Резокластин, концентрат 5 мг/6.25 мл, флакон, 1 шт.

Препарат должен вводить только квалифицированный медицинский персонал с опытом внутривенного введения бисфосфонатов.
Не рекомендуется смешивать золедроновую кислоту с растворами, содержащими кальций или другие двухвалентные катионы (например, раствор Рингера). Препарат следует вводить внутривенно капельно, в течение не менее 15 мин, не смешивая с другими препаратами.
Следует скорректировать дегидратацию у пациентов (при ее наличии) перед введением золедроновой кислоты. Это особенно важно для пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет), а также для пациентов, получающих терапию диуретическими средствами.

Постменопаузальный остеопороз у женщин и остеопороз у мужчин
Рекомендуемая доза препарата составляет 5 мг внутривенно 1 раз в год. При недостаточном потреблении кальция и витамина D с пищей следует дополнительно применять препараты кальция и витамина D.
Профилактика последующих переломов у пациентов с переломами проксимального отдела бедренной кости
Рекомендуемая доза препарата составляет 5 мг внутривенно 1 раз в год. Пациентам с недавним (до 90 дней) переломом проксимального отдела бедренной кости рекомендуется за 2 недели до первой инфузии препарата принять однократно витамин D в высокой дозе (от 50000 до 125000 ME перорально или внутримышечно). При однократном применении препарата пациентам рекомендовано в течение 14 дней до инфузии ежедневно принимать внутрь препараты кальция (1000 мг в сутки) и витамина D (800 ME в сутки). После инфузии препарата в течение года пациентам также следует принимать препараты кальция и витамина D.
Для профилактики последующих переломов у пациентов с переломами проксимального отдела бедренной кости первую инфузию препарата следует проводить через 2 и более недель после операции.
Остеопороз, вызванный применением глюкокортикостероидов
Рекомендуемая доза препарата составляет 5 мг внутривенно 1 раз в год. При недостаточном потреблении кальция и витамина D с пищей у пациентов с остеопорозом следует дополнительно применять препараты кальция и витамина D.
Профилактика постменопаузального остеопороза
Рекомендуемая доза препарата составляет 5 мг внутривенно 1 раз в 2 года.
Для принятия решения о необходимости проведения повторной инфузии следует ежегодно проводить повторную оценку риска возникновения переломов и оценку клинического ответа на терапию.
Для профилактики постменопаузального остеопороза очень важно достаточное поступление в организм кальция и витамина D. В случае их недостаточного потребления с пищей рекомендуется дополнительный прием препаратов кальция и витамина D.
Костная болезнь Педжета
Для лечения рекомендуется однократное введение 5 мг препарата внутривенно. Костная болезнь Педжета характеризуется высокой активностью обмена костной ткани. Вследствие быстрого наступления эффекта в отношении костного обмена после применения препарата в течение первых 10 дней после инфузии может развиваться преходящая гипокальциемия. На фоне применения препарата следует обеспечить достаточное потребление витамина D. В добавление к этому строго рекомендовано принимать адекватную дозу кальция (как минимум по 500 мг элементарного кальция 2 раза в сутки) как минимум в течение первых 10 дней после введения золедроновой кислоты.
Повторное лечение золедроновой кислотой у пациентов с костной болезнью Педжета
После однократного применения препарата при костной болезни Педжета у пациентов отмечалась продолжительная (около 7,7 лет среднем) ремиссия. Так как костная болезнь Педжета является хроническим заболеванием, то рекомендуется повторное применение препарата. Повторное применение препарата при болезни Педжета состоит во внутривенном его введении в дозе 5 мг через один год или более от начала лечения. Интервал между введениями препарата должен определяться индивидуально на основании эффективности лечения и результатов определения концентрации щелочной фосфатазы, которое следует проводить каждые 6 – 12 месяцев. При отсутствии клинических признаков ухудшения состояния, таких как боль в костях и симптомы компрессии, и/или рентгенологических признаков прогрессирования заболевания, следующая инфузия препарата может быть проведена не ранее, чем через 12 месяцев после первой.
Продолжительность терапии
Оптимальная продолжительность терапии препаратом при долгосрочном применении не определена. У всех пациентов, получающих препарат, периодически следует проводить оценку ответа на терапию и необходимости дальнейшего продолжения лечения с учетом терапевтического эффекта, риска переломов и сопутствующих заболеваний.
У пациентов с низким риском переломов следует рассмотреть возможность отмены препарата после первых трех лет его применения, в то же время у пациентов с высоким риском следует рассмотреть возможность продолжения регулярной терапии. У прекративших лечение пациентов следует проводить повторную оценку риска переломов 1 раз в 2 – 3 года и при необходимости возобновлять лечение.

