Рамазид Н табл 5 мг +25 мг блист х30

Препаратне предназначен для начального курса терапии артериальной гипертензии,так как у ранее не получавших лечения гипотензивными препаратамипациентов, которым сразу начато лечение рамиприлом и диуретиком, возможночрезмерное снижение АД.

Способприменения

Таблеткистоит проглатывать целиком, запивая достаточным количеством жидкости таблеткинельзя измельчать и разжевывать. Прием пищи не оказывает существенного влиянияна биодоступность препарата, поэтому его можно принимать до, во время или послеприема пищи. Обычно рекомендуется, чтобы суточная доза принималась однократно ив одно и то же время суток, преимущественно утром.

Рекомендуемыедозы и режим дозирования

Дозыпрепарата подбираются индивидуально. Подбор доз проводится врачом в соответствиис тяжестью артериальной гипертензии и наличием связанных с ней факторовриска, а также переносимостью препарата.

Дозапрепарата подбирается путем титрования (постепенного повышения или, при необходимости,снижения) доз отдельных препаратов рамиприла и гидрохлоротиазида. Особенноосторожно следует проводить титрование доз у пациентов, находящихся на гемодиализе.

Послетого, как пациенту будут подобраны дозы рамиприла и гидрохлоротиазида,для большего удобства пациентов их прием может быть заменен на приемпрепарата Рамазид Н соответствующей дозировки, обеспечивающего прием этихдоз рамиприла и гидрохлоротиазида в одной таблетке.

Рекомендуемыедозы и режим дозирования в особых клинических ситуациях

Леченыепациентов, получающих диуретики

Пациентам,получавшим предшествующее лечение диуретиками, перед приемом препаратаРамазид Н по возможности за 2–3 или более дней (в зависимости отпродолжительности действия диуретиков) их следует отменить или, по крайнеймере, снизить дозы.

Еслипрекращение приема диуретиков невозможно, рекомендуется начать лечение с самыхнизких доз рамиприла (1,25 мг в сутки) в этой комбинации, принимаяотдельные препараты рамиприла и гидрохлоротиазида. Рекомендуется, чтобы в дальнейшемперевод на комбинированную терапию проводился таким образом, чтобыначальная суточная доза не превышала 2,5 мг рамиприла и 12,5 мггидрохлоротиазида.

Лечениепациентов с нарушениями функции почек

Рамазид Нпротивопоказан у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренскреатинина менее 30 мл/мин).

Приклиренсе креатинина от 30 до 60 мл/мин на 1,73 м² площадиповерхности тела лечение начинается с монотерапии рамиприлом. Послепостепенного повышения дозы рамиприла, лечение комбинированным препаратомначинается с наименьших фиксированных дозировок рамиприла и гидрохлоротиазида.Максимальная разрешенная суточная доза для пациентов с почечнойнедостаточностью составляет 5 мг рамиприла и 25 мг гидрохлоротиазида.

Пациентыс легкими (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью) или умеренными (7–9 балловпо шкале Чайлд-Пью) нарушениями функции печени

Лечениепрепаратом Рамазид Н должно начинаться под тщательным медицинскимнаблюдением, и максимальная суточная доза не должна превышать 2,5 мграмиприла и 12,5 мг гидрохлоротиазида. Препарат противопоказан при тяжелыхнарушениях функции печени (см. раздел «Противопоказания»).

Лечениепациентов пожилого возраста

Лечениедолжно начинаться с более низких доз, и повышение доз должно быть болеепостепенным (с меньшим шагом повышения доз) в связи с большей вероятностьюразвития побочных эффектов, особенно у ослабленных пациентов преклонноговозраста.

Пропускдозы

Припропуске очередного приема препарата пропущенную дозу следует принять как можноскорее. Однако, если это обнаружено очень близко ко времени приема следующейдозы, то необходимо пропустить прием пропущенной дозы и вернуться кобычному режиму дозирования, не допуская удвоения дозы в короткийпромежуток времени.

–      Повышеннаячувствительность к рамиприлу или другим ингибиторам АПФ,гидрохлоротиазиду, другим тиазидным диуретикам, производным сульфаниламидов илик любому из вспомогательных веществ препарата Рамазид Н(см. «Состав»).

–      Ангионевротическийотек в анамнезе (наследственный, идиопатический, а также связанныйс терапией ингибиторами АПФ).

–      Одновременноеприменение с комбинацией сакубитрил/валсартан из‑за риска развитияангионевротического отека.

–      Тяжелаяпочечная недостаточность с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин на 1,73 м²площади поверхности тела.

–      Гемодиализили гемофильтрация с использованием некоторых мембран с отрицательнозаряженной поверхностью, таких как высокопрочные мембраны из полиакрилонитрила(опасность развития реакций гиперчувствительности, в том числетяжелых анафилактоидных реакций), и аферез липопротеинов низкой плотности сиспользованием декстрана сульфата (опасность развития реакцийгиперчувствительности, в том числе тяжелых анафилактоидных реакций).

–      Гемодинамическизначимый двусторонний стеноз почечных артерий, стеноз артерии единственнойпочки.

–      Клиническизначимые нарушения электролитного баланса крови, такие как гипокалиемия,гипомагниемия или гиперкальциемия (возможность их усугубления при лечениипрепаратом Рамазид Н).

–      Тяжелыенарушения функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), печеночнаяэнцефалопатия (отсутствие клинического опыта применения; известно, что при этихсостояниях минимальные нарушения водно-электролитного баланса могутспровоцировать печеночную кому).

–      Анурия(в связи с наличием в составе препарата гидрохлоротиазида).

–      Тяжелаяартериальная гипотензия.

–      Одновременныйприем с препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарнымдиабетом или с умеренной, или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ<60 мл/мин/1,73 м²).

–      Одновременныйприем с антагонистами рецепторов к ангиотензину II у пациентов с диабетическойнефропатией.

–      Беременность.

–      Периодгрудного вскармливания.

–      Детскийи подростковый возраст (до 18 лет) (недостаточное количество данныхпо эффективности и безопасности этого препарата у детей).

–      Редкаянаследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы, синдромглюкозо-галактозной мальабсорбции.

Состорожностью

–      Приодновременном применении препарата Рамазид Н и препаратов, содержащихалискирен, или антагонистов рецепторов к ангиотензину II (при двойнойблокаде ренин-ангиотензин-альдостероновой системы [РААС] имеется повышенныйриск резкого снижения АД, развития гиперкалиемии и ухудшения функции почек)(см. раздел «Особые указания»).

–      Присостояниях, сопровождающихся повышенной активностью РААС, при которыхпри ингибировании АПФ имеется риск резкого снижения АД с ухудшениемфункции почек (см. раздел «Особые указания»):

•       тяжелаяартериальная гипертензия, особенно злокачественная артериальная гипертензия;

•       хроническаясердечная недостаточность, особенно тяжелая или по поводу которойпринимаются другие лекарственные средства с гипотензивным действием(см. раздел «Особые указания»);

•       гемодинамическизначимое нарушение оттока крови из левого желудочка или притока крови в левыйжелудочек (гемодинамически значимый стеноз аортального или митрального клапана,или гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия [ГОКМП]);

•       реноваскулярныезаболевания, включая гемодинамически значимый односторонний стеноз почечнойартерии (требуется тщательный контроль концентрации креатинина в крови,см. раздел «Особые указания», «Побочное действие»);

•       предшествующеелечение диуретиками;

•       нарушенияводно-электролитного баланса в результате недостаточного потребления жидкостии/или поваренной соли, диареи, рвоты, обильного потоотделения (при неадекватномвосполнении потерь жидкости и натрия).

–      Присостояниях, при которых чрезмерное снижение АД становится особенно опасным(гемодинамически значимый стеноз коронарных или мозговых артерий, требуетсярегулярное наблюдение за состоянием пациента, особенно в начале леченияпрепаратом).

–      Принарушениях функции почек с клиренсом креатинина 60–30 мл/мин на1,73 м² площади поверхности тела из‑за риска развитиягиперкалиемии и лейкопении (требуется коррекция режима дозирования,см. раздел «Способ применения и дозы» и регулярный контроль функции почек,особенно в начале лечения, см. раздел «Особые указания»).

–      Присостоянии после трансплантации почки (требуется регулярный контроль почечнойфункции, особенно в начале лечения).

–      Принарушениях функции печени (риск ухудшения функции печени, отсутствие достаточногоклинического опыта применения препарата, см. раздел «Особые указания»,«Побочное действие»).

