Плегриди раствор для и/п/к 125 мкг 0.5 мл шприц 2 шт

Действующимвеществом препарата Плегриди является конъюгат интерферона бета-1а, которыйвыделяют генно-инженерным путем из клеток яичников китайского хомячка, и однойлинейной молекулы метоксиполиэтиленгликоль-О-2-метилпропиональдегида (мПЭГ) смолекулярной массой 20 кДа, в соотношении, 1 моль белка/1 моль полимера.Средняя молекулярная масса конъюгата составляет примерно 44 кДа, из которыхбелок составляет около 23 кДа. Не содержит консервантов.

Активностьданного препарата не следует сравнивать с активностью других пегилированных илинепегилированных белков того же терапевтического класса (более подробно см. вразделе «Фармакологические свойства»).

Применениепрепарата Плегриди необходимо начинать под наблюдением врача, имеющего опыт влечении рассеянного склероза.

Эффективностьпрепарата Плегриди была продемонстрирована в сравнении с плацебо. Данные обэффективности препарата Плегриди в сравнении с непегилированным интерферономбета, а также у пациентов, переведенных на лечение препаратом Плегриди послелечения непегилированным интерфероном бета, отсутствуют. Это необходимоучитывать при смене пегилированного интерферона на непегилированный, и наоборот(см. раздел «Фармакологические свойства»).

Дозирование

Рекомендуемаятерапевтическая доза Плегриди составляет 125 мкг, которую вводят подкожно одинраз в 2 недели (14 дней).

Начало терапии

Лечениерекомендуется начинать с дозы 63 мкг (доза 1, день 1), затем повышать ее до94 мкг (доза 2, день 14) и достигать полной дозы 125 мкг (доза 3, день28). Затем каждые 2 недели (14 дней) рекомендуется вводить полную дозу (125мкг), см. Таблицу 2.

Упаковка дляначала курса лечения содержит первые две дозировки (63 мкг и 94 мкг).

Таблица 2: Схемаподбора дозы в начале лечения

* Однаинъекция каждые 2 недели (14 дней)

Постепенноеувеличение дозы в начале лечения способствует лучшей переносимости гриппоподобныхсимптомов, сопровождающих начало применения интерферонов. Профилактическое исопутствующее применение противовоспалительных, обезболивающих и/илижаропонижающих средств может предотвратить или облегчить гриппоподобныесимптомы, иногда сопровождающие лечение интерферонами (см раздел «Побочноедействие»).

При случайномпропуске дозы препарата Плегриди, ее следует ввести как можно быстрее согласноследующей рекомендации:

·     Еслиосталось 7 дней или более до следующей плановой дозы:

Немедленно ввестипропущенную дозу. Последующую дозу вводят как запланировано.

·     Еслиосталось менее 7 дней до следующей плановой дозы:

Новый графикплановых инъекций (один раз в 2 недели) следует начать со дня введенияпропущенной дозы. Нельзя вводить препарат Плегриди чаще, чем через 7 дней.

Применение уособых групп пациентов

Пожилые пациенты

У пациентов ввозрасте старше 65 лет безопасность и эффективность препарата Плегриди изученанедостаточно из-за ограниченного количества пациентов этой возрастной группы,включенных в клинические исследования.

Почечнаянедостаточность

Согласно даннымклинических исследований у пациентов с легкой, средней, тяжелой почечнойнедостаточностью, а также терминальной стадией почечной недостаточности,коррекции дозы препарата Плегриди не требуется (см. разделы «Особые указания» и«Фармакокинетика»).

Печеночнаянедостаточность

Плегриди неизучали у пациентов с печеночной недостаточностью (см. раздел «Особыеуказания»).

Дети

У пациентовмладше 18 лет безопасность и эффективность препарата Плегриди не изучали,поэтому данные по применению препарата в данной возрастной группе отсутствуют.

Способ введения

ПрепаратПлегриди предназначен для подкожного введения.

Рекомендуетсяобучить пациента правильной технике подкожных инъекций с применением предварительнозаполненного шприца или шприц-ручки. Пациентам следует рекомендовать менятьместо инъекций. Препарат обычно вводят под кожу живота, плеча или бедра.

Каждыйпредварительно заполненный шприц или шприц-ручка снабжены иглой. Предварительнозаполненные шприцы и шприц-ручки предназначены только для однократногоприменения и после применения должны быть утилизированы.

Мерыпредосторожности перед применением препарата.

Перед инъекциейизвлеченный из холодильника препарат Плегриди должен быть согрет в естественныхусловиях до комнатной температуры (около 30 мин). Запрещено применение внешнихсогревающих источников, таких как горячая вода.

В рамкахуказанного срока годности и при отсутствии холодильника, препарат можно хранитьпри температуре до 25 °С в защищенном от света месте не более 30 дней (см.раздел «Срок годности»).

Предварительнозаполненные шприцы и шприц-ручки нельзя применять, если содержащаяся в нихжидкость окрашена, мутная, содержит видимые частицы или подвергласьзамораживанию. Жидкость в шприце или шприц-ручке должна быть прозрачная,бесцветная или слабо-желтая.

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ ПАЦИЕНТА ПО ПРИМЕНЕНИЮПРЕДВАРИТЕЛЬНО ЗАПОЛНЕННОГО ШПРИЦА И ШПРИЦ-РУЧКИ

РАЗДЕЛ А:ПОДГОТОВКА К ИНЪЕКЦИИ

Схемадозирования

Предварительнозаполненные шприцы и шприц-ручки, содержащие препарат Плегриди, предназначенытолько для однократного применения, нельзя применять их повторно.

