Пеметрексед-натив лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 500 мг №1

Пеметрексед вводится внутривенно капельно в течение 10 минут. Местнораспространенный или метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого. Первая линия терапи. Комбинированное лечение с цисплатином. Рекомендованная доза препарата Пеметрексед-натив - 500 мг/м2 в первый день каждого 21-дневного цикла. Цисплатин вводится в дозе 75 мг/м2 на фоне гидратации (см. Инструкцию по применению цисплатина) приблизительно через 30 минут после введения пеметрекседа в первый день каждого 21-дневного цикла. Поддерживающая химиотерапия у пациентов с отсутствием прогрессирования после первой лини терапи на основе производных платины. Монотерапия Рекомендованная доза препарата Пеметрексед-натив - 500 мг/м2 в первый день каждого 21-дневного цикла. Вторая линия терапи. Монотерапия. Рекомендованная доза препарата Пеметрексед-натив - 500 мг/м2 в первый день каждого 21-дневного цикла. Злокачественная мезотелиома плевры. Комбинированное лечение с цисплатином. Рекомендованная доза препарата Пеметрексед-натив - 500 мг/м2 в первый день каждого 21-дневного цикла. Цисплатин вводится в дозе 75 мг/м2 на фоне гидратации (см. Инструкцию по применению цисплатина) приблизительно через 30 минут после введения пеметрекседа в первый день каждого 21-дневного цикла. Рекомендации перед началом применения пеметрекседа. Назначение дексаметазона (или его аналога) в дозе 4 мг 2 раза в сутки за 1 день до начала лечения пеметрекседом, в день введения и последующий день после введения пеметрекседа снижает частоту и выраженность дерматологических реакций. Для уменьшения токсичности пациентам, получающим пеметрексед, должны быть назначены лекарственные средства фолиевой кислоты или мультивитамины, содержащие фолиевую кислоту, обеспечивающие ее суточную потребность. Фолиевая кислота (от 350 мкг до 1000 мкг, в среднем 400 мкг) должна назначаться как минимум 5 дней в течение 7 дней перед первым введением пеметрекседа, во время всего цикла лечения и в течение 21 дня после последнего введения пеметрекседа. Пациентам также необходимо однократно ввести витамин в12 в дозе 1000 мкг внутримышечно в период 7 дней перед первым введением пеметрекседа и затем через каждые 3 цикла после начала лечения. Последующие введения витамина в12 в той же дозе могут проводиться в день введения пеметрекседа. Наблюдение. Для всех пациентов, получающих пеметрексед, рекомендуется проводить наблюдение перед каждым введением препарата Пеметрексед-натив по клиническому анализу крови, включая определение лейкоцитарной формулы и числа тромбоцитов. Для оценки функции почек и печени перед каждым введением пеметрекседа следует проводить биохимический анализ крови. Перед началом каждого цикла химиотерапи абсолютное число нейтрофилов (ачн) должно составлять? 1 500 клеток/мм3, число тромбоцитов -? 100 000 клеток/мм3, концентрация общего билирубина -? 1,5 раза от верхней границы нормы (вгн), щелочной фосфатазы, аспарагиновой и аланиновой аминотрансфераз? 3 раз от вгн или? 5 раз от вгн при наличи метастазов в печени. Рекомендации по снижению дозы. Коррекцию дозы препарата Пеметрексед-натив перед повторными циклами следует проводить, основываясь на наиболее низком из гематологических показателей или на максимально выраженной негематологической токсичности в течение предыдущего цикла лечения. Лечение может быть отсрочено с целью восстановления от проявлений токсичности. По мере восстановления лечение следует продолжить в соответствии с рекомендациями, приведенными в Таблицах 1-3, которые относятся к применению пеметрекседа в монотерапии или в комбинации с цисплатином. Таблица 1. Режим дозирования пеметрекседа (при монотерапии или при комбинированной терапи) и цисплатина. Гематологическая токсичность. Коррекция дозы (мг/м2) Минимальное содержание нейтрофилов < 500/мкл и минимальное содержание тромбоцитов? 50 000/мкл75% от предыдущей дозы (пеметрексед и Цисплатин) Минимальное содержание тромбоцитов < 50 000/мкл независимо от минимального содержания нейтрофилов75% от предыдущей дозы (пеметрексед и Цисплатин) Минимальное содержание тромбоцитов < 50 000/мкл с кровотечением* независимо от минимального содержания нейтрофилов50% от предыдущей дозы (пеметрексед и Цисплатин)*Эти критери соответствуют определению кровотечения? 2 степени тяжести в соответствии с критериями общей токсичности Национального института рака (NCI-ctc). При развити негематологической токсичности (исключая нейротоксичность)? 3 степени тяжести лечение необходимо отложить до восстановления показателей, соответствующих значению перед началом лечения. Далее терапию необходимо продолжить в соответствии с рекомендациями, приведенными в Таблице 2. Таблица 2. Режим дозирования пеметрекседа (при монотерапии или при комбинированной терапи) и цисплатина. Негематологическаятоксичность***Доза пеметрекседа (мг/м2) Доза цисплатина (мг/м2) Любая токсичность 3 или 4 степени тяжести, за исключением воспаления слизистой оболочки75% от предыдущей дозы75% от предыдущей дозы. Диарея, требующая госпитализации (независимо от степени тяжести), или диарея 3 или 4 степени тяжести75% от предыдущей дозы75% от предыдущей дозы. Воспаление слизистой оболочки 3 или 4 степени тяжести50% от предыдущей дозы100% от предыдущей дозы* Согласно критериям NCI-ctc. **Исключая нейротоксичность. В случае нейротоксичности рекомендованная коррекция дозы пеметрекседа и цисплатина представлена в Таблице 3. При нейротоксичности 3 или 4 степени тяжести лечение необходимо отменить. Таблица 3. Режим дозирования пеметрекседа (при монотерапии или при комбинированной терапи) и цисплатина. Степеньнейротоксичности. Доза пеметрекседа (мг/м2) Доза цисплатина (мг/м2) 0-1100% от предыдущей дозы100% от предыдущей дозы2100% от предыдущей дозы50% от предыдущей дозы. Лечение пеметрекседом следует отменить, если у пациента отмечается гематологическая и негематологическая токсичность 3 или 4 степени тяжести после двух снижений доз, или немедленно отменить при наличи нейротоксичности 3 или 4 степени тяжести. Отдельные группы пациентов. Пациенты пожилого и старшего возрастов. Данные о повышени риска развития нежелательных реакций у пациентов 65 лет и старше отсутствуют. Режим снижения доз соответствует общим рекомендациям. Пациенты с нарушениями функции почек. При показателях кк не менее 45 мл/мин коррекции дозы и режима введения пеметрекседа не требуется. Пациентам с кк менее 45 мл/мин применение пеметрекседа не рекомендуется (в связи с недостаточностью данных по применению пеметрекседа у данной категории пациентов). Пациенты с нарушениями функции печени. Недостаточно данных по применению пеметрекседа у пациентов с нарушениями функции печени с превышением концентрации билирубина больше, чем в 1,5 раза от вгн, или превышением активности аминотрансфераз больше, чем в 3 раза от вгн (при отсутстви метастазов в печени), или больше, чем в 5 раз от вгн (при наличи метастазов в печени). Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий - В качестве растворителя используется только 0,9% раствор натрия хлорида. - Для препарата дозировкой 100 мг: для получения раствора для инфузий содержимое флакона (100 мг) растворяют в 4,2 мл 0,9% раствора натрия хлорида (без консервантов) до концентрации 25 мг/мл (приблизительно). Каждый флакон аккуратно взбалтывают до полного растворения лиофилизата. Полученный раствор должен быть прозрачным; допустимо изменение цвета раствора от бесцветного до желтоватого или зеленовато - желтого цвета. - Для препарата дозировкой 500 мг: для получения раствора для инфузий содержимое флакона (500 мг) растворяют в 20 мл 0,9% раствора натрия хлорида (без консервантов) до концентрации 25 мг/мл. Каждый флакон аккуратно взбалтывают до полного растворения лиофилизата. Полученный раствор должен быть прозрачным; допустимо изменение цвета раствора от бесцветного до желтоватого или зеленовато-желтого цвета. Необходимо дополнительное разведение - Соответствующий объем полученного раствора пеметрекседа нужно дополнительно развести до 100 мл 0,9% раствором натрия хлорида. - Перед введением раствор пеметрекседа необходимо осмотреть на наличие частиц и изменение цвета. - Раствор для введения необходимо использовать немедленно или в течение 24 часов при услови хранения при температуре 2-8 °с, так как пеметрексед и рекомендуемый растворитель не содержат антибактериальных консервантов. Неиспользованный раствор подлежит уничтожению.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся при монотерапии пеметрекседом (местнораспространенный или метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого) с добавлением фолиевой кислоты и витамина в12, изложены ниже в соответствии со следующей частотой: "очень часто"(? 10%), "часто"(< 10% и? 1%), "нечасто"(? 0,1% и < 1%), "редко"(< 0,1%): Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - лейкопения, нейтропения, анемия; часто - тромбоцитопения. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота, рвота, анорексия, стоматит/фарингит, диарея; часто - запор, боль в животе. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности аланинаминотрансферазы (алт) и аспартатаминотрансферазы (act). Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь/шелушение; часто - кожный зуд, алопеция, мультиформная эритема. Нарушения со стороны нервной системы: часто - сенсорная или моторная нейропатия. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - повышение концентрации сывороточного креатинина. Нарушения со стороны сердца: нечасто - суправентрикулярная аритмия. Нарушения со стороны иммунной системы: часто - аллергические реакции. Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - повышенная утомляемость; часто - лихорадка, присоединение вторичных инфекций без нейтропени, фебрильная нейтропения. Побочные эффекты, наблюдавшиеся при применени пеметрекседа в комбинации с цисплатином (местнораспространенный или метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого) с добавлением фолиевой кислоты и витамина в12, изложены ниже в соответствии со следующей частотой: "очень часто"(? 10%), "часто"(< 10% и? 1%), "нечасто"(? 0,1% и < 1%), "редко"(< 0,1%): Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота, рвота, анорексия, стоматит/фарингит, диарея, запор; часто - диспепсия, изжога. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности алт и act; нечасто - повышение активности гамма-глютамилтрансферазы (ггт). Нарушения со стороны колеи и подкожных тканей: очень часто - алопеция; часто - сыпь/шелушение. Нарушения со стороны нервной системы: часто - сенсорная нейропатия, нарушение вкуса; нечасто - моторная нейропатия. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто - повышение концентрации сывороточного креатинина; часто - снижение клиренса креатинина, почечная недостаточность. Нарушения со стороны сердца: нечасто - аритмия. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - боль в грудной клетке. Нарушения со стороны органа зрения: часто - конъюнктивит. Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - повышенная утомляемость; часто - присоединение вторичных инфекций, обезвоживание, фебрильная нейтропения, повышение температуры тела. Побочные эффекты, наблюдавшиеся при монотерапии пеметрекседом в качестве поддерживающей терапи у пациентов с отсутствием прогрессирования после первой лини (местнораспространенный или метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого) с добавлением фолиевой кислоты и витамина в12, изложены ниже в соответствии со следующей частотой: "очень часто"(? 10%), "часто"(< 10% и? 1%), "нечасто"(? 0,1% и < 1%), "редко"(< 0,1%): Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - анемия; часто - лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота, анорексия; часто - рвота, воспаление слизистых оболочек/стоматит, диарея, запор. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности алт и act. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь/шелушение, алопеция, кожный зуд; нечасто - мультиформная эритема. Нарушения со стороны нервной системы: часто - сенсорная и моторная нейропатия. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - повышение концентрации сывороточного креатинина, снижение клубочковой фильтрации, почечная недостаточность. Нарушения со стороны сердца: нечасто - суправентрикулярная аритмия. Нарушения со стороны сосудов: нечасто - тромбоэмболия легочной артери. Нарушения со стороны органа зрения: часто - конъюнктивит, повышенное слезоотделение. Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто - аллергические реакции. Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - повышенная утомляемость; часто - отеки, болевой синдром, фебрильная нейтропения, присоединение вторичных инфекций, лихорадка без нейтропени, головокружение. Побочные эффекты, наблюдавшиеся при применени пеметрекседа в комбинации с цисплатином (злокачественная мезотелиома плевры) с добавлением фолиевой кислоты и витамина в12, изложены ниже в соответствии со следующей частотой: "очень часто"(? 10%), "часто"(< 10% и? 1%), "нечасто"(? 0,1% и < 1%), "редко"(< 0,1%): Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота, рвота, анорексия, стоматит/фарингит, диарея, запор; часто - диспепсия. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности алт, act и ггт. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь, алопеция; часто - крапивница. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - сенсорная нейропатия; часто - нарушение вкуса; нечасто - моторная нейропатия. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто - повышение концентрации сывороточного креатинина, снижение клиренса креатинина; часто - почечная недостаточность. Нарушения со стороны сердца: нечасто - аритмия. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - боль в грудной клетке. Нарушения со стороны органа зрения: часто - конъюнктивит. Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - повышенная утомляемость; часто - обезвоживание, фебрильная нейтропения, присоединение вторичных инфекций, повышение температуры тела. Побочные эффекты, наблюдавшиеся при применени пеметрекседа в других клинических исследованиях. Серьезные сердечно-сосудистые и цереброваскулярные нежелательные явления, включая инфаркт миокарда, стенокардию, инсульт, преходящее нарушение мозгового кровообращения, наблюдались нечасто при применени пеметрекседа в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами; при этом в основном у пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых нарушений. Также нечасто сообщалось о случаях панцитопени, эзофагита/лучевого эзофагита. В редких случаях отмечалось развитие гепатита, потенциально тяжелой степени. При применени пеметрекседа были зарегистрированы случаи колита (в том числе кишечные и ректальные кровотечения, иногда с летальным исходом; перфорация стенки кишки; некроз стенки кишки и воспаление слепой кишки) и интерстициального пневмонита с дыхательной недостаточностью, иногда с летальным исходом (нечасто). По результатам кинических исследований приблизительно у 1% пациентов отмечалось развитие сепсиса, в некоторых случаях с летальным исходом. Постмаркетинговые данные: Нечасто - отеки, ишемия конечностей, в некоторых случаях с развитием некроза, острая почечная недостаточность, лучевой пневмонит; редко - у пациентов, ранее получавших лучевую терапию, отмечались случаи повторного развития кожных реакций, подобных лучевым (анамнестическая реакция на облучение) при последующем назначени пеметрекседа; также были зарегистрированы случаи буллезного дерматита, включающие синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, в некоторых случаях с летальным исходом; редко сообщалось о случаях развития гемолитической анеми, анафилактического шока.

Пеметрексед является антагонистом фолиевой кислоты, действующим на многие мишени ее метаболизма и ингибирующим invitro тимидилатсинтазу (TS), дигидрофолатредуктазу (DHFR), глицинамидрибонуклеотидформилтрансферазу (GARFT), которые являются ключевыми фолат-зависимыми ферментами при биосинтезе тимидиновых и пуриновых нуклеотидов. Пеметрексед поступает в клетки с помощью переносчика восстановленных фолатов и белковых фолат-связывающих транспортных систем. Поступая в клетку, пеметрексед быстро и эффективно превращается в полиглутаматные формы с помощью фермента фолилполиглутаматсинтетазы.Полиглутаматные формы задерживаются в клетках и являются более мощными ингибиторами TS и GARFT. Полиглутаминирование - это процесс, зависимый от времени и концентрации, который встречается в опухолевых клетках и в меньшей степени в нормальных тканях. У полиглутаминированных метаболитов увеличен период полувыведения, вследствие чего увеличивается действие пеметрекседа в опухолевых клетках.При комбинированном применении пеметрекседа и цисплатина в исследованиях invitroнаблюдался синергизм противоопухолевого действия.

1. Государственный реестр лекарственных средств;

2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);

3. Международная классификация болезней 10-го пересмотра;

4. Официальная инструкция производителя