–      Присистемных заболеваниях соединительной ткани, таких как системная краснаяволчанка или склеродермия (повышается риск нарушения иммунных реакций, рискснижения количества лейкоцитов в периферической крови).

–      Приугнетении костномозгового кроветворения, сопутствующей терапиикортикостероидами (глюкокортикоидами и минералокортикоидами),иммуномодуляторами, цитостатиками, антиметаболитами, аллопуринолом, прокаинамидом(повышается риск снижения количества лейкоцитов в периферической крови,см. раздел «Особые указания», «Побочное действие», «Взаимодействие сдругими лекарственными средствами»).

–      Присахарном диабете (риск развития гиперкалиемии, а в случае применениягипогликемических средств (препаратов инсулина и гипогликемических средств дляприема внутрь (производных сульфонилмочевины)) — риск развитиягипогликемических реакций в связи с наличием в составе препаратарамиприла; риск повышения концентрации глюкозы в крови в связи с наличиемв составе препарата гидрохлоротиазида) (см. раздел «Особые указания»,«Побочное действие», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

–      Упациентов пожилого возраста (старше 65 лет) (риск более выраженногоантигипертензивного действия, незначительный опыт применения препарата,требуется более регулярный контроль функции почек).

–      Немеланомныйрак кожи в анамнезе (см. раздел «Особые указания»).

–      Упациентов негроидной расы.

–      Гипонатриемия.

–      Увеличениеинтервала QT на ЭКГ.

–      Одновременноеприменение лекарственных препаратов, которые могут вызывать полиморфнуюжелудочковую тахикардию типа «пируэт» или увеличивать продолжительностьинтервала QT на ЭКГ.

–      Одновременноеприменение лекарственных препаратов, способных вызывать гипокалиемию, сердечныхгликозидов.

–      Аллергическиереакции на пенициллин в анамнезе.

–      Гиперпаратиреоз.

–      Гиперурикемия,подагра.

Гидрохлоротиазид

Нерекомендуемыесочетания лекарственных препаратов

Препаратылития

Приодновременном применении гидрохлоротиазида и препаратов лития снижаетсяпочечный клиренс лития, что может привести к повышению концентрации лития вплазме крови и увеличению его токсичности. При необходимости одновременногоприменения гидрохлоротиазида следует тщательно подбирать дозу препаратов лития,регулярно контролировать концентрацию лития в плазме крови и соответствующимобразом подбирать дозу препарата.

Сочетаниялекарственных препаратов, требующие особого внимания

Препараты,способные вызвать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт»

Следуетс особой осторожностью применять гидрохлоротиазид одновременно с такимипрепаратами, как:

–      антиаритмическиелекарственные препараты IA класса (хинидин, гидрохинидин,дизопирамид, прокаинамид) и IC класса(флекаинид);

–      антиаритмическиелекарственные препараты III класса (дофетилид, ибутилид,бретилия тозилат), соталол, дронедарон, амиодарон;

–      другие(неантиаритмические) лекарственные средства, такие как:

·      нейролептики:фенотиазины (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин,трифлуоперазин, флуфеназин), бензамиды (амисульприд, сультоприд,сульпирид, тиаприд), бутирофеноны (дроперидол, галоперидол); пимозид,сертиндол;

·      антидепрессанты:трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захватасеротонина (циталопрам, эсциталопрам);

·      антибактериальныесредства: фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин, спарфлоксацин,ципрофлоксацин); макролиды (эритромицин при внутривенном введении,азитромицин, кларитромицин, рокситромицин, спирамицин), ко‑тримоксазол;

·      противогрибковыесредства: азолы (вориконазол, итраконазол, кетоконазол, флуконазол);

·      противомалярийныесредства (хинин, хлорохин, мефлохин, галофантрин, лумефантрин);

·      противопротозойныесредства (пентамидин при парентеральном введении);

·      антиангинальныесредства (ранолазин, бепридил);

·      противоопухолевыесредства (вандетаниб, мышьяка триоксид, оксалиплатин, такролимус);

·      противорвотныесредства (домперидон, ондансетрон);

·      средства,влияющие на моторику ЖКТ (цизаприд);

·      антигистаминныесредства (астемизол, терфенадин, мизоластин);

·      прочиелекарственные средства (анагрелид, вазопрессин, дифеманиламетилсульфат, кетансерин, пробукол, пропофол, севофлуран, терлипрессин,теродилин, цилостазол);

·      всвязи с увеличением риска желудочковых аритмий, особенно полиморфнойжелудочковой тахикардии типа «пируэт» (фактор риска — гипокалиемия).

Следует определить концентрацию калия в плазме крови и, принеобходимости, корректировать ее до начала комбинированной терапиигидрохлоротиазидом с указанными выше препаратами. Необходим контрольклинического состояния пациента, содержания электролитов плазмы крови ипоказателей ЭКГ. У пациентов с гипокалиемией необходимо применять препараты, невызывающие полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт».

Лекарственныесредства, способные увеличивать продолжительность интервала QT

Одновременноеприменение гидрохлоротиазида с лекарственными препаратами, способнымиувеличивать продолжительность интервала QT, должно основываться на тщательнойоценке для каждого пациента соотношения ожидаемой пользы и потенциального риска(возможно увеличение риска развития полиморфной желудочковой тахикардии типа«пируэт»). При применении таких комбинаций необходимо регулярно регистрироватьЭКГ (для выявления удлинения интервала QT), а также контролироватьсодержание калия в крови.

Препараты,способные вызывать гипокалиемию: амфотерицин B (при внутривенномвведении), глюко- и минералокортикостероиды (при системном применении),тетракозактид (АКТГ), глицирризиновая кислота (карбеноксолон, препараты,содержащие корень солодки), слабительные средства, стимулирующие моторикукишечника.

Увеличениериска развития гипокалиемии при одновременном применении с гидрохлоротиазидом(аддитивный эффект). Необходим регулярный контроль содержания калия в плазмекрови, при необходимости — его коррекция. На фоне терапии гидрохлоротиазидомрекомендуется применять слабительные средства, не стимулирующие моторикукишечника.

Сердечныегликозиды

Гипокалиемияи гипомагниемия, обусловленные действием тиазидных диуретиков, усиливаюттоксичность сердечных гликозидов. При одновременном применениигидрохлоротиазида и сердечных гликозидов следует регулярно контролироватьконцентрацию калия в плазме крови, показатели ЭКГ, и, при необходимости,корректировать терапию.

Сочетаниялекарственных препаратов, требующие внимания

Другиегипотензивные препараты

Потенцированиеантигипертензивного действия гидрохлоротиазида (аддитивный эффект). Можетпоявиться необходимость в коррекции дозы одновременно назначенных гипотензивныхпрепаратов.

Рекомендуетсяпрекратить прием гидрохлоротиазида за 2–3 дня до начала терапииингибиторами АПФ для предотвращения развития симптоматической артериальнойгипотензии. Если это невозможно, то следует снизить начальную дозу ингибиторовАПФ.

Этанол,барбитураты, антипсихотические средства (нейролептики), антидепрессанты,анксиолитики, наркотические анальгетики и средства для общей анестезии

Возможноусиление антигипертензивного действия гидрохлоротиазида и потенцированиеортостатической гипотензии (аддитивный эффект).

Недеполяризирующиемиорелаксанты (например, тубокурарин)

Возможноусиление эффекта недеполяризирующих миорелаксантов.

Адреномиметики(прессорные амины)

Гидрохлоротиазидможет снижать эффект адреномиметиков, таких как эпинефрин (адреналин) инорэпинефрин (норадреналин).

Нестероидныепротивовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные ингибиторыциклооксигеназы‑2 (ЦОГ‑2) и высокие дозы ацетилсалициловой кислоты(≥3 г/сутки)

НПВПмогут снижать диуретическое и антигипертензивное действия гидрохлоротиазида.При одновременном применении существует риск развития ОПН вследствие сниженияСКФ. Гидрохлоротиазид может усиливать токсическое действие высоких дозсалицилатов на ЦНС.

Гипогликемическиесредства для приема внутрь и инсулин

Тиазидныедиуретики влияют на толерантность к глюкозе (возможно развитие гипергликемии) иснижают эффективность гипогликемических средств (может потребоваться коррекциядозы гипогликемических средств). Следует с осторожностью совместно применятьгидрохлоротиазид и метформин в связи с риском развития лактоацидоза на фоненарушения функции почек, вызванного гидрохлоротиазидом.

Бета-адреноблокаторы,диазоксид

Одновременноеприменение тиазидных диуретиков (включая гидрохлоротиазид), сбета-адреноблокаторами или диазоксидом может увеличить риск развитиягипергликемии.

Лекарственныепрепараты, применяющиеся для лечения подагры (пробенецид, сульфинпиразон,аллопуринол)

Можетпотребоваться коррекция дозы урикозурических лекарственных средств,так как гидрохлоротиазид увеличивает концентрацию мочевой кислоты всыворотке крови. Тиазидные диуретики могут увеличить частоту развития реакцийгиперчувствительности к аллопуринолу.

Амантадин

Тиазидныедиуретики (включая гидрохлоротиазид) могут снижать клиренс амантадина,приводить к повышению концентрации амантадина в плазме крови и увеличиватьриск его нежелательных эффектов.

Антихолинергическиепрепараты (холиноблокаторы)

Антихолинергическиепрепараты (например, атропин, бипериден) увеличивают биодоступность тиазидныхдиуретиков за счет снижения моторики ЖКТ и скорости опорожнения желудка.

Цитотоксические(противоопухолевые) препараты

Тиазидныедиуретики уменьшают почечную экскрецию цитотоксических лекарственных средств(например, циклофосфамида и метотрексата) и потенцируют их миелосупрессивноедействие.

Метилдопа

Описаныслучаи гемолитической анемии при одновременном применении гидрохлоротиазида иметилдопы.

Противоэпилептическиепрепараты (карбамазепин, окскарбазепин, топирамат)

Рискразвития симптоматической гипонатриемии. При одновременном применениигидрохлоротиазида и карбамазепина необходимо наблюдение за состоянием пациентаи контроль содержания гидрохлоротиазида и натрия в плазме крови. Приодновременном применении топирамата также следует контролировать концентрациютопирамата в сыворотке крови, при необходимости назначать препараты калияи корректировать дозу топирамата.

Селективныеингибиторы обратного захвата серотонина

Приодновременном применении с тиазидными диуретиками возможно потенцированиегипонатриемии. Необходим контроль концентрации натрия в плазме крови.

Циклоспорин

Приодновременном применении тиазидных диуретиков и циклоспорина увеличивается рискразвития гиперурикемии и обострения подагры.

Пероральныеантикоагулянты

Тиазидныедиуретики могут уменьшать эффект пероральных антикоагулянтов.

Йодсодержащиеконтрастные вещества

Обезвоживаниеорганизма на фоне приема тиазидных диуретиков увеличивает риск развития остройпочечной недостаточности, особенно при применении высоких доз йодсодержащихконтрастных веществ. Перед применением йодсодержащих контрастных веществнеобходимо компенсировать потерю жидкости.

Препаратыкальция

Приодновременном применении возможно повышение содержания кальция в крови иразвитие гиперкальциемии вследствие снижения выведения ионов кальция почками.Если необходимо одновременное назначение кальцийсодержащих лекарственныхсредств, то следует контролировать содержание кальция в плазме крови икорректировать дозу препаратов кальция.

Анионныеобменные, смолы (колестирамин и колестипол)

Анионныеобменные смолы уменьшают абсорбцию гидрохлоротиазида. Однократные дозыколестирамина и колестипола уменьшают всасывание гидрохлоротиазида в ЖКТ на 85%и 43% соответственно.

Рамиприл

Клиническиеисследования показали, что двойная блокада РААС при комбинации ингибиторов АПФ,АРА II или алискирена приводит к учащению побочных эффектов, таких какгипертензия, гиперкалиемия и нарушение функции почек (включая острую почечнуюнедостаточность) в сравнении с приемом одного препарата, действующего на РААС.

Противопоказанныекомбинации

– Экстракорпоральныевиды лечения, приводящие к контакту крови с отрицательно заряженнымиповерхностями, такие как гемодиализ или гемофильтрация с некоторымивысокопроточными мембранами (полиакрилонитриловые мембраны) и аферез ЛПНПс декстрана сульфатом

Рискразвития тяжелых анафилактоидных реакций. Если пациенту необходимо проведениетаких процедур, то следует использовать другие типы мембран или перевестипациента на прием гипотензивных препаратов других групп.

– Одновременноеприменение рамиприла и препаратов, содержащих алискирен

Одновременноеприменение рамиприла и препаратов, содержащих алискирен, у пациентов с сахарнымдиабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ менее60 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела)противопоказано и не рекомендуется у других пациентов.

– Одновременноеприменение рамиприла с АРА II

Одновременноеприменение рамиприла с АРА II противопоказано у пациентов с диабетическойнефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Комбинации,которые следует применять с осторожностью

– Ссолями калия, калийсберегающими диуретиками (например, спиронолактон, эплеренон[производное спиронолактона] амилорид, триамтерен), другими лекарственнымисредствами (ЛС), способными увеличивать содержание калия в сыворотке крови(включая АРА II, такролимус, циклоспорин; триметоприм, сульфаметоксазол,входящие в состав тримоксазола [комбинированное антибактериальное средство,содержащее сульфаметоксазол и триметоприм])

Повышенныйриск гиперкалиемии (при одновременном применении требуется регулярный контрольконцентрации калия в сыворотке крови).

– Сантигипертензивными ЛС, например, диуретиками и другими ЛС, обладающимигипотензивным действием (нитратами, трициклическими антидепрессантами,средствами для общей и местной анестезии, баклофен, альфузозин, доксазозин,празозин, тамсулозин, теразозин)

Возможнопотенцирование гипотензивного эффекта.

– Соснотворными, наркотическими и обезболивающими лекарственными средствами

Возможно,более выраженное снижение АД.

– Свазопрессорными симпатомиметиками (эпинефрином (адреналином), изопротеренолом,добутамином, допамином)

Уменьшениеантигипертензивного действия рамиприла, требуется регулярный контроль АД.

– Саллопуринолом, иммуносупрессивными средствами, кортикостероидами (ГКС иминералокортикостероидами), прокаинамидом, цитостатиками и другими ЛС, которыемогут изменять картину периферической крови

Увеличиваетсявероятность развития нарушений со стороны крови.

– Ссолями лития

Возможноуменьшение экскреции лития, приводящее к повышению концентрации лития в сывороткеи увеличению его кардио- и нейротоксичности. Поэтому необходимо регулярноконтролировать сывороточные концентрации лития.

– Сгипогликемическими средствами (инсулинами, гипогликемическими средствами дляприема внутрь (производными сульфонилмочевины))

ИнгибиторыАПФ могут уменьшать резистентность. В отдельных случаях у пациентов, получающихгипогликемические средства, такое уменьшение инсулинорезистентности можетприводить к развитию гипогликемии. Рекомендуется особенно тщательныймониторинг концентрации глюкозы в крови в начале их совместного примененияс ингибиторами АПФ.

– Сингибиторами дипептидилпептидазы IV типа (ДПП‑IV) (глиптинами),например, ситаглиптином, саксаглиптином, вилдаглиптином, линаглиптином)

Увеличениериска развития ангионевротического отека.

– Сингибиторами mTOR (mammalian Target ofRapamycin — мишень рапамицина в клетках млекопитающих), например,темсиролимусом, сиролимусом, эверолимусом

Увеличениериска развития ангионевротического отека.

– С эстрамустином

Увеличениериска развития ангионевротического отека.

– С рацекадотрилом (ингибиторомэнкефалиназы, применяемым для лечения острой диареи)

Увеличениериска развития ангионевротического отека.

– С валсартаном и сакубитрилом

Одновременноеприменение ингибиторов АПФ (таких как рамиприл) с сакубитрилом/валсартаномпротивопоказано в связи с риском развития ангионевротического отека. ИнгибиторыАПФ можно назначать не ранее, чем через 36 часов после последнейдозы сакубитрила/валсартана. Если лечение ингибитором АПФ (таким какрамиприл) отменяется, то сакубитрил/валсартан нельзя назначать ранее, чем через36 часа после последней дозы ингибитора АПФ.

Комбинации,которые следует принимать во внимание

– С НПВП (индометацин, ацетилсалициловаякислота)

Возможноослабление действия рамиприла, повышение риска нарушения функции почек иповышения концентрации калия в сыворотке крови.

– С гепарином

Возможноповышение концентрации калия в сыворотке крови.

– С натрия хлоридом

Ослаблениеантигипертензивного действия рамиприла и менее эффективное лечение симптомовХСН.

– С этанолом

Усилениесимптомов вазодилатации. Препарат может усиливать воздействие этанола на организм.

Ослаблениеантигипертензивного действия рамиприла (задержка жидкости).

– Десенсибилизирующая терапия приповышенной чувствительности к ядам насекомых

ИнгибиторыАПФ, включая препараты рамиприла, увеличивают вероятность развития тяжелыханафилактических или анафилактоидных реакций на яды насекомых. Предполагается,что этот эффект может возникнуть и при применении других аллергенов.

Таккак препарат Рамазид Н является гипотензивным препаратом, то многиенежелательные реакции при его применении являются вторичными по отношению к егоснижающему АД действию, которое может вызвать рефлекторную активациюсимпатической нервной системы или гиперфузию различных органов. Многие другиенежелательные эффекты, такие как влияние на водно-электролитный баланс,некоторые анафилактоидные реакции или воспалительные реакции слизистыхоболочек, являются следствием ингибирования АПФ или другихфармакологических эффектов рамиприла или гидрохлоротиазида.

Поданным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), частота побочных реакцийраспределяется следующим образом: очень часто (>1/10); часто (от >1/100до <1/10); нечасто (от >1/1000 до <1/100); редко (от >1/10000до <1/1000); очень редко (от <1/10000); частота неизвестна (по имеющимсяданным установить частоту возникновения не представляется возможным).

Нарушениясо стороны крови и лимфатической системы

Нечасто:уменьшение количества лейкоцитов в периферической крови, уменьшение количестваэритроцитов в периферической крови, снижение гемоглобина, гемолитическаяанемия, уменьшение количества тромбоцитов в периферической крови.

Частотанеизвестна: нарушение костномозгового кроветворения, включая агранулоцитоз(резкое снижение или исчезновение гранулоцитов из периферической крови),панцитопения, эозинофилия, гемоконцентрация вследствие уменьшения содержанияжидкости в организме и, в том числе, в периферической крови.

Нарушениясо стороны иммунной системы

Частотанеизвестна: анафилактические или анафилактоидные реакции на рамиприл(при ингибировании АПФ возможно усиление тяжелых анафилактических илианафилактоидных реакций на яд насекомых) или анафилактические реакции на гидрохлоротиазид;повышение титра антинуклеарных антител.

Нарушениясо стороны эндокринной системы

Частотанеизвестна: синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона(СНС АДГ).

Нарушениясо стороны обмена веществ и питания

Часто:декомпенсация сахарного диабета, снижение толерантности к глюкозе, повышениеконцентрации глюкозы в крови, повышение концентрации мочевой кислоты в крови,усиление симптомов подагры, увеличение концентраций холестерина и триглицеридовв крови (вследствие присутствия в составе препарата гидрохлоротиазида).

Нечасто:анорексия, снижение аппетита; снижение содержания калия в крови (вследствиеприсутствия в составе препарата гидрохлоротиазида).

Редко:повышение содержания калия в крови (вследствие присутствия в составе препаратарамиприла).

Частотанеизвестна: снижение содержания натрия в крови, глюкозурия, метаболическийалкалоз, гипохлоремия, гипомагниемия, гиперкальциемия, дегидратация (вследствиеприсутствия в составе препарата гидрохлоротиазида).

Нарушенияпсихики

Нечасто:депрессивное настроение, апатия, тревога, нервозность, нарушения сна (включаясонливость).

Частотанеизвестна: спутанность сознания, беспокойство, нарушения внимания (снижениеконцентрации внимания).

Нарушениясо стороны нервной системы

Часто:головная боль, головокружение (ощущение «легкости» в голове).

Нечасто:вертиго, парестезия, тремор, нарушение равновесия, ощущение жжения кожныхпокровов, дисгевзия (нарушение вкусовых ощущений), агевзия (потеря вкусовыхощущений).

Частотанеизвестна: ишемия головного мозга, включая ишемический инсульт и преходящеенарушение мозгового кровообращения; нарушение психомоторных реакций, паросмия(нарушение обоняния, включая субъективное ощущение какого-либо запаха при егообъективном отсутствии).

Нарушениясо стороны органа зрения

Нечасто:нарушения зрения, включая расплывчатость видимого изображения, конъюнктивит.

Частотанеизвестна: ксантопсия, уменьшение продукции слезной жидкости (вследствиеприсутствия в составе препарата гидрохлоротиазида).

Нарушениясо стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Нечасто: звонв ушах.

Частотанеизвестна: снижение слуха.

Нарушениясо стороны сердца

Нечасто:ишемия миокарда, включая развитие стенокардии; тахикардия, нарушения сердечногоритма, ощущение сердцебиения, периферические отеки.

Частотанеизвестна: инфаркт миокарда.

Нарушениясо стороны сосудов

Нечасто:чрезмерное снижение АД, ортостатическая гипотензия (нарушение ортостатическойрегуляции тонуса сосудов), обморочное состояние, «приливы» крови к кожелица.

Частотанеизвестна: тромбоз при выраженных потерях жидкости, стеноз сосудов,возникновение или усиление нарушений кровообращения на фоне стенозирующихсосудистых поражений, синдром Рейно, васкулит.

Нарушениясо стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто:непродуктивный («сухой») кашель, бронхит.

Нечасто:синусит, одышка, заложенность носа.

Частотанеизвестна: бронхоспазм, включая усиление симптомов бронхиальной астмы;аллергический альвеолит (пневмонит); некардиогенный отек легких (вследствиеприсутствия в составе препарата гидрохлоротиазида).

Нарушениясо стороны желудочно-кишечного тракта

Нечасто:воспалительные реакции слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, нарушенияпищеварения, дискомфорт в области живота, диспепсия, гастрит, тошнота, запор;гингивит (вследствие присутствия в составе препарата гидрохлоротиазида).

Оченьредко: рвота, афтозный стоматит, глоссит, диарея, боль в эпигастрии,сухость слизистой оболочки полости рта.

Частотанеизвестна: панкреатит (в исключительных случаях при приемеингибиторов АПФ наблюдается панкреатит с летальным исходом); повышениеактивности «панкреатических» ферментов в крови; ангионевротический отек тонкогокишечника; сиалоаденит (вследствие присутствия в составе препаратагидрохлоротиазида).

Нарушениясо стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто:холестатический или цитолитический гепатит (в исключительных случаях с летальнымисходом), увеличение активности «печеночных» ферментов и/или повышениеконцентрации конъюгированного билирубина в крови; калькулезный холецистит(вследствие присутствия в составе препарата гидрохлоротиазида).

Частотанеизвестна: острая печеночная недостаточность, холестатическая желтуха,гепатоцеллюлярные поражения.

Нарушениясо стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто:ангионевротический отек (в исключительных случаях обструкция дыхательных путейвследствие ангионевротического отека может приводить к летальному исходу);псориазоподобный дерматит; повышенное потоотделение; кожная сыпь, в частности,макулезно-папулезная кожная сыпь; кожный зуд; облысение.

Частотанеизвестна: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона,многоформная эритема, пемфигус, утяжеление течения псориаза, эксфолиативныйдерматит, реакция фотосенсибилизации, онихолизис, пемфигоидная или лихеноиднаяэкзантема или энантема, крапивница; системная красная волчанка (вследствиеприсутствия в составе препарата гидрохлоротиазида).

Нарушениясо стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Нечасто:миалгия.

Частотанеизвестна: артралгия, спастические мышечные сокращения; мышечная слабость,мышечная ригидность, тетания (вследствие присутствия в составе препаратагидрохлоротиазида).

Нарушениясо стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто:нарушение функции почек, включая острую почечную недостаточность; увеличениеколичества выделяемой мочи, повышение концентрации мочевины в крови, повышениеконцентрации креатинина в крови (даже незначительное повышение концентрациикреатинина при одностороннем стенозе почечной артерии может указывать нанарушение почечной функции).

Частотанеизвестна: увеличение ранее существовавшей протеинурии; интерстициальныйнефрит (вследствие присутствия в составе препарата гидрохлоротиазида).

Нарушениясо стороны половых органов и молочной железы

Нечасто:преходящая эректильная дисфункция.

Частотанеизвестна: снижение либидо, гинекомастия.

Общиерасстройства и нарушения вместе введения

Часто:повышенная утомляемость, астения.

Нечасто:боль в грудной клетке, повышение температуры тела.

Доброкачественные,злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Частотанеизвестна: немеланомный рак кожи и губы (базальноклеточная карцинома кожи иплоскоклеточная карцинома кожи).

Симптомы

Припередозировке возможно развитие стойкого увеличения количества выделяемой мочи,чрезмерной периферической вазодилатации (с выраженным снижением АД, развитиемшока), брадикардии, нарушений водно-электролитного баланса, почечной недостаточности,нарушений сердечного ритма, угнетения сознания, вплоть до развития комы;церебральных судорог, парезов и паралитической кишечной непроходимости.

Упациентов с нарушением оттока мочи (например, при гиперплазии предстательнойжелезы) обильный диурез может спровоцировать острую задержку мочи сперерастяжением мочевого пузыря.

Лечение

Привозможности в течения первых 30 минут следует провести промывание желудка,дать принять адсорбенты, сульфат натрия. В случае развития стойкогоснижения АД в дополнение к терапии, направленной на восполнениеобъема циркулирующей крови и электролитов, показано введение агонистов альфа₁-адренергическихрецепторов (норэпинефрина, допамина). В случае рефрактернойк медикаментозному лечению брадикардии может потребоваться установкавременного электрокардиостимулятора. При передозировке необходимомониторировать сывороточные концентрации креатинина и содержание электролитов всыворотке крови.

Отсутствуетопыт, касающийся эффективности форсированного диуреза, изменения pH мочи, гемофильтрации или гемодиализа для ускорения выведениярамиприла и рамиприлата. Гидрохлоротиазид может выводиться с помощьюгемодиализа. Если все же предполагается провести гемодиализ или гемофильтрацию,следует принимать во внимание опасность развития анафилактоидных реакцийпри применении высокопроточных мембран и не использовать их (см. раздел«Противопоказания», «Особые указания», «Взаимодействие с другими лекарственнымисредствами»).

Плоские,овальные таблетки, белого или почти белого цвета с насечкой с одной стороны имаркировкой «12,5» (для таблеток с дозировкой 12,5 мг + 2,5 мг) и«25» (для таблеток с дозировкой 25 мг + 5 мг).

Существенныхфармакокинетических взаимодействий между гидрохлоротиазидом и рамиприлом,назначаемыми в виде таблетки постоянной комбинации, не наблюдалось.

Гидрохлоротиазид

Всасывание

Послеприема внутрь примерно 70% гидрохлоротиазида всасывается из желудочно-кишечноготракта. Пиковая концентрация гидрохлоротиазида в плазме крови достигается от1,5 до 5 часов.

Распределение

Примерно40% гидрохлоротиазида связывается с белками плазмы.

Метаболизм

Гидрохлоротиазидподвергается незначительному печеночному метаболизму. Активности, индуцирующейили ингибирующей изоэнзимы CYP450,не выявлено.

Выведение

Гидрохлоротиазидвыводится в основном почками (более 95%) в неизмененной форме. После приемавнутрь одной дозы 50–70% выводится в пределах 24 часов.

Периодполувыведения — 5–6 часов.

Упациентов с нарушением функции почек

Почечноевыведение гидрохлоротиазида снижено у пациентов с нарушением функции почек ипочечный клиренс гидрохлоротиазида пропорционально связан с клиренсомкреатинина. Это приводит к повышению плазменных концентраций гидрохлоротиазида,которые уменьшаются более медленно, чем у пациентов с нормальной функциейпочек.

Упациентов с нарушением функции печени

Упациентов с циррозом печени фармакокинетика гидрохлоротиазида существенноне изменилась.

Фармакокинетикагидрохлоротиазида не изучалась у пациентов с сердечной недостаточностью.

Рамиприл

Всасывание

Послеперорального введения рамиприл быстро всасывается из желудочно-кишечноготракта; пиковые концентрации в плазме крови рамиприла достигаются в течениеодного часа. Степень всасывания составляет по меньшей мере 56% ипрактически не зависит от наличия пищи в желудочно-кишечном тракте.Биодоступность активного метаболита рамиприлата после перорального введения2,5 мг и 5 мг рамиприла составляет 45%.

Распределение

Максимальныеконцентрации активного действующего вещества (рамиприлата) в плазме достигаетсячерез 2–4 часа после приема внутрь рамиприла. После приема обычных дозрамиприла один раз в сутки, равновесная плазменная концентрациярамиприлата достигается примерно на четвертый день лечения.

Связываниерамиприла и рамиприлата с белками составляет, соответственно, около 73% и около56%.

Метаболизм

Рамиприлпочти полностью метаболизируется до рамиприлата, эфира дикетопиперазина,дикетопиперазиновой кислоты и глюкуронидов рамиприла и рамиприлата.

Выведение

Метаболитывыводятся главным образом через почки. Концентрации в плазме рамиприлатаснижается в многофазном порядке. Рамиприлат имеет более длительную фазувыведения при очень низких концентрациях в плазме. После нескольких приемоврамиприла один раз в день, эффективный период полувыведения рамиприлатасоставил 13–17 часов для доз 5–10 мг и оказался более длительным дляболее низких 1,25–2,5 мг. Это различие связано со способностьюферментов связывать рамиприлат.

Упациентов с нарушением функции почек

Почечнаяэкскреция рамиприлата снижается у пациентов с нарушением функции почек, а клиренспочек рамиприлат пропорционально связан с клиренсом креатинина. Это приводит кповышению концентрации рамиприлата в плазме крови, которая снижается медленнее,чем у пациентов с нормальной функцией почек.

Упациентов с нарушением функции печени

Упациентов с нарушением функции печени, превращение рамиприла в рамиприлатпроисходило с задержкой из‑за уменьшенной активности печеночныхэстераз, а плазменные уровни рамиприла у этих пациентов были увеличены.Однако, пиковые концентрации рамиприлата у этих пациентов, не отличалисьот наблюдаемых у пациентов с нормальной функцией печени.

Кормлениегрудью

Разоваяпероральная доза рамиприла 10 мг не определяется в грудном молоке. Однакоэффект многократных доз не известен.

Рамазид Нявляется комбинацией ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), такженазываемого дипептидилкарбоксидипептидаза I, киназа II — рамиприла итиазидного диуретика — гидрохлоротиазида. Рамиприл и гидрохлоротиазид применяютсяв монотерапии или одновременно в качестве гипотензивных средств. Ихкомбинация обладает аддитивным антигипертензивным эффектом, снижая артериальноедавление (АД) в большей степени, чем каждый из этих препаратовв отдельности. При приеме комбинации рамиприла и гидрохлоротиазидане наблюдалось изменения содержания калия в сыворотке крови (благодаряпротивоположно направленному влиянию обоих препаратов на содержание калияв сыворотке крови).

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазидявляется тиазидным диуретиком. Тиазидные диуретики ингибируют реабсорбциюнатрия и хлорида в дистальных канальцах почек в приблизительно эквивалентныхколичествах. Увеличение почечной экскреции этих ионов сопровождаетсяувеличением количества мочи (за счет осмотического связывания воды).Гидрохлоротиазид уменьшает объем плазмы крови, увеличивает активность ренина вплазме крови и секрецию альдостерона. Экскреция калия и магния увеличивается, аэкскреция мочевой кислоты уменьшается. При приеме в высоких дозахгидрохлоротиазид увеличивает экскрецию бикарбонатов, при длительном приемеуменьшает экскрецию кальция.

Предполагаемымимеханизмами антигипертензивного действия гидрохлоротиазида являются изменениебаланса натрия, уменьшение количества внеклеточной жидкости и объема плазмыкрови, изменение резистентности почечных сосудов на норэпинефрин иангиотензин II. После приема гидрохлоротиазида внутрь начало диуреза(выведение воды и солей) приходится на первые 2 ч после его приема, максимальныйэффект достигается примерно за 3–6 ч, действие препарата сохраняется около6–12 ч. Для развития антигипертензивного действия требуется несколько днейприема гидрохлоротиазида (3–4 дня), после прекращения приема препарата егоантигипертензивное действие может сохраняться до 1 недели.

Придлительном лечении снижение АД достигается при применении меньших доз, в сравнениис дозами, необходимыми для достижения диуретического эффекта.Антигипертензивное действие препарата сопровождается небольшим повышениемскорости клубочковой фильтрации, сопротивления сосудов почек и активностиренина в плазме крови. Тиазидные диуретики неэффективны при показанияхклиренса креатинина ≤30 мл/мин. Тиазидные диуретики могут подавлятьлактацию.

Рамиприл

Рамиприли в значительно большей степени активный метаболит рамиприла — рамиприлат,образующийся под влиянием ферментов печени (ферментов, катализирующих гидролизсложных эфиров), являются длительно действующими ингибиторами АПФ(см. раздел «Фармакокинетика»). В плазме крови и тканях АПФкатализирует превращение ангиотензина I в ангиотензин II (активноесосудосуживающее вещество) и распад активного сосудорасширяющего вещества —брадикинина. Поэтому при приеме рамиприла уменьшается образованиеангиотензина II и происходит накопление брадикинина, что приводит красширению сосудов и снижению АД, а также способствует кардиопротективномудействию рамиприла. Вызываемое рамиприлом повышение активностикалликреин-кининовой системы в крови и тканях с активацией простагландиновойсистемы и увеличением синтеза простагландинов, стимулирующих образование оксидаазота (NO) в эндотелиоцитах, обуславливает его кардиопротективное иэндотелиопротективное действие. Предполагается, что с повышением активностибрадикинина также связано возникновение некоторых нежелательных реакций(«сухой» кашель).

Ангиотензин IIстимулирует высвобождение альдостерона, поэтому прием рамиприла приводитк снижению секреции альдостерона и повышению содержания ионов калияв сыворотке крови. В связи с наличием отрицательной обратной взаимосвязимежду активностью ангиотензина II и секрецией ренина, снижение активностиангиотензина II приводит к повышению активности ренина в плазме крови. Упациентов с артериальной гипертензией прием рамиприла вызывает снижение АДв положении «лежа» и «стоя» без компенсаторного увеличения частотысердечных сокращений. Прием рамиприла приводит к значительному уменьшениюобщего периферического сопротивления сосудов (ОПСС), как правило, не вызываяизменений почечного кровотока и скорости клубочковой фильтрации.

Послеприема препарата внутрь начало антигипертензивного действия наступает через1–2 ч, а максимальный антигипертензивный эффект развивается через3–6 ч и сохраняется в течение 24 ч. При курсовом приеме полноеантигипертензивное действие рамиприла развивается обычно к 3–4 неделе егопостоянного приема. Антигипертензивное действие препарата сохраняется придлительном приеме в рекомендованных дозах. При прекращении приема рамиприлане наблюдается синдром «отмены». При длительном применении у пациентов сартериальной гипертензией рамиприл способствует обратному развитию гипертрофиимиокарда и сосудистой стенки. Ингибиторы АПФ эффективны также и упациентов с артериальной гипертензией и низкой активностью ренина в плазмекрови. В среднем антигипертензивное действие ингибиторов АПФ менеевыражено у пациентов, представителей негроидной расы (особенно с низкойактивностью ренина в плазме крови) по сравнению с пациентами другихрас. Рамиприл увеличивает чувствительность тканей к инсулину и благоприятновлияет на обмен углеводов и липидов, увеличивает концентрацию фибриногена,снижает агрегацию тромбоцитов, стимулирует синтез тканевого активаторапрофибринолизина (плазминогена), способствуя тромболизису.

Упациентов с диабетической и недиабетической клинически выраженной нефропатиейпрепарат снижает скорость прогрессирования почечной недостаточности, а на доклиническойстадии диабетической и недиабетической нефропатии рамиприл уменьшаетальбуминурию.

Артериальнаягипертензия (пациентам, которым показана комбинированная терапия).

Беременность

Рамазид Ннельзя применять во время беременности. Поэтому перед началом приема препаратау женщин репродуктивного возраста следует исключить беременность, аво время лечения они должны пользоваться надежными способами контрацепции.В случае наступления беременности во время лечения препаратом, следует какможно скорее прекратить его прием и перевести пациентку на прием другихгипотензивных препаратов, при применении которых риск для ребенка будетнаименьшим.

Из‑зариска неблагоприятного воздействия рамиприла и гидрохлоротиазида на плодрекомендуется избегать зачатия женщинам, которых невозможно перевести на другоелечение артериальной гипертензии (без применения ингибиторов АПФ идиуретиков). Неизвестно, может ли воздействие препарата Рамазид Н в первомтриместре беременности оказать негативное влияние на развитие плода. Применениеингибиторов АПФ во втором и третьем триместрах беременности сочетаетсяс нарушениями, которые могут возникать у плода и новорожденного,включая снижение АД, гипоплазию костей черепа, анурию, обратимую илинеобратимую почечную недостаточность и летальный исход. Также сообщалось оразвитии олигогидрамнион, по‑видимому, вследствие ухудшения функции почекплода; олигогидрамнион в таких случаях сопровождался развитием контрактурконечностей плода, черепно-лицевых деформаций и гипоплазии легких. Были также зарегистрированыпреждевременные роды, задержка внутриутробного развития и незаращение боталлова(артериального) протока, хотя неизвестно, обусловлены ли эти проявлениявоздействием ингибитора АПФ.

Рекомендуетсятщательное наблюдение за новорожденными, которые подверглись внутриутробномувоздействию ингибиторов АПФ, для выявления снижения артериального давления,олигурии и гиперкалиемии. При олигурии необходимо поддержание АД и почечнойперфузии путем введения соответствующих жидкостей и сосудосуживающих препаратов.У таких новорожденных имеется риск развития олигурии и неврологическихрасстройств, из‑за возможного снижения почечного и мозгового кровотокавследствие снижения АД, вызываемого ингибиторами АПФ.

Предполагается,что при применении гидрохлоротиазида во втором триместре беременности,возможно развитие тромбоцитопении у новорожденных.

Периодгрудного вскармливания

Таккак рамиприл и гидрохлоротиазид выделяются с грудным молоком, то принеобходимости применения препарата Рамазид Н в период лактации следуетпрекратить грудное вскармливание.

Одновременноеприменение препарата Рамазид Н с препаратами, содержащими алискирен, илис антагонистами рецепторов к ангиотензину II, приводящее в двойнойблокаде РААС, не рекомендуется в связи с риском чрезмерного снижения АД,развития гиперкалиемии и ухудшения функции почек. Одновременное применениепрепарата Рамазид Н с препаратами, содержащими алискирен, у пациентовс сахарным диабетом и/или почечной недостаточностью с клиренсом креатинина<60 мл/мин противопоказано (см. раздел «Противопоказания» и«Взаимодействие с другими лекарственными средствами). Применение препаратаРамазид Н у пациентов с острым инфарктом миокарда не рекомендуется всвязи с недостаточным опытом клинического применения. Лекарственный препаратРамазид Н не следует применять для купирования гипертонического криза.

Гидрохлоротиазид

Нарушенияфункции почек

Упациентов с нарушениями функции почек гидрохлоротиазид может вызывать азотемию.При почечной недостаточности возможна кумуляция гидрохлоротиазида.

Упациентов со сниженной функцией почек необходим периодический контроль клиренсакреатинина. При прогрессировании нарушения функции почек и/или наступленииолигурии (анурии) гидрохлоротиазид следует отменить.

Нарушенияфункции печени

Приприменении тиазидных диуретиков у пациентов с нарушениями функции печенивозможно развитие печеночной энцефалопатии. Пациентам с тяжелой печеночнойнедостаточностью или печеночной энцефалопатией применение тиазидовпротивопоказано. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и умереннойстепени тяжести и/или прогрессирующими заболеваниями печени гидрохлоротиазидследует применять с осторожностью, поскольку даже небольшое изменениеводно-электролитного баланса и накопления аммония в сыворотке крови можетвызвать печеночную кому. В случае появления симптомов энцефалопатии прием диуретиковследует немедленно прекратить.

Водно-электролитныйбаланс и метаболические нарушения

Тиазидныедиуретики (включая гидрохлоротиазид) могут вызывать уменьшение объемациркулирующей жидкости (гиповолемию) и нарушения водно-электролитного баланса(в т.ч. гипокалиемию, гипонатриемию, гипохлоремический алкалоз).Клиническими симптомами нарушений водно-электролитного баланса являются сухостьво рту, жажда, слабость, вялость, утомляемость, сонливость, беспокойство,мышечная боль или судороги, мышечная слабость, выраженное снижениеартериального давления, олигурия, тахикардия, аритмия и нарушениясо стороны желудочно-кишечного тракта (такие как тошнота и рвота). Упациентов, получающих терапию гидрохлоротиазидом (особенно при продолжительномкурсовом лечении), следует выявлять клинические симптомы нарушенийводно-электролитного баланса, регулярно контролировать содержание электролитовв крови.

Натрий

Вседиуретические препараты могут вызывать гипонатриемию, иногда приводящую к тяжелымосложнениям. Гипонатриемия и гиповолемия могут приводить к обезвоживанию иортостатической гипотензии. Сопутствующее снижение ионов хлора может приводитьк вторичному компенсаторному метаболическому алкалозу, однако частота и степеньвыраженности этого эффекта незначительны. Рекомендуется определить содержаниеионов натрия в плазме крови до начала лечения и регулярно контролировать этотпоказатель на фоне приема гидрохлоротиазида.

Калий

Приприменении тиазидных и тиазидоподобныхдиуретиков существует риск резкого снижения содержания калия в плазме крови иразвития гипокалиемии (концентрация калия менее 3,4 ммоль/л). Гипокалиемияповышает риск развития нарушений сердечного ритма (в т.ч. тяжелых аритмий)и усиливает токсическое действие сердечных гликозидов. Кроме того,гипокалиемия (так же, как и брадикардия) является состоянием,способствующим развитию полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт»,которая может приводить к летальному исходу.

Гипокалиемияпредставляет наибольшую опасность для следующих групп пациентов: лица пожилого возраста,пациенты, одновременно получающие терапию антиаритмическими инеантиаритмическими препаратами, которые могут вызывать полиморфнуюжелудочковую тахикардию типа «пируэт» или увеличивать продолжительностьинтервала QT на ЭКГ, пациенты с нарушениями функции печени, ишемическойболезнью сердца, хронической сердечной недостаточностью. Кроме того, к группеповышенного риска относятся пациенты с увеличенным интервалом QT. При этомне имеет значения, вызвано это увеличение врожденными причинами илидействием лекарственных средств.

Вовсех описанных выше случаях необходимо избегать риска развития гипокалиемии ирегулярно контролировать содержание калия в плазме крови. Первое измерениесодержания ионов калия в крови необходимо провести в течение первой недели отначала лечения. При появлении гипокалиемии должно быть назначеносоответствующее лечение. Гипокалиемию можно корректировать применениемкалийсодержащих препаратов или приемом пищевых продуктов богатых калием(сухофрукты, фрукты, овощи).

Кальций

Тиазидныедиуретики могут уменьшать выведение ионов кальция почками, приводяк незначительному и временному повышению содержания кальция в плазмекрови. У некоторых пациентов при длительном применении тиазидныхдиуретиков наблюдались патологические изменения паращитовидных желез сгиперкальциемией и гиперфосфатемией, но без типичных осложненийгиперпаратиреоза (нефролитиаз, снижение минеральной плотности костной ткани,язвенная болезнь). Выраженная гиперкальциемия может быть проявлением ранеене диагностированного гиперпаратиреоза.

Из‑засвоего влияния на метаболизм кальция тиазиды могут влиять на лабораторныепоказатели функции паращитовидных желез. Следует прекратить прием тиазидныхдиуретиков (включая гидрохлоротиазид) перед исследованием функциипаращитовидных желез.

Магний

Установлено,что тиазиды увеличивают выведение магния почками, что может привестик гипомагниемии. Клиническое значение гипомагниемии остается неясным.

Глюкоза

Лечениетиазидными диуретиками может нарушать толерантность к глюкозе. При применениигидрохлоротиазида у пациентов с манифестным или латентно протекающим сахарнымдиабетом необходимо регулярно контролировать концентрацию глюкозы в крови.Может потребоваться коррекция дозы гипогликемических лекарственных препаратов.

Мочеваякислота

У пациентовс подагрой может увеличиваться частота возникновения приступов или обострятьсятечение подагры. Необходим тщательный контроль за пациентами с подагрой инарушением метаболизма мочевой кислоты (гиперурикемией).

Липиды

Приприменении гидрохлоротиазида может повышаться концентрация холестерина итриглицеридов в плазме крови.

Остраямиопия/вторичная закрытоугольная глаукома

Гидрохлоротиазидможет вызывать идиосинкразическую реакцию, приводящую к развитию остроймиопии и острому приступу вторичной закрытоугольной глаукомы. Симптомы включаютв себя: внезапное снижение остроты зрения или боль в глазах, которыепроявляются, как правило, в течение нескольких часов или недель от началатерапии гидрохлоротиазидом. При отсутствии лечения острая закрытоугольная глаукомаможет привести к необратимой потере зрения. При появлении симптомов необходимокак можно быстрее прекратить прием гидрохлоротиазида. Если внутриглазноедавление остается неконтролируемым, может потребоваться неотложноемедикаментозное лечение или хирургическое вмешательство. Факторами рискаразвития острой закрытоугольной глаукомы являются: аллергическая реакция насульфонамиды или пенициллин в анамнезе.

Нарушениясо стороны иммунной системы

Имеютсясообщения о том, что тиазидные диуретики (в т.ч. гидрохлоротиазид) могутвызывать обострение или прогрессирование системной красной волчанки, а такжеволчаноподобные реакции.

Упациентов, получающих тиазидные диуретики, реакции повышенной чувствительностимогут наблюдаться даже при отсутствии указаний на наличие в анамнезеаллергических реакций или бронхиальной астмы.

Фоточувствительность

Сообщалосьо случаях развития реакций фоточувствительности при приеме тиазидныхдиуретиков. В случае появления фоточувствительности на фоне приемагидрохлоротиазида следует прекратить лечение.

Немеланомныйрак кожи и рак губы

Входе двух эпидемиологических исследований на базе Национальных онкологическихрегистров Дании было зафиксировано повышение риска развития немеланомного ракакожи и рака губы (базальноклеточная карцинома кожи и плоскоклеточная карциномакожи) при увеличении кумулятивной дозы гидрохлоротиазида.

Гидрохлоротиазидобладает фотосенсибилизирующим действием, что может являться причиной развитиянемеланомного рака кожи и губы.

Пациенты,принимающие гидрохлоротиазид, должны быть проинформированы о риске развитиянемеланомного рака кожи и губы и необходимости регулярного осмотра кожина предмет появления новых изменений, а также изменений уже существующих.При обнаружении любых подозрительных поражений кожи пациент долженнемедленно обратиться к врачу.

Особоевнимание следует уделять пациентам, у которых имеются известные факторы рискаразвития рака кожи, включая: фототипы кожи I и II (бледная и светлаякожа), наличие рака кожи в семейном анамнезе, наличие в анамнезе поврежденийкожи, вызванных солнечным или ультрафиолетовым излучением и лучевой терапией,курение и прием препаратов с фотосенсибилизирующим действием. Пациентамследует рекомендовать применять меры по профилактике развития рака кожи, такиекак ограничение времени пребывания на солнце и под воздействиемультрафиолетовых лучей, а также применять соответствующие солнцезащитныесредства при пребывании на солнце. Любые подозрительные повреждения кожи должныбыть незамедлительно исследованы, включая гистологическое исследованиематериала, полученного путем биопсии ткани в месте повреждения. Также можетвозникнуть необходимость пересмотра решения об обоснованности применениягидрохлоротиазида у пациентов, ранее имевших немеланомный рак кожи и рак губы.

Спортсмены

Гидрохлоротиазидможет давать положительный результат при проведении допинг-контроляу спортсменов.

Прочее

Упациентов с выраженным атеросклерозом церебральных и коронарных артерий следуетс особой осторожностью применять гидрохлоротиазид.

Тиазидныедиуретики могут снижать количество йода, связанного с белками плазмы крови,без проявления признаков нарушения функции щитовидной железы.

Рамиприл

Ангионевротическийотек лица, шеи или конечностей (см. раздел «Побочноедействие»).

Прилечении ингибиторами АПФ, в основном, после приема первой дозы, наблюдалисьслучаи ангионевротического отека. При развитии ангионевротического отекаво время лечения ингибитором АПФ требуется немедленное прекращениеего приема.

Таккак ангионевротический отек с вовлечением гортани может привести к летальномуисходу, в случае отека лица, конечностей, губ, языка или голосовых связоки, особенно, развития стридорозного дыхания следует немедленно прекратить приемпрепарата Рамазид Н и немедленно начать лечение, направленное на купированиеангионевротического отека. В случаях, когда отек локализуется на лице и губах,это состояние, обычно, решается без лечения, тем не менее, дляснятия симптомов могут применяться антигистаминные средства. Прираспространении отека на язык, голосовые связки или глотку возможна обструкциядыхательных путей, в таких случаях необходимо безотлагательно начатьсоответствующее лечение (в том числе, немедленное подкожное илимедленное внутривенное введение эпинефрина (адреналина) под контролем ЭКГ иАД). Рекомендуется госпитализация не менее чем в течение 12–24 ч, ивыписка из стационара только после полного купирования симптомовангионевротического отека.