Возьмите нужныйпредварительно заполненный шприц или шприц-ручку с препаратом Плегриди изупаковки (Таблица 3). Шприц-ручка или предварительно заполненный шприц изупаковки для начала курса лечения содержат препарат Плегриди для первых двухинъекций, предназначенных для постепенного достижения необходимой пациентудозы.

Таблица 3. Выборнеобходимой упаковки препарата Плегриди

Нельзя применять болееодного предварительно заполненного шприца или шприц-ручки в течение14 дней (2 недель).

Устройствошприц-ручки

До применения(рисунок А)

После применения(рисунок Б)

На иглу надетазащитная насадка. Игла не видна.

Не прикасайтесь к защитнойнасадке и не нажимайте на нее, вы можете уколоться иглой.

Устройствопредварительно заполненного шприца

Подготовкарабочей поверхности

Выберите хорошоосвещенную, чистую, ровную поверхность, например, стол, и подготовьте всематериалы, которые потребуются для выполнения инъекции или самостоятельноговведения препарата.

Подготовкаматериалов.Для выполнения инъекции потребуются следующие материалы:

1.    Ватный тампон,смоченный спиртом

2.    Марлеваясалфетка

3.    Фиксирующаяповязка/Лейкопластырь

4.    Защитныйнепроницаемый контейнер для утилизации использованных шприцев и шприц-ручек.

Извлечениепредварительно заполненного шприца или шприц-ручки из холодильника

Возьмите изхолодильника одну упаковку препарата Плегриди с дозой, соответствующей текущемуэтапу программы лечения пациента, и выберите из упаковки соответствующийпредварительно заполненный шприц или шприц-ручку, как показано в Таблице 3 (63мкг, 94 мкг или 125 мкг).

Если в упаковкеостался неиспользованный шприц или шприц-ручка, закройте упаковку и уберитеобратно в холодильник до следующей инъекции.

Проверкаупаковки и предварительно заполненного шприца или шприц-ручки

Проверьте срокгодности, указанный на предварительно заполненном шприце/шприц-ручке спрепаратом Плегриди (рисунок В), пластиковом поддоне для шприцев и первичнойупаковке и/или картонной пачке.

Не используйте предварительнозаполненный шприц или шприц-ручку после истечения срока годности.

Проверкашприц-ручки

Проверкапредварительно заполненного шприца

Доведениепредварительно заполненного шприца/шприц-ручки до комнатной температуры

Передвыполнением инъекции оставьте предварительно заполненный шприц/шприц-ручкупримерно на 30 минут при комнатной температуре.

Не используйтевнешние источники тепла, такие как горячая вода, для согревания предварительнозаполненного шприца/шприц-ручки.

Проведениеинъекции

Предварительнозаполненный шприц и шприц-ручка предназначены для подкожного введения препаратаПлегриди.

Выполняйтеинъекцию препарата Плегриди с помощью предварительно заполненного шприца илишприц-ручки, строго следуя инструкции.

Не следуетвводить препарат в ту область тела, где кожа раздражена, покраснела, имееткровоподтеки, инфицирована или имеет рубцы. Меняйте места инъекций. Не вводитепрепарат в один и тот же участок тела несколько раз подряд.

Не удаляйтеколпачок со шприц-ручки или защитный колпачок с иглы шприца, пока полностью неготовы к выполнению инъекции.

Вымойте рукиводой с мылом.

Перейдите к разделуБ, если используется шприц-ручка, или к разделу В, еслиинъекция будет выполняться с помощью предварительно заполненного шприца.

РАЗДЕЛ Б:ВЫПОЛНЕНИЕ ИНЪЕКЦИИ С ПОМОЩЬЮ ШПРИЦ-РУЧКИ

РАЗДЕЛ В:ВЫПОЛНЕНИЕ ИНЪЕКЦИИ С ПОМОЩЬЮ ПРЕДВАРИТЕЛЬНО ЗАПОЛНЕННОГО ШПРИЦА

РАЗДЕЛ Г: ПОСЛЕИНЪЕКЦИИ

Обработка местаинъекции

Надавливайте наместо инъекции в течение нескольких секунд с помощью стерильной марлевойсалфетки.

Если появиласькровь, промокните ее.

Еслипотребуется, наклейте пластырь.

Шприц-ручка:проверка полноты введения дозы

Проверьте: в окнесостояния инъекции должны быть видны зеленые «галочки» (рисунок Л).

Проверьте окнос лекарством. Убедитесь, что желтый поршень занял все окно слекарством (рисунок М).

Желтый поршень, заполнившийвсе окно, указывает на успешное введение всей дозы препарата.

Не следуетповторно использовать шприц-ручку.

Утилизацияшприцев и шприц-ручек

Поместитеиспользованный шприц или шприц-ручку от препарата Плегриди в специальныйнепроницаемый защитный контейнер, например, контейнер для утилизации игл, иликонтейнер из плотного пластика или металла с завинчивающейся крышкой, например,из-под моющих средств или кофе.

Выясните умедицинского работника или работника аптеки правила утилизации контейнера.

Возможно,существуют локальные требования для утилизации игл и шприцев.

Не выбрасывайтеиспользованные шприцы или шприц-ручки из-под препарата Плегриди с бытовыммусором.

Регистрация датыи места инъекции

Запишите дату иместо каждой инъекции и меняйте места инъекции.

Не вводитепрепарат в один и тот же участок тела несколько раз подряд.

Контроль засостоянием места инъекции

Через 2 часаследует проверить место инъекции на предмет покраснения, припухлости илиболезненности.

