии применения эффективных методов контрацепции.

Удлинение корригированного интервала QT

Влияние препарата Ксарелто^® на длительность интервала QTc выявлено не было.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. На фоне приема препарата отмечалось возникновение обмороков и головокружения, которые могут влиять на способность управления транспортными средствами или другими механизмами (см. «Побочные действия»). Пациенты, у которых возникают подобные нежелательные реакции, не должны управлять транспортными средствами или другими механизмами.

Антикоагулянтное средство прямого действия

1. Государственный реестр лекарственных средств;

2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);

3. Международная классификация болезней 10-го пересмотра;

4. Официальная инструкция производителя