Ангионевротическийотек тонкого кишечника

Упациентов, получавших лечение ингибиторами АПФ, сообщалось о развитииангионевротического отека тонкого кишечника, который проявлялся болями в животе(с тошнотой или рвотой, или без них), при этом в некоторых случаяходновременно наблюдался ангионевротический отек лица. Диагноз устанавливается спомощью компьютерной томографии брюшной полости, ультразвукового исследованияили во время хирургического вмешательства. Симптомы ангионевротическогоотека кишечника проходили после прекращения приема ингибитора АПФ.

Кашель

Приприеме препарата Рамазид Н возможно возникновение «сухого» кашля, обычноисчезающего после отмены препарата. Такую вероятность нужно учитывать припроведении дифференциального диагноза кашля (см. раздел «Побочноедействие»).

Анафилактоидныереакции на ингибиторы АПФ

Приприеме ингибиторов АПФ были описаны опасные для жизни, быстро развивающиесяанафилактоидные реакции, иногда вплоть до развития шока во время проведениягемодиализа с применением определенных высокопроточных мембран (например,полиакрилонитриловых мембран) (см. также инструкции производителеймембран). Необходимо избегать совместного применения препарата Рамазид Н итакого типа мембран, например, для срочного гемодиализа или гемофильтрации. Вданном случае предпочтительно применение других типов мембран или исключениеприема ингибиторов АПФ. Сходные реакции наблюдались при аферезе липопротеиновнизкой плотности с применением декстрана сульфата. Этих реакций удавалосьизбежать с помощью временного прекращения терапии ингибитором АПФ передпроведением очередного афереза. Антигистаминные препараты неэффективны длятерапии этих реакций.

Полученыотдельные сообщения о пациентах с продолжительными угрожающими жизнианафилактоидными реакциями, возникающими во время десенсибилизирующеголечения ядом пчел, ос и т.п. у некоторых пациентов этих реакций удавалосьизбегать при предварительной временной отмене ингибиторов АПФ на срок,продолжительностью не менее 24 ч.

Реакцииповышенной чувствительности к гидрохлоротиазиду не зависят от наличия в анамнезеаллергии или бронхиальной астмы.

Чрезмерноеснижение АД

Послеприменения рамиприла, обычно после первой или второй дозы, либо послеувеличения дозы возможно чрезмерное снижение АД, которое наиболее вероятноу пациентов, у которых объем циркулирующей крови был снижен в результатедиуретической терапии, ограниченного поступления поваренной соли с пищей,диализа, диареи, рвоты или обильного потоотделения.

Обычнорекомендуется, чтобы дегидратация, гиповолемия, гипонатриемия корректировалисьперед началом применения препарата (однако, у пациентов с сердечной недостаточностьювосполнение объема циркулирующей крови следует проводить с большойосторожностью, так как имеется опасность декомпенсации из‑зачрезмерной нагрузки объемом). Транзиторное чрезмерное снижение АД неявляется противопоказанием для продолжения лечения после стабилизации АД.В случае повторного чрезмерного снижения АД следует уменьшить дозу илиотменить препарат.

Пациентыс активацией РААС

Присостояниях, при которых имеет место активация РААС и/или функция почек зависитот ее активности (см. раздел «С осторожностью»), при ингибировании АПФимеется повышенный риск выраженного снижения АД и нарушения функции почек.Поэтому, в таких случаях, в начале лечения или в начале увеличенияпервоначально принимаемой дозы, требуется тщательный контроль АД до тоговремени, когда больше не ожидается дальнейшего снижения АД.

Упациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (в том числесопровождающейся почечной недостаточностью) терапия ингибитором АПФ можетвызвать чрезмерное снижение АД и сопровождаться олигурией и/или прогрессирующейазотемией с острой почечной недостаточностью, вплоть до летального исхода. Утаких пациентов начало лечения препаратом Рамазид Н или его продолжениедолжно проводиться только после принятия мер против чрезмерного снижения АД иухудшения функции почек.

Пациенты,для которых чрезмерное снижение АД может представлять особую опасность

Особуюопасность чрезмерное снижение АД представляет для пациентов с ишемическойболезнью сердца или выраженным атеросклерозом мозговых сосудов, так как в этомслучае возможно развитие инфаркта миокарда или инсульта (см. раздел «Состорожностью»). Такие пациенты подлежат строгому наблюдению в начале лечения ипри увеличении дозы препарата.

Пациентыс дегидратацией

Всехпациентов следует предупреждать о том, что дегидратация вследствие усиленногопотоотделения (в том числе, и при жаркой погоде или физическойнагрузке), рвоты, диареи может приводить к чрезмерному снижению АД, и вэтих случаях вопрос о применяемых дозах рамиприла и гидрохлоротиазида должен решатьсяврачом.

Приемалкоголя (этанола) во время лечения препаратом Рамазид Н

Вовремя лечения препаратом Рамазид Н не рекомендуется употреблятьалкоголь (этанол) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственнымисредствами»). В случаях чрезмерного снижения АД необходимо уложитьпациента с приподнятыми ногами, а при необходимости начать внутривенную инфузию0,9% раствора натрия хлорида для восполнения ОЦК (объема циркулирующейкрови).

Хирургияи анестезия

Передхирургическими вмешательствами (включая стоматологические) необходимопредупредить хирурга/анестезиолога о приеме ингибиторов АПФ. Если во времяанестезии происходит чрезмерное снижение АД, его можно корректировать путемвосполнения ОЦК. Тиазидные диуретики могут усилить эффекты тубокурарина.

Рекомендуется,чтобы лечение ингибиторами АПФ, включая рамиприл, было прекращено (если этовозможно) за один день до хирургического вмешательства.

Первичныйгиперальдостеронизм

Пациентыс первичным гиперальдостеронизмом обычно не реагируют на гипотензивные препараты,действующие через ингибирование РААС. Поэтому препарат Рамазид Нне является препаратом выбора для лечения первичного гиперальдостеронизма.

Контрольгематологических показателей

Приприеме препарата Рамазид Н рекомендуется контролировать число лейкоцитовдля выявления возможной лейкопении. Регулярный контроль рекомендуетсяпроводить в начале лечения и у пациентов с нарушениями функции почек,заболеваниями соединительной ткани (системная красная волчанка, склеродермия)или у пациентов, получающих другие препараты, способные изменять картинупериферической крови (см. раздел «Побочное действие», «Взаимодействие сдругими лекарственными средствами»). При появлении симптоматики, обусловленнойлейкопенией (например, лихорадки, увеличения лимфатических узлов, тонзиллита),необходим срочный контроль картины периферической крови. В случае появленияпризнаков кровоточивости (мельчайших петехий, красно-коричневых высыпаний накоже и слизистых) необходим также контроль количества тромбоцитов впериферической крови.

Контрольфункции почек

Вследствиеподавления РААС у предрасположенных пациентов возможно ухудшение функции почек,этот риск увеличивается при одновременном применении диуретиков. Рекомендуетсятщательно контролировать функцию почек в первые недели лечения и в последующем,особенно у следующих групп пациентов:

–      пациентовс сердечной недостаточностью;

–      пациентовс реноваскулярными заболеваниями, включая гемодинамически значимыйодносторонний стеноз почечной артерии (у таких пациентов даже незначительное повышениесывороточных концентраций креатинина может быть проявлением одностороннегоснижения почечной функции);

–      пациентовс нарушениями функции почек;

–      пациентовпосле трансплантации почки.

Упациентов с почечной недостаточностью требуется особая осторожность при лечениипрепаратом Рамазид Н, и в этих случаях применяются меньшие дозы препарата(см. раздел «Способ применения и дозы»).

Недостаточныйопыт накоплен в отношении применения препарата Рамазид Н у пациентовс тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее30 мл/мин на 1,73 м² площади поверхности тела) и упациентов, находящихся на гемодиализе.

Контрольсодержания электролитов и концентрации глюкозы в сыворотке крови

Лечениепрепаратом Рамазид Н требует регулярного контроля содержания натрия,калия, кальция, мочевой кислоты в сыворотке крови и глюкозы в крови. Пациентамс нарушениями функции почек, с нарушениями водно-электролитногобаланса требуется регулярный контроль содержания калия в сыворотке крови.

Влияниена способность управлять транспортными средствами, механизмами

Некоторыенежелательные эффекты препарата Рамазид Н (некоторые симптомы снижения АД,такие как головокружение, ощущение «легкости» в голове), а также нарушениясо стороны органа зрения и др., могут нарушать способность пациентов кконцентрации внимания и снижать психомоторные реакции, что представляет риск вситуациях, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторныхреакций (например, при управлении автотранспортом, работе с механизмамиили занятиях другими потенциально опасными видами деятельности).