• Гиперчувствительность к золедроновой кислоте, другим бисфосфонатам или к любому из вспомогательных веществ;
• тяжелые нарушения минерального обмена, включая гипокальциемию;
• беременность, период грудного вскармливания;
• детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• нарушение функции почек тяжелой степени (КК ˂35 мл/мин).
С осторожностью
Следует соблюдать осторожность при применении золедроновой кислоты:
• у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести;
• у пациентов в состоянии тяжелой дегидратации;
• у пациентов с сопутствующими онкологическими заболеваниями и химиотерапией в анамнезе;
• у пациентов с полным или неполным сочетанием бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других нестероидных противовоспалительных препаратов (в т.ч. в анамнезе).
• при одновременном применении с препаратами, способными оказывать значимое влияние на функцию почек (например, с антибиотиками-аминогликозидами или диуретическими средствами, вызывающими дегидратацию).
Если у Вас одно из перечисленных заболеваний (состояний) перед приемом препарата обязательно проконсультироваться с врачом.

В качестве растворителей нельзя использовать растворы,содержащие кальций или любые двухвалентные катионы, в частностираствор Рингера лактата.

При одновременном применении с противоопухолевыми ЛС,диуретиками, антибиотиками, анальгетиками клинически значимыхвзаимодействий не отмечено.

Бисфосфонаты и аминогликозиды оказывают однонаправленное влияниена концентрацию кальция в сыворотке крови, поэтому при иходновременном назначении повышается риск развития гипокальциемии игипомагниемии.

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременномприменении золедроновой кислоты с препаратами, потенциальнообладающими нефротоксическим действием.

У пациентов с множественной миеломой возможно повышение рискаразвития нарушений функции почек при в/в введении бисфосфонатов вкомбинации с талидомидом.

Препарат не следует смешивать с другими лекарственнымипрепаратами.

Нежелательные реакции перечислены ниже по органам и системам суказанием частоты их возникновения. Критерии частоты: очень часто —≥1/10; часто — ≥1/100,

Со стороны органов кроветворения: часто — анемия, иногда —тромбоцитопения, лейкопения; редко — панцитопения.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль; иногда —головокружение, чувство тревоги, парестезии, тремор, нарушениявкусовых ощущений, гипестезия, гиперестезия, расстройства сна;редко — спутанность сознания.

Со стороны органа зрения: часто — конъюнктивит; иногда —нечеткость зрения; очень редко — увеит, эписклерит.

Со стороны ЖКТ: часто — тошнота, рвота, анорексия; иногда —диарея, запор, абдоминальные боли, диспепсия, стоматит, сухость ворту.

Со стороны дыхательной системы: иногда — одышка, кашель.

Со стороны кожи и кожных придатков: иногда — зуд, сыпь (включаяэритематозную и макулезную), повышенная потливость.

Со стороны костно-мышечной системы: часто — боли в костях,миалгия, артралгия, генерализованные боли; иногда — мышечныесудороги.

Со стороны ССС: иногда — выраженное повышение или снижение АД;редко — брадикардия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто — нарушения функциипочек; иногда — острая почечная недостаточность, гематурия,протеинурия.

Со стороны иммунной системы: иногда — реакции повышеннойчувствительности; редко — ангионевротический отек.

Местные реакции: боль, раздражение, отечность, образованиеинфильтрата в месте введения препарата.

Нарушения лабораторных показателей: очень часто —гипофосфатемия; часто — повышение сывороточных концентрацийкреатинина и мочевины, гипокальциемия; иногда — гипомагниемия,гипокалиемия; редко — гиперкалиемия, гипернатриемия.

Прочие: часто — гриппоподобный синдром (включающий общеенедомогание, озноб, болезненное состояние, жар), лихорадка, иногда— астения, периферические отеки; боль в грудной клетке, увеличениемассы тела.

При лечении пациентов бисфосфонатами, включая золедроновуюкислоту, иногда отмечались случаи развития остеонекроза челюсти(обычно после экстракции зуба или другого стоматологическоговмешательства). В очень редких случаях снижение АД на фоне терапиизоледроновой кислотой приводило к обмороку или циркуляторномуколлапсу.

Симптомы: при случайной передозировке препарата пациент долженнаходиться под постоянным наблюдением врача. В случае возникновениягипокальциемии, сопровождающейся клиническими проявлениями,показано проведение инфузии кальция глюконата.

Лечение: показано проведение инфузии кальция глюконата.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий - 1 мл:

• активное вещество: золедроновой кислоты моногидрат - 0,85 мг(соответствует золедроновой кислоте безводной — 0,80 мг);
• вспомогательные вещества: D-маннитол - 44,0 мг; натрия цитратадигидрат - 5,5 мг; (соответствует натрия цитрату безводному — 4,8мг); вода для инъекций - до 1,0 мл.

Концентрат для-приготовления раствора для инфузий 4 мг/5 мл и 5мг/6,25 мл. По 5 мл концентрата, содержащего 4 мг золедроновойкислоты, и 6,25 мл концентрата, содержащего 5 мг золедроновойкислоты, во флаконах темного стекла вместимостью 10 мл, герметичноукупоренных пробками из резины и колпачкамиалюминиево-пластиковыми.

1 фл. с препаратом в пластиковой или картонной подложке помещаютв картонную пачку.

Прозрачная бесцветная жидкость.

Фармакокинетические параметры не зависят от дозы.

После начала инфузии концентрация в сыворотке крови быстроувеличивается, достигая Cmax в конце инфузии, далее следует быстроеуменьшение концентрации на 10% после 4 ч и на менее чем 1% от Cmaxчерез 24 ч с дальнейшим длительным периