Кларитромицин таб. 500 мг 10 шт

Применение следующихпрепаратов совместно с кларитромицином противопоказано в связи с возможностьюразвития серьезных побочных эффектов

Цизаприд,пимозид, терфенадин и астемизол

При совместномприеме кларитромицина с цизапридом, пимозидом, терфенадином или астемизоломсообщалось о повышении концентрации последних в плазме крови, что можетпривести к удлинению интервала QT и появлению сердечных аритмий, включаяжелудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и желудочковую тахикардию типа«пируэт» (см. раздел «Противопоказания»).

Алкалоидыспорыньи

Постмаркетинговыеисследования показывают, что при совместном применении кларитромицина сэрготамином или дигидроэрготамином возможны следующие эффекты, связанные сострым отравлением препаратами группы эрготаминов: сосудистый спазм, ишемияконечностей и других тканей, включая центральную нервную систему. Одновременныйприем кларитромицина с алкалоидами спорыньи противопоказан (см. раздел«Противопоказания»).

Мидазолам дляперорального применения

При совместномприменении мидазолама и кларитромицина в форме таблеток (500 мг два раза вдень) отмечалось увеличение AUC мидазолама в 7 раз послеперорального приема. Одновременный прием кларитромицина с мидазоламом дляперорального применения противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).

ИнгибиторыГМГ-КоА-редуктазы (статины)

Одновременныйприем кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказан(см. раздел «Противопоказания») в связи с тем, что данные статины взначительной степени метаболизируются изоферментом CYP3A4, и совместноеприменение с кларитромицином повышает их сывороточные концентрации, чтоприводит к повышению риска развития миопатии, включая рабдомиолиз. Сообщалось ослучаях рабдомиолиза у пациентов, принимавших кларитромицин совместно с даннымипрепаратами. В случае необходимости применения кларитромицина следуетпрекратить прием ловастатина или симвастатина на время терапии.

Кларитромицинследует применять с осторожностью при комбинированной терапии с другимистатинами. В случае необходимости совместного приема рекомендуется приниматьнаименьшую дозу статина. Рекомендуется применять статины, не зависящие отметаболизма изофермента CYP3A (например, флувастатин). Следует контролироватьразвитие признаков и симптомов миопатии.

Влияние другихлекарственных препаратов на кларитромицин

Препараты,являющиеся индукторами изофермента CYP3A (например, рифампицин, фенитоин,карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный), могут индуцироватьметаболизм кларитромицина. Это может привести к субтерапевтической концентрациикларитромицина, что приводит к снижению его эффективности. Кроме того,необходимо наблюдать за концентрацией индуктора изофермента CYP3A в плазмекрови, которая может повыситься из‑за ингибирования изофермента CYP3Aкларитромицином. При совместном применении рифабутина и кларитромицинанаблюдалось повышение плазменной концентрации рифабутина и снижениесывороточной концентрации кларитромицина с повышенным риском развития увеита.

Следующиепрепараты обладают доказанным или предполагаемым влиянием на концентрациюкларитромицина в плазме крови; в случае их совместного применения скларитромицином может потребоваться коррекция доз или переход на альтернативноелечение.

Эфавиренз,невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин

Сильныеиндукторы системы цитохрома Р₄₅₀, такие как эфавиренз, невирапин,рифампицин, рифабутин и рифапентин могут ускорять метаболизм кларитромицина и,таким образом, понижать концентрацию кларитромицина в плазме и вместе с темповышать концентрацию 14‑ОН-кларитромицина — метаболита, такжеявляющегося микробиологически активным. Поскольку микробиологическая активностькларитромицина и 14‑ОН-кларитромицина отличается в отношении различныхбактерий, терапевтический эффект может снижаться при совместном применениикларитромицина и индукторов ферментов.

Этравирин

Концентрациякларитромицина снижается при использовании этравирина, но повышаетсяконцентрация активного метаболита 14‑ОН-кларитромицина. Поскольку 14‑ОН-кларитромицинобладает низкой активностью по отношению к инфекциям Mycobacterium avium complex (MAC), может менятьсяобщая активность в отношении этих возбудителей, поэтому для лечения MAC следуетрассматривать альтернативное лечение.

Флуконазол

Совместный приемфлуконазола в дозе 200 мг ежедневно и кларитромицина в дозе 500 мгдва раза в день у 21 здорового добровольца привело к увеличению среднегозначения минимальной равновесной концентрации кларитромицина (C_min) и AUC на 33% и18% соответственно. При этом совместный прием значительно не влиял на среднююравновесную концентрацию активного метаболита 14‑ОН-кларитромицина.Коррекция дозы кларитромицина в случае сопутствующего приема флуконазола нетребуется.

Ритонавир

Фармакокинетическоеисследование показало, что совместный прием ритонавира в дозе 200 мгкаждые восемь часов и кларитромицина в дозе 500 мг каждые 12 часовпривел к заметному подавлению метаболизма кларитромицина. При совместном приемеритонавира C_max кларитромицинаувеличилась на 31%, C_min увеличилась на 182% и AUC увеличиласьна 77%. Было отмечено практически полное подавление образования 14‑ОН-кларитромицина.Благодаря широкому терапевтическому диапазону кларитромицина уменьшение егодозы у пациентов с нормальной почечной функцией не требуется. У пациентов спочечной недостаточностью целесообразно рассмотреть следующие вариантыкоррекции дозы: при КК 30–60 мл/мин доза кларитромицина должна бытьуменьшена на 50%; при КК менее 30 мл/миy дозакларитромицина должна быть уменьшена на 75%. Ритонавир не следует совместнопринимать с кларитромицином в дозах, превышающих 1 г/день.

Сходныекоррекции доз должны рассматриваться у пациентов со сниженной функцией почек,если ритонавир используется как фармакокинетический «усилитель» при применениидругих ингибиторов протеазы ВИЧ, включая атазанавир и саквинавир (см. подраздел«Двунаправленное взаимодействие лекарств»).

Действиекларитромицина на другие лекарственные препараты

Антиаритмическиесредства (хинидин и дизопирамид)

Возможновозникновение желудочковой тахикардии типа «пируэт» при совместном применениикларитромицина и хинидина или дизопирамида. При одновременном приемекларитромицина с этими препаратами следует регулярно проводить контрольэлектрокардиограммы на предмет удлинения интервала QT, а также следуетконтролировать сывороточные концентрации этих препаратов.

Припостмаркетинговом применении сообщалось о случаях развития гипогликемии присовместном приеме кларитромицина и дизопирамида. Необходимо контролировать концентрациюглюкозы в крови при одновременном применении кларитромицина и дизопирамида.

Пероральныегипогликемические средства / инсулин

При совместномприменении кларитромицина и пероральных гипогликемических средств (например,производные сульфонилмочевины) и/или инсулина может наблюдаться выраженнаягипогликемия. Одновременное применение кларитромицина с некоторымигипогликемическими препаратами (например, натеглинид, пиоглитазон, репаглинид иросиглитазон) может привести к ингибированию изофермента CYP3A кларитромицином,в результате чего может развиться гипогликемия. Рекомендуется тщательныйконтроль концентрации глюкозы.

Взаимодействия,обусловленные изоферментом CYP3A

Совместный приемкларитромицина, который, как известно, ингибирует изофермент CYP3A, ипрепаратов, первично метаболизирующихся изоферментом CYP3A, можетассоциироваться с взаимным повышением их концентраций, что может усилить илипродлить как терапевтические, так и побочные эффекты. Кларитромицин следует состорожностью применять пациентам, получающим препараты, являющиеся субстратамиизофермента CYP3A, особенно если эти препараты имеют узкий терапевтическийдиапазон (например, карбамазепин), и/или интенсивно метаболизируются этимферментом. В случае необходимости должна проводиться коррекция дозы препарата,принимаемого вместе с кларитромицином. Также, по возможности, долженпроводиться мониторинг сывороточных концентраций препаратов, первичнометаболизирующихся изоферментом CYP3A.

Метаболизмследующих препаратов/классов осуществляется тем же изоферментом CYP3A, что иметаболизм кларитромицина, например, алпразолам, карбамазепин, цилостазол,циклоспорин, дизопирамид, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, непрямыеантикоагулянты (например, варфарин), атипичные антипсихотические средства (например,кветиапин), хинидин, рифабутин, силденафил, такролимус, триазолам и винбластин.Также к агонистам изофермента CYP3A относятся следующие препараты,противопоказанные к совместному применению с кларитромицином: астемизол,цизаприд, пимозид, терфенадин, ловастатин, симвастатин и алкалоиды спорыньи(см. раздел «Противопоказания»). К препаратам, взаимодействующим подобнымобразом через другие изоферменты в рамках системы цитохрома Р₄₅₀,относятся фенитоин, теофиллин и вальпроевая кислота.

Непрямые антикоагулянты

При совместномприеме варфарина и кларитромицина возможно кровотечение, выраженное увеличениеМНО и протромбинового времени. В случае совместного применения с варфарином илидругими непрямыми антикоагулянтами необходимо контролировать МНО и протромбиновоевремя.

Омепразол

Кларитромицин(по 500 мг каждые 8 часов) исследовался у здоровых взрослых добровольцев вкомбинации с омепразолом (по 40 мг ежедневно). При совместном применениикларитромицина и омепразола равновесные плазменные концентрации омепразола былиувеличены (C_max, AUC_0–24и T_1/2 увеличились на30%, 89% и 34% соответственно). Среднее значение pH желудка в течение 24 часов составило5,2 при приеме омепразола в отдельности и 5,7 при приеме омепразола совместно скларитромицином.

Силденафил,тадалафил и варденафил

Каждый из этихингибиторов фосфодиэстеразы метаболизируется, по крайней мере, частично сучастием изофермента CYP3A. В то же время изофермент CYP3A может ингибироватьсяв присутствии кларитромицина. Совместное применение кларитромицина ссилденафилом, тадалафилом или варденафилом может привести к увеличениюингибирующего воздействия на фосфодиэстеразу. При применении этих препаратовсовместно с кларитромицином следует рассмотреть возможность уменьшения дозысилденафила, тадалафила и варденафила.

Теофиллин,карбамазепин

При совместномприменении кларитромицина и теофиллина или карбамазепина возможно повышениеконцентрации данных препаратов в системном кровотоке.

Толтеродин

Первичныйметаболизм толтеродина осуществляется через 2D6 изоформу цитохрома Р₄₅₀(CYP2D6). Однако в части популяции, лишенной изофермента CYP2D6, метаболизмпроисходит через изофермент CYP3A. В этой группе населения подавлениеизофермента CYP3A приводит к значительно более высоким концентрациямтолтеродина в сыворотке. В популяции с низким уровнем метаболизма черезизофермент CYP2D6 может потребоваться снижение дозы толтеродина в присутствииингибиторов изофермента CYP3A, таких как кларитромицин.

Бензодиазепины(например, алпразолам, мидазолам, триазолам)

При совместномприменении мидазолама и таблеток кларитромицина (500 мг два раза в день)отмечалось увеличение AUC мидазолама: в 2,7 раза после внутривенного введениямидазолама. Если вместе с кларитромицином применяется внутривенная формамидазолама, следует тщательно контролировать состояние пациента для возможнойкоррекции дозы. Введение лекарственного препарата через слизистую оболочкуполости рта, которое дает возможность обойти пресистемную элиминациюлекарственного препарата, скорее всего, приведет к взаимодействию, аналогичномутому, которое наблюдается при внутривенном введении мидазолама, а не припероральном приеме.

Такие же мерыпредосторожности следует применять и к другим бензодиазепинам, которыеметаболизируются изоферментом CYP3A, включая триазолам и алпразолам. Длябензодиазепинов, выведение которых не зависит от изофермента CYP3A (темазепам,нитразепам, лоразепам), маловероятно клинически значимое взаимодействие скларитромицином.

При совместномприменении кларитромицина и триазолама возможно воздействие на центральнуюнервную систему (ЦНС), например, сонливость и спутанность сознания. В связи сэтим, в случае совместного применения, рекомендуется следить за симптомаминарушения ЦНС.

Взаимодействие сдругими препаратами

Колхицин

Колхицинявляется субстратом как изофермента CYP3A, так и белка-переносчика P‑гликопротеина(Pgp). Известно, что кларитромицин и другие макролиды являются ингибиторамиизофермента CYP3A и Pgp. При совместном приеме кларитромицина и колхицинаингибирование Pgp и/или изофермента CYP3A может привести к усилению действияколхицина. Зарегистрированы постмаркетинговые сообщения о случаях отравленияколхицином при его одновременном приеме с кларитромицином, чаще у пожилыхпациентов. Некоторые из описанных случаев происходили с пациентами, страдающимипочечной недостаточностью. Как сообщалось, некоторые случаи заканчивалисьлетальным исходом. Одновременное применение кларитромицина и колхицинапротивопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Дигоксин

Предполагается,что дигоксин является субстратом Pgp. Известно, что кларитромицин ингибируетPgp. При совместном приеме кларитромицина и дигоксина ингибирование Pgpкларитромицином может привести к усилению действия дигоксина. Постмаркетинговыеисследования показали, что совместный прием дигоксина и кларитромицина такжеможет привести к повышению сывороточной концентрации дигоксина. У некоторыхпациентов отмечались клинические симптомы отравления дигоксином, включаяпотенциально летальные аритмии. При совместном приеме кларитромицина идигоксина следует тщательно контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке.

Зидовудин

Одновременныйприем таблеток кларитромицина и зидовудина перорально взрослыми ВИЧ‑инфицированнымипациентами может привести к снижению равновесной концентрации зидовудина.

Посколькукларитромицин влияет на всасывание зидовудина при пероральном приеме,взаимодействия можно в значительной степени избежать, принимая кларитромицин изидовудин с интервалом в 4 часа.

Подобноговзаимодействия не наблюдали у ВИЧ-инфицированных детей, принимавших детскуюсуспензию кларитромицина с зидовудином или дидезоксиинозином. Посколькукларитромицин может препятствовать всасыванию зидовудина при их одновременномприеме внутрь у взрослых пациентов, подобное взаимодействие вряд ли возможнопри использовании кларитромицина внутривенно.

Фенитоин ивальпроевая кислота

Имеются данные овзаимодействиях ингибиторов изофермента CYP3A (включая кларитромицин) спрепаратами, которые не метаболизируются с помощью изофермента CYP3A(фенитоином и вальпроевой кислотой). Для данных препаратов, при совместномприменении с кларитромицином, рекомендуется определение их сывороточныхконцентраций, так как имеются сообщения об их повышении.

Двунаправленноевзаимодействие лекарств

Атазанавир

Кларитромицин иатазанавир являются как субстратами, так и ингибиторами изофермента CYP3A.Существует свидетельство двунаправленного взаимодействия этих препаратов.Совместное применение кларитромицина (500 мг два раза в день) иатазанавира (400 мг один раз в день) может привести к двукратномуувеличению воздействия кларитромицина и уменьшению воздействия 14‑ОН-кларитромицинана 70%, с увеличением AUC атазанавира на 28%. Благодаря широкомутерапевтическому диапазону кларитромицина уменьшение его дозы у пациентов снормальной функцией почек не требуется. У пациентов с умеренной почечнойнедостаточностью (КК 30–60 мл/мин) доза кларитромицина должна бытьуменьшена на 50%. У пациентов с КК менее 30 мл/мин дозу кларитромицинаследует снизить на 75%, используя для этого соответствующую лекарственную формукларитромицина. Кларитромицин в дозах, превышающих 1000 мг в сутки, нельзяприменять совместно с ингибиторами протеаз.

Блокаторы«медленных» кальциевых каналов

Приодновременном применении кларитромицина и блокаторов «медленных» кальциевыхканалов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 (например, верапамил,амлодипин, дилтиазем), следует соблюдать осторожность, поскольку существуетриск возникновения артериальной гипотензии. Плазменные концентрации кларитромицина,также, как и блокаторов «медленных» кальциевых каналов, могут повышаться приодновременном применении. Артериальная гипотензия, брадиаритмия и лактоацидозвозможны при одновременном приеме кларитромицина и верапамила.

Итраконазол

Кларитромицин иитраконазол являются субстратами и ингибиторами изофермента CYP3A, чтоопределяет двунаправленное взаимодействие препаратов. Кларитромицин можетповысить концентрацию итраконазола в плазме, в то время как итраконазол можетповысить плазменную концентрацию кларитромицина. Пациентов, одновременнопринимающих итраконазол и кларитромицин, следует тщательно обследовать наналичие симптомов усиления или увеличения длительности фармакологическихэффектов этих препаратов.

Саквинавир

Кларитромицин исаквинавир являются субстратами и ингибиторами изофермента CYP3A, чтоопределяет двунаправленное взаимодействие препаратов. Одновременное применениекларитромицина (500 мг два раза в день) и саквинавира (в мягкихжелатиновых капсулах, 1200 мг три раза в день) у 12 здоровых добровольцеввызывало увеличение AUC и С_mах саквинавира на 177% и 187%соответственно, в сравнении с приемом саквинавира в отдельности. Значения AUC иС_mах кларитромицина были приблизительно на 40% выше, чем примонотерапии кларитромицином. При совместном применении этих двух препаратов втечение ограниченного времени в дозах/составах, указанных выше, коррекция дозыне требуется. Результаты исследования лекарственных взаимодействий сиспользованием саквинавира в мягких желатиновых капсулах могут не соответствоватьэффектам, наблюдаемым при применении саквинавира в твердых желатиновыхкапсулах. Результаты исследования лекарственных взаимодействий при монотерапиисаквинавиром могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при терапиисаквинавиром/ритонавиром.

При приемесаквинавира совместно с ритонавиром следует учитывать потенциальное влияниеритонавира на кларитромицин.

Симптомы. Прием большойдозы кларитромицина может вызвать симптомы нарушений со стороныжелудочно-кишечного тракта.

У одногопациента с биполярным расстройством в анамнезе после приема 8 г кларитромицинаописаны изменения психического состояния, параноидальное поведение,гипокалиемия и гипоксемия.

Лечение. Припередозировке следует удалить неабсорбированный препарат из желудочно-кишечноготракта (промывание желудка, прием активированного угля и др.) и провестисимптоматическую терапию. Гемодиализ и перитонеальный диализ не оказываютсущественного влияния на концентрацию кларитромицина в сыворотке, чтохарактерно и для других препаратов группы макролидов.

Безопасностьприменения кларитромицина во время беременности и в период грудноговскармливания не установлена.

Применениекларитромицина при беременности (особенно в I триместре) возможно только вслучае, когда отсутствует альтернативная терапия, а потенциальная польза дляматери превышает потенциальный риск для плода.

Кларитромицинвыводится с грудным молоком. При необходимости приема в период лактации грудноевскармливание необходимо прекратить.

При применениикларитромицина сообщалось о печеночной дисфункции (повышение активностипеченочных ферментов в крови, гепатоцеллюлярный и/или холестатический гепатит сжелтухой или без). Печеночная дисфункция может быть тяжелой, но обычно являетсяобратимой. Имеются случаи печеночной недостаточности с летальным исходом,главным образом, связанные с наличием серьезных сопутствующих заболеваний и/илиодновременным применением других лекарственных средств. При появлении признакови симптомов гепатита, таких как анорексия, желтуха, потемнение мочи, зуд,болезненность живота при пальпации, необходимо немедленно прекратить терапиюкларитромицином.

При наличиихронических заболеваний печени необходимо проводить регулярный контрольактивности ферментов сыворотки крови.

При лечениипрактически всеми антибактериальными средствами, в том числе кларитромицином,описаны случаи псевдомембранозного колита, тяжесть которого может варьироватьсяот легкой до угрожающей жизни. При лечении практически всеми антибактериальнымисредствами, в том числе кларитромицином, описаны случаи Clostridiumdifficile-ассоциированной диареи, тяжесть которой может варьироваться отлегкой диареи до угрожающего жизни колита. Антибактериальные препараты могутизменять нормальную микрофлору кишечника, что может привести к росту С. difficile.Псевдомембранозный колит, вызванный Clostridium difficile, необходимоподозревать у всех пациентов, у которых после применения антибактериальныхсредств развилась диарея. Описывались случаи развития псевдомембранозногоколита спустя 2 месяца после приема антибиотика.

Длительный приемантибиотиков может приводить к образованию колоний с увеличенным количествомнечувствительных бактерий и грибов. При суперинфекции необходимо назначитьсоответствующую терапию. После проведения курса антибиотикотерапии необходимотщательное медицинское наблюдение за пациентом.

При лечениимакролидами, включая кларитромицин, наблюдалось удлинение сердечнойреполяризации и интервала QT, вызывая риск развития сердечной аритмии ижелудочковой тахикардии типа «пируэт» (см. раздел «Побочное действие»). Так какследующие ситуации могут привести к увеличению риска развития желудочковыхаритмий (в том числе желудочковой тахикардии типа «пируэт»), то

-    кларитромицинне должен применяться у следующих категорий пациентов:

·   упациентов с гипокалиемией (см. раздел «Противопоказания»);

·   одновременноеназначение кларитромицина с астемизолом, цизапридом, пимозидом и терфенадиномпротивопоказано (см. раздел «Противопоказания»);

·   упациентов с врожденным или приобретенным зарегистрированным удлинениеминтервала QT или наличием желудочковой аритмии в анамнезе.

-    кларитромициндолжен применяться с осторожностью у следующих категорий пациентов:

·   упациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС), тяжелой сердечной недостаточностью,нарушениями проводимости или клинически значимой брадикардией;

·   упациентов с электролитными нарушениями, такими как гипомагниемия;

·   упациентов, одновременно принимающих другие лекарственные препараты, связанные судлинением интервала QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственнымипрепаратами»).

Возможноразвитие перекрестной резистентности к кларитромицину и другим антибиотикамгруппы макролидов, а также линкомицину и клиндамицину.

Учитываярастущую резистентность Streptococcus pneumoniae к макролидам, важнопроводить тестирование чувствительности при назначении кларитромицина пациентамс внебольничной пневмонией. При госпитальной пневмонии кларитромицин следуетприменять в комбинации с соответствующими антибиотиками.

Инфекции кожи имягких тканей легкой и средней степени тяжести чаще всего вызваны Staphylococcusaureus и Streptococcus pyogenes. При этом оба возбудителямогут быть устойчивы к макролидам. Поэтому важно проводить тест начувствительность.

Макролиды можноприменять при инфекциях, вызванных Corynebacterium minutissimum(эритразма), при угрях обыкновенных и роже, а также в тех ситуациях, когданельзя применять пенициллин.

В случаепоявления острых реакций гиперчувствительности, таких как анафилактическаяреакция, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз,лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром),необходимо сразу же прекратить прием кларитромицина и начать соответствующуютерапию.

В случаесовместного применения с варфарином или другими непрямыми антикоагулянтаминеобходимо контролировать МНО и протромбиновое время.

Влияние наспособность управлять транспортными средствами, механизмами

Данныеотносительно влияния кларитромицина на способность к управлению автомобилем имеханизмами отсутствуют.

Следуетсоблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами,учитывая потенциальную возможность головокружения, вертиго, спутанностисознания и дезориентации, которые могут возникнуть при применении данногопрепарата.