При появлениикожной реакции, которая не проходит в течение нескольких дней, необходимообратиться к врачу или медсестре.

Общиепредупреждения

Не используйтеповторно шприц или шприц-ручку от препарата Плегриди.

Не передавайтешприц или шприц-ручку с препаратом Плегриди другим пациентам.

Храните шприцили шприц-ручку с препаратом Плегриди в недоступном для детей месте.

·     Гиперчувствительностьк естественному или рекомбинантному интерферону бета или пэгинтерферону илилюбому вспомогательному веществу данного препарата.

·     Началотерапии во время беременности (в связи с отсутствием клинических данных — см.«Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

·     Выраженнаядепрессия и/или суицидальные мысли (см. разделы «Особые указания» и «Побочноедействие»).

·     Детскийвозраст до 18 лет (в связи с отсутствием клинических данных, см. раздел «Способприменения и дозы»).

Исследованиявзаимодействий препарата Плегриди и других лекарственных препаратов непроводились. Согласно клиническим данным, пациенты с рассеянным склерозом могутполучать сочетанную терапию препаратом Плегриди и глюкокортикостероидами вовремя рецидивов заболевания. Интерфероны понижали активность ферментов системыцитохрома Р450 печени у человека и животных. Следует с осторожностью применятьПлегриди в комбинации с лекарственными препаратами с узким терапевтическиминдексом, у которых клиренс существенно зависит от системы цитохрома Р450 печени,например, с некоторыми классами противоэпилептических средств иантидепрессантами.

Резюме профилябезопасности

Наиболее частыми(чаще, чем при применении плацебо) нежелательными лекарственными реакциями(HЛP) при подкожном применении препарата Плегриди в дозе 125 мкг каждые 2недели были эритема в месте инъекции, гриппоподобный синдром, лихорадка,головная боль, миалгия, озноб, боль в месте инъекции, астения, зуд в местеинъекции, артралгия.

Наиболее частойHЛP, приведшей к отмене терапии препаратом Плегриди в дозе 125 мкг каждые 2недели, был гриппоподобный синдром (<1%).

В ходеклинических исследований 1468 пациентов получали Плегриди в течение 177 недель(общая экспозиция эквивалентна 1932 пациенто-лет). 1093 пациента получалитерапию препаратом Плегриди в течение, как минимум, 1 года, и 415 пациентов,как минимум, в течение 2 лет.

Сопоставимыеданные были получены в ходе плацебо-контролируемой фазы рандомизированногоисследования ADVANCE, длившейся 1 год, неконтролируемой фазы того жеисследования, длившейся еще 1 год, а также продленного исследования побезопасности ATTAIN, продолжавшегося 2 года.

Ниже приведеныобобщенные данные о НЛР чаще выявлявшихся у пациентов, которым подкожно вводилиПлегриди в дозе 125 мкг каждые 2 недели (n=512), в сравнении с пациентами,получавшими плацебо (n=500) в течение 48 недель. НЛР представлены в видепредпочтительных терминов MedDRA, распределенных по классу систем и органовMedDRA.

Частота НЛР,приведенных ниже, определялась соответственно следующей классификации: оченьчасто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000,<1/100), редко (≥1/10000 до <1/1,000), очень редко (<1/10000),неизвестно (невозможно оценить согласно имеющимся данным).

Нарушения состороны крови и лимфатической системы

Нечасто: тромбоцитопения

Редко: тромботическаямикроангиопатия, включая тромботическую тромбоцитопеническуюпурпуру/гемолитический уремический синдром

Нарушения состороны иммунной системы

Нечасто: реакциягиперчувствительности

Нарушения состороны нервной системы

Очень часто: головная боль

Нечасто: судорожныеприпадки

Нарушения состороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Неизвестно: Легочнаяартериальная гипертензия

Нарушения состороны желудочно-кишечного тракта

Часто: тошнота, рвота

Нарушения состороны кожи и подкожных тканей

Часто: зуд

Нечасто: крапивница

Нарушения состороны скелетно-мышечной и соединительной тканей

Очень часто: миалгия,артралгия

Нарушения состороны почек и мочевыводящих путей

Редко: нефротическийсиндром, гломерулосклероз

Общиерасстройства и нарушения в месте введения

Очень часто: эритема в местеинъекции, гриппоподобный синдром, лихорадка, озноб, боль в месте инъекции,астения, зуд в месте инъекции

Часто: гипертермия,боль, отек в месте инъекции, ощущение тепла в месте инъекции, гематома в местеинъекции, высыпания в месте инъекции, припухлость в месте инъекции, изменениецвета кожи в месте инъекции, воспаление в месте инъекции

Редко: некроз в местеинъекции

Лабораторные иинструментальные данные

Часто: повышениетемпературы тела, повышение активности аланинаминотрансферазы, повышениеактивности аспартатаминотрансферазы, повышение активностигамма-глутамилтрансферазы, снижение концентрации гемоглобина, снижение числалейкоцитов

Нечасто: снижение числатромбоцитов

Нарушенияпсихики

Часто: депрессия

Описаниеотдельных НЛР

Гриппоподобныесимптомы

Гриппоподобныйсиндром отмечали у 47% пациентов, получавших Плегриди в дозе 125 мкгкаждые 2 недели, и у 13% пациентов, получавших плацебо. Частота гриппоподобныхсимптомов (например, гриппоподобное состояние, озноб, гиперпирексия,мышечноскелетная боль, миалгия, боль и лихорадка) была наибольшей в началетерапии, и обычно снижалась в течение первых 6 месяцев. 90% случаевотмеченных гриппоподобных симптомов были легкими или средними по своей тяжести.Не было случаев регистрации гриппоподобного симптома как серьезной НЛР. Менее1% пациентов, получавших Плегриди во время плацебо-контролируемой фазыисследования ADVANCE, прекратили терапию вследствие гриппоподобных симптомов.

Реакции в местеинъекции

Реакции в местеинъекции (например, эритема, боль, зуд или отек) были зарегистрированы у 66%пациентов, получавших Плегриди в дозе 125 мкг каждые 2 недели, по сравнению с11% пациентов, получавших плацебо. Эритема в месте инъекции была наиболеечастой реакцией. Из отмеченных реакций в месте инъекции 95% были легкими илисредними по тяжести. У одного из 1468 пациентов, получавших Плегриди во времяклинических исследований, развился некроз в месте инъекции, который разрешилсяпосле стандартной терапии.

Измененияактивности печеночных трансаминаз

Частота случаевповышения активности ферментов печени была выше у пациентов, получавшихПлегриди, по сравнению с частотой в группе плацебо. В большинстве случаевактивность ферментов печени превышала верхнюю границу нормы (ВГН) менее, чем в3 раза. Повышение активности аланинаминотрансферазы иаспартатаминотрансферазы более, чем в 5 раз выше ВГН, отмечены у 1% и <1%пациентов, получавших плацебо, и 2% и <1% пациентов, получавших Плегриди,соответственно. Сочетанное повышение активности ферментов печени и концентрациибилирубина в плазме крови наблюдалось у 2 пациентов, у которых ранее, дополучения Плегриди в рамках клинических исследований, выявлены отклонения вфункциональных пробах печени. Оба случая разрешились после отмены терапииПлегриди.

Гематологическиенарушения

Снижение числалейкоцитов <3,0×10⁹/л отмечены у 7% пациентов, получавшихПлегриди, и у 1% пациентов, получавших плацебо. Среднее число лейкоцитовоставалось в пределах нормы у пациентов, получавших лечение препаратомПлегриди. Снижение числа лейкоцитов не сопровождалось повышенным рискомразвития инфекций или серьезных инфекций. Частота потенциально клиническизначимого снижения числа лимфоцитов (<0,5×10⁹/л) (<1%),числа нейтрофилов (≤1,0×10⁹/л) (<1%) и числатромбоцитов (≤100×10⁹/л) (≤1%) была схожей упациентов, получавших Плегриди, и получавших плацебо. Два серьезных случая былизарегистрированы у пациентов, получавших Плегриди: у одного пациента (<1%)развилась тяжелая тромбоцитопения (число тромбоцитов <10×10⁹/л),у другого пациента (<1%) развилась тяжелая нейтропения (число нейтрофилов<0,5×10⁹/л). У обоих пациентов число клеток кровивосстановилось после отмены терапии препаратом Плегриди. Незначительноеснижение числа эритроцитов отмечено у пациентов, получавших лечение препаратомПлегриди. Частота потенциально клинически значимых случаев снижения числаэритроцитов (<3,3×10¹²/л) была схожей у пациентов,получавших Плегриди, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

Реакциигиперчувствительности

Реакциигиперчувствительности были зарегистрированы у 16% пациентов, получавшихПлегриди в дозе 125 мкг каждые 2 недели, и у 14% пациентов, получавших плацебо.Менее, чем у 1% больных, получавших Плегриди, развились серьезные реакциигиперчувствительности (например, ангионевротический отек, крапивница), но онибыстро купировались после применения антигистаминных и/илиглюкокортикостероидных препаратов.

Депрессия исуицидальные мысли

Общая частотаНЛР, проявляющихся депрессией и суицидальными мыслями, составила 8% упациентов, получавших Плегриди в дозе 125 мкг каждые 2 недели, и у пациентов,получавших плацебо. Частота серьезных НЛР, связанных с депрессией исуицидальными мыслями, была низкой (<1%) как у пациентов, получавшихПлегриди в дозе 125 мкг каждые 2 недели, так и у пациентов, получавших плацебо.

Судорожныеприпадки

Частотасудорожных припадков была низкой и сопоставимой у пациентов, получавшихПлегриди (125 мкг каждые 2 недели), и плацебо (<1% в каждой группе).

Легочнаяартериальная гипертензия

Имеютсясообщения о случаях развития легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) приприменении интерферонов бета. О развитии таких случаев сообщали в различныхвременных рамках, включая период до нескольких лет после начала леченияинтерфероном бета.

Случаевпередозировки препарата Плегриди не зафиксировано. Тем не менее, припередозировке рекомендуется проводить соответствующую поддерживающую терапию.

Прозрачный или слегкаопалесцирующий бесцветный или слабо-желтый раствор

По сравнению снепегилированным интерфероном бета-1а период полувыведения пэгинтерферонабета-1а из плазмы крови более длительный. Концентрация пегилированногоинтерферона бета-1а в плазме крови зависела от дозы в диапазоне доз от 63 до188 мкг, как отмечено в исследовании с однократным и многократным введением препаратаздоровым добровольцам. Параметры фармакокинетики, определяемые у пациентов срассеянным склерозом, согласовывались с параметрами у здоровых добровольцев.

Всасывание

После подкожноговведения пэгинтерферона бета-1а пациентам с рассеянным склерозом максимальнаяконцентрация препарата (С_max) достигаласьчерез 1–1,5 дня. После многократного введения (каждые 2 недели) дозы 125 мкг С_max (средняя ±стандартная ошибка) составила 280 ± 79 пг/мл.

Подкожноевведение пэгинтерферона бета-1 а в однократных дозах 63 (6 ММЕ), 125 (12 ММЕ)и 188 (18 ММЕ) мкг, соответственно, обеспечивало примерно в 4-, 9-, и13-раз большую экспозицию (площадь под кривой концентрация-время, AUC_168 ч) и, примерно,в 2-, 3,5- и 5-раз более высокое значение С_max по сравнению свнутримышечным введением непегилированного интерферона бета-1а в дозе 30 (6ММЕ) мкг.

Распределение

Послемногократного подкожного введения препарата в дозах 125 мкг каждые 2 неделипациентам с рассеянным склерозом объем распределения пэгинтерферона бета-1а безкоррекции на биодоступность (среднее ± стандартная ошибка) составил 481 ± 105л.

Метаболизм ивыведение

Почечный клиренсопределен как основной путь выведения препарата Плегриди. Ковалентно связанныйс белком (интерфероном бета-1а) фрагмент полиэтиленгликоля (PEG) может изменятьin vivo свойства немодифицированного белка, включая снижениепочечного клиренса и уменьшение протеолиза, тем самым продлевая периодполувыведения из кровотока. Соответственно, у здоровых добровольцев периодполувыведения (t_1/2) для пэгинтерферона бета-1а примерно в 2 разабольше, чем для непегилированного интерферона бета-1а. У пациентов с рассеяннымсклерозом t_1/2 (среднее ± стандартная ошибка) пэгинтерферона бета-1ав равновесном состоянии составил 78 ± 15 часов. Среднее значение клиренса вравновесном состоянии пэгинтерферона бета-la составило 4,1 ±0,4 л/час.

Фармакокинетикав особых группах пациентов

Почечная недостаточность

Исследование соднократным введением препарата Плегриди здоровым добровольцам и пациентам спочечной недостаточностью разной степени тяжести показало избирательноеувеличение AUC (30–53%) и С_max (26–42%) упациентов с легкой (клиренс креатинина, КК, от 50 до ≤80 мл/мин), средней(КК от 30 до <50 мл/мин) и тяжелой (КК <30 мл/мин) почечнойнедостаточностью, по сравнению с добровольцами с нормальной функцией почек (КК>80 мл/мин). У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности,которым гемодиализ требовался 2–3 раза в неделю, AUC и С_max были схожими созначениями этих показателей у добровольцев с нормальной функцией почек.Концентрация пэгинтерферона бета-1а снижалась примерно на 24% после каждогосеанса гемодиализа, из чего можно сделать вывод, что гемодиализ способствуетчастичному выведению пэгинтерферона бета-1а из системного кровотока.

Печеночнаянедостаточность

Параметрыфармакокинетики пэгинтерферона бета-1а у пациентов с печеночнойнедостаточностью не оценивали.

Пожилые пациенты

Опытклинического применения препарата у пациентов в возрасте старше 65 летограничен. Однако результаты популяционного анализа фармакокинетических данных(у пациентов в возрасте до 65 лет) показывают, что возраст не влияет на клиренспэгинтерферона бета-1а.

Пол

Популяционныйанализ фармакокинетических данных не выявил влияния пола пациентов на параметрыфармакокинетики пэгинтерферона бета-1а.

Раса

Популяционныйанализ фармакокинетических данных не выявил влияния расы пациентов на параметрыфармакокинетики пэгинтерферона бета-1а.

Результатыдоклинического изучения безопасности

Еженедельное втечение 5 недель подкожное введение пэгинтерферона бета-1а макакам резус вдозах, в 55 раз превышающих терапевтическую дозу, рассчитанную в мг на кг массытела (принимая среднюю массу тела как 70 кг), не выявило признаков токсичностиу животных.

Пэгинтерферонбета-1а не проявлял мутагенной активности в испытаниях на обратные мутации убактерий in vitro (тест Эймса), а также кластогенной активности висследовании лимфоцитов человека in vitro. Исследования канцерогенностипэгинтерферона бета-1а на животных не проводились. Еженедельное подкожноевведение пэгинтерферона бета-1а половозрелым самкам макаки резус в дозах, в 70раз превышающих терапевтическую дозу, рассчитанную в мг на кг массы тела(принимая среднюю массу тела как 70 кг), в течение одного менструального цикла(до 5 недель) привело к нарушению регулярности менструального цикла, ановуляциии снижению концентрации прогестерона в плазме крови. Эти эффекты схожи сэффектами непегилированного интерферона бета и носят обратимый характер послепрекращения применения препарата.

Фармакодинамика

Механизмдействия

Точный механизмдействия пэгинтерферона бета-1а при рассеянном склерозе неизвестен. Плегридисвязывается с рецепторами интерферона I типа на поверхности клеток и запускаеткаскад внутриклеточных реакций, приводящих к регулированию экспрессии генов,зависимых от интерферона. Биологические эффекты, возможно, опосредованныепрепаратом Плегриди, включают усиление экспрессии противовоспалительныхцитокинов (например, интерлейкина-4 (ИЛ-4), ИЛ-10, ИЛ-27), снижение экспрессиипровоспалительных цитокинов (например, ИЛ-2, ИЛ-12, интерферона‑γ,фактора некроза опухоли α –ФНО-α) и подавление миграцииактивированных Т-клеток через гематоэнцефалический барьер; однако могут бытьзадействованы и дополнительные механизмы. Поскольку патофизиология рассеянногосклероза выяснена лишь частично, точный механизм действия препарата Плегридинеизвестен.

Фармакодинамическиеэффекты.

Плегридипредставляет собой интерферон бета-1а, конъюгированный по N-концевомуаминокислотному остатку альфа-аминогруппы с одной линейной молекулойметоксиполиэтиленгликоля (20 кДа).

Интерфероны —семейство белков естественного происхождения, индуцируемые клетками в ответ набиологические и химические стимулы. Интерфероны опосредуют многочисленныеклеточные реакции, классифицируемые как противовирусные, антипролиферативные,иммуномодулирующие. Фармакологические свойства препарата Плегриди согласуютсясо свойствами интерферона бета-1а и, как считается, опосредуются белковойчастью этой молекулы.

Фармакодинамическиеответы на введение препарата Плегриди оценивали путем измерения индукцииинтерферон-зависимых генов, включая гены, кодирующие 2',5'‑олигоаденилатсинтетазу(2',5'-OAS), белок А резистентности к миксовирусу (МхА), и несколькохемокинов и цитокинов. а также неоптерин (D-эритро-1, 2, 3‑тригидроксипропилптерин),вещество, образующееся под действием интерферон-индуцируемого фермента — ГТФ-циклогидролазыI. Индуцирование генов у здоровых добровольцев было выше в отношениимаксимальной концентрации и экспозиции (площадь под кривой соотношения эффектако времени) на фоне применения Плегриди по сравнению с непегилированныминтерфероном бета-1а (в/м) при введении обоих препаратов в одинаковой дозе,рассчитанной по активности (6 миллионов международных единиц, ММЕ). Этот ответбыл более устойчив и дольше наблюдался на фоне применения Плегриди: повышеннаяконцентрация сохранялась до 15 дней по сравнению с 4 днями при применениинепегилированного интерферона бета-1а. Повышенные концентрации неоптеринаопределяли как у здоровых добровольцев, так и пациентов с рассеянным склерозом,получавших Плегриди; при этом непрерывное и длительное повышение в течение 10дней наблюдалось при применении Плегриди по сравнению с 5 днями при применениинепегилированного интерферона бета-1а. Концентрация неоптерина снижается доисходных значений через две недели после применения препарата Плегриди.

Клиническаяэффективность и безопасность

Эффективность ибезопасность препарата Плегриди оценивали в течение 1 года вплацебо-контролируемой фазе двухлетнего рандомизированного двойного слепогоисследования у пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом (ADVANCE). 1512пациентов получали подкожно препарат Плегриди в дозе 125 мкг один раз в 2недели (n=512) ИЛИ одинраз в 4 недели (n=500) ИЛИ плацебо (n=500). Первичнойконечной точкой была ежегодная частота рецидивов. План исследования и исходныепоказатели пациентов в исследовании представлены в таблице 1.

Прямыхсравнительных исследований клинической эффективности и безопасностипегилированного и непегилированного интерферона бета-1а, а также переводапациентов с лечения непегилированным на лечение пегилированным интерфероном, непроводили.

Таблица 1 Планисследования

РШОИ:Расширенная Шкала Оценки Инвалидизации (РШОИ)

ГД⁺:очаги, накапливающие гадолиний

Плегриди,вводимый один раз в 2 недели в течение года, достоверно уменьшил ежегоднуючастоту рецидивов на 36% в сравнении с плацебо (р=0,0007). Эффект сохранялсяпри анализе по подгруппам, объединенным на основе демографических показателей иисходных характеристик заболевания. Плегриди также достоверно уменьшил рискрецидивов на 39% (р=0,0003), риск стойкого прогрессирования инвалидизации пооценке через 12 недель лечения на 38% (р=0,0383) и через 24 недели (поданным ретроспективного анализа) на 54% (р=0,0069), число новых или впервыеувеличившихся Т2-очагов на 67% (р<0,0001), число ГД⁺-очагов — на86% (р<0,0001), число Т1‑гипоинтенсивных очагов в сравнении с плацебо— на 53% (р<0,0001). Клиническая эффективность была отмечена уже через 6месяцев от начала введения препарата Плегриди в дозе 125 мкг один раз в 2недели, при этом число новых и впервые увеличившихся Т2-очагов снизилось на 61%в сравнении с плацебо. Более выраженное снижение числа рецидивов и конечныхточек по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) за год отмечено в группе,получавшей Плегриди в дозе 125 мкг каждые 2 недели, в сравнении с группой,получавшей препарат каждые 4 недели.

Анализ данных,полученных за 2 года исследования, подтвердил сохранение эффективности,отмеченной через 1 год лечения (после завершения плацебо-контролируемой фазы).Ретроспективный анализ данных, полученных за 2 года исследования, показал, чтов группе пациентов, получавших Плегриди в дозе 125 мкг каждые 2 недели, всравнении с группой, получавшей препарат каждые 4 недели, была достоверноменьше частота развития конечных точек, включая ежегодную частоту рецидивов (на24%, р=0,0209), риск рецидива (на 24%, р=0,0212), риск прогрессирования стойкойинвалидизации через 24 недели от начала терапии (на 36%, р=0,0459), конечныхточек по данным МРТ (число новых/впервые увеличившихся Т2-очагов на 60%, ГД⁺-очаговна 71%, Т1-гипоинтенсивных очагов на 53%, для всех р<0,0001).

Пациентов спредшествующей неэффективной терапией рассеянного склероза в анамнезе висследование не включали.

Был проведенанализ эффективности в подгруппах пациентов с повышенной активностьюзаболевания, выделенных по частоте рецидивов и МРТ-критериям.

·     Вподгруппе пациентов, имевших ≥1 рецидива за последний год и ≥9Т2-очагов или ≥1 ГД⁺-очага (n=1401), ежегодная частотарецидивов составила: 0,39 — у получавших плацебо, 0,29 — у получавших Плегридикаждые 4 недели и 0,25 — у получавших Плегриди каждые 2 недели. В даннойподгруппе результаты были сопоставимы с общей популяцией, включенной в исследование.

·     Вподгруппе пациентов, имевших ≥2 рецидивов за последний год и, по крайнеймере, один ГД⁺-очаг (n=273), ежегодная частота рецидивов составила:0,47 — у получавших плацебо, 0,35 — у получавших препарат Плегриди каждые 4недели и 0,33 — у получавших Плегриди каждые 2 недели. В данной подгрупперезультаты в числовом выражении были сопоставимы с общей популяцией, включеннойв исследование, но без статистически значимых различий.

Лечениеремиттирующего рассеянного склероза у взрослых.

Женщины ссохраненным детородным потенциалом

Женщины ссохраненным детородным потенциалом должны использовать надежные методыконтрацепции. Если пациентка забеременела или планирует беременность во времяприменения препарат Плегриди, она должна быть проинформирована о потенциальныхрисках; также следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии. У женщин свысокой частотой рецидивов до начала лечения риск выраженного рецидива послеотмены терапии препаратом Плегриди в связи с беременностью следует оценить всравнении с повышенным риском спонтанного аборта на фоне лечения.

Беременность

Данные поприменению препарата Плегриди у беременных ограничены. Полученные данныеуказывают на повышение риска спонтанного аборта. Начинать лечение препаратомПлегриди во время беременности противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Период грудноговскармливания

Не установлено,выделяется ли пэгинтерферон бета-1а с грудным молоком человека. Учитываявозможность развития серьезных нежелательных реакций у новорожденного,необходимо прекратить либо грудное вскармливание, либо лечение препаратомПлегриди.

Фертильность

Данные о влияниипэгинтерферона бета-1а на фертильность человека отсутствуют. У животныхановуляторные эффекты наблюдались при введении препарата в очень высоких дозах.Данные об изучении влиянии пэгинтерферона бета-1а на фертильность самцов такжеотсутствуют.

Поражение печени

На фонеприменения препаратов интерферона бета были зарегистрированы случаи повышенияактивности ферментов печени, гепатита, аутоиммунного гепатита и, редко, тяжелойпеченочной недостаточности. При применении препарата Плегриди наблюдалисьслучаи повышения активности ферментов печени. Пациенты должны находиться поднаблюдением для своевременного выявления симптомов поражения печени (см. раздел«Побочное действие»).

Депрессия

Плегриди следуетвводить с осторожностью пациентам, у которых отмечены депрессивные расстройствав анамнезе (см. раздел «Противопоказания»).

Депрессияразвивается с повышенной частотой у пациентов с рассеянным склерозом иассоциируется с применением интерферона. Пациентам следует рекомендовать немедленносообщать о симптомах депрессии и/или суицидальных мыслях своему лечащему врачу.Во время терапии Плегриди следует тщательно контролировать пациентов сдепрессией и назначать им соответствующее лечение. Необходимо рассмотретьвозможность прекращения применения препарата Плегриди (см. раздел «Побочноедействие»).

Реакциигиперчувствительности

Серьезныереакции гиперчувствительности регистрировали в редких случаях как осложнениетерапии интерфероном бета, включая Плегриди. Применение пэгинтерферона бета-1анеобходимо прекратить, если развилась серьезная реакция гиперчувствительности(см. раздел «Побочное действие»).

Реакции в местеинъекции

При подкожномприменении интерферона бета были отмечены случаи развития реакций в местеинъекции, включая некроз в месте инъекции.

Для сведения доминимума риска развития реакций в месте инъекции пациентов необходимопроинструктировать о необходимости введения препарата в асептических условиях.Следует периодически проверять выполнение самостоятельного введения препаратапациентом, особенно если регистрировались НЛР в месте инъекций. Если у пациентапоявилось поражение кожи, которое может сопровождаться припухлостью или оттокомжидкости из области инъекции, то пациенту следует обратиться к врачу.

При применениипрепарата Плегриди в рамках клинического исследования у одного пациентаразвился некроз в месте инъекции. Решение о прекращении терапии вследствиепоявления единственного участка некроза на коже зависит от величины некроза(см. раздел «Побочное действие»).

Снижение числаформенных элементов периферической крови

У пациентов,получавших интерферон бета, отмечено снижение числа всех форменных элементовпериферической крови, включая редкие случаи панцитопении и тяжелойтромбоцитопении. Цитопении, включая редкие случаи тяжелой нейтропении итромбоцитопении, наблюдались у пациентов, получавших лечение препаратомПлегриди. На фоне лечения необходимо контролировать симптомы или признакиснижения числа форменных элементов периферической крови (см. раздел «Побочноедействие»).

Нарушение состороны почек и мочевыводящей системы

Нефротическийсиндром

При лечениипрепаратами интерферона бета отмечены случаи развития нефротического синдромана фоне различных нефропатий, включая склерозирующий, фокально-сегментарный гломерулосклероз(ФСГ), липоидный нефроз (ЛН), мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит(МПГН) и мембранозную гломерулопатию (МГП). Эти явления регистрировались наразных этапах лечения и могли возникать через несколько лет после леченияинтерфероном бета. Рекомендуется периодическое обследование пациентов с цельювыявления ранних признаков или симптомов, например, отеков, протеинурии инарушения функции почек, особенно у пациентов с повышенным риском пораженияпочек. Требуется своевременное лечение нефротического синдрома, а такжеоценка целесообразности прекращения терапии препаратом Плегриди.

Тяжелая почечнаянедостаточность

ПрепаратПлегриди применяют с осторожностью у пациентов с тяжелой почечнойнедостаточностью.

Тромботическаямикроангиопатия (ТМА)

При применениипрепаратов интерферона бета зарегистрированы случаи ТМА (в том числе, и слетальным исходом), проявлявшиеся в виде тромботической тромбоцитопеническойпурпуры (ТТП) или гемолитического уремического синдрома (ГУС). Эти явления регистрировалисьна разных этапах лечения, и могли возникать через несколько недель или летпосле начала лечения интерфероном бета. Ранние клинические признаки включаюттромбоцитопению, впервые развившуюся артериальную гипертензию, лихорадку,симптомы поражения центральной нервной системы (например, спутанность сознания,парезы) и нарушение функции почек. Лабораторные данные предполагаемой ТМАвключают снижение числа тромбоцитов, повышение активности лактатдегидрогеназы(ЛДГ) вследствие гемолиза и шистоцитоз (фрагментация эритроцитов) в мазкекрови. Поэтому, при выявлении клинических признаков ТМА, рекомендуется провестидополнительные исследования числа тромбоцитов, концентрации ЛДГ, мазков крови ифункции почек. Если диагноз ТМА подтвержден, требуется немедленное прекращениетерапии препаратом Плегриди и безотлагательное лечение, включающее обменноепереливание плазмы.

Изменениялабораторных показателей

Терапияинтерферонами сопровождается изменениями лабораторных показателей. Помимостандартных лабораторных тестов, которые обычно выполняют у пациентов срассеянным склерозом, перед началом терапии препаратом Плегриди, регулярнопосле начала терапии и далее периодически (при отсутствии клиническихсимптомов) рекомендуется выполнять полный клинический анализ крови с подсчетомформенных элементов крови, включая число тромбоцитов, биохимический анализкрови, в том числе функциональные печеночные пробы (например, определениеактивности аспарагиновой и аланиновой аминотрансферазы). Пациентам смиелосупрессией может потребоваться более интенсивный мониторинг показателейклинического анализа крови с подсчетом числа форменных элементов крови и числатромбоцитов. Гипотиреоз и гипертиреоз наблюдались при применении препаратовинтерферона бета. Оценку функции щитовидной железы рекомендуется проводить поклиническим показаниям, а пациентам с дисфункцией щитовидной железы в анамнезе— регулярно.

Судорожныеприпадки

Плегридинеобходимо применять с осторожностью у пациентов с судорожными припадками ванамнезе, у пациентов, получающих противоэпилептические препараты, особенноесли эпилепсия недостаточно контролируется (см. раздел «Побочное действие»).

Заболеваниясердца

На фонеприменения интерферона бета наблюдались случаи ухудшения заболевания сердца.Частота сердечно-сосудистых явлений была схожей при применении Плегриди(125 мкг каждые 2 недели) и плацебо (7% в каждой группе). В ходе основногоклинического исследования ADVANCE не зарегистрировано серьезныхсердечно-сосудистых явлений у пациентов, получавших Плегриди. Тем не менее,необходим постоянный контроль за пациентами с тяжелыми заболеваниями сердца ванамнезе, такими как застойная сердечная недостаточность, заболеваниекоронарных артерий или аритмия, для своевременного выявления возможногонарастания тяжести симптомов, особенно в начале терапии.

Иммуногенность

При лечениипрепаратом Плегриди у пациентов могут появиться антитела к препарату.

При длительноститерапии до 2 лет были отмечены случаи появления персистирующих нейтрализующихантител к интерферону бета-1а в составе пэгинтерферона бета-1а (менее 1%,5 случаев на 715 пациентов). Нейтрализующие антитела могут снизитьэффективность терапии. Формирование антител к интерферону, входящему в составпэгинтерферона бета-1а, не оказало очевидного влияния на безопасность и эффективностьпрепарата Плегриди, хотя достоверность проведенного анализа ограниченавследствие низкой иммуногенности препарата.

Появлениеперсистирующих антител к пэгилирующему компоненту пэгинтерферона бета‑1абыло зарегистрировано у 3% пациентов (у 18 из 681). В проведенном клиническомисследовании формирование антител к пэгилирующему компоненту пэгинтерферонабета‑1а не оказало очевидного влияния на безопасность или эффективность(в том числе ежегодную частоту рецидивов, появление новых и впервые увеличившихсяпатологических очагов по данным МРТ, прогрессирование стойкой инвалидизации).

Печеночнаянедостаточность

Пациентам стяжелой печеночной недостаточностью Плегриди следует назначать с осторожностьюи тщательно контролировать его применение. Необходимо периодически обследоватьпациентов на наличие симптомов поражения печени. Кроме того, следует состорожностью применять интерфероны на фоне сопутствующего лечения другимипрепаратами, способными вызывать поражение печени (см. разделы «Побочноедействие» и «Фармакологические свойства»).

Содержаниенатрия

Каждыйпредварительно заполненный шприц с препаратом Плегриди содержит менее 1 ммоль(23 мг) натрия, поэтому препарат может быть расценен как «не содержащийнатрия».

Влияние наспособность управления автомобилем и работы с механизмами

НЛР со стороныцентральной нервной системы (например, тошнота) могут влиять на способностьуправления автомобилем и выполнение потенциально опасных видов деятельности,требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций(см. раздел «Побочное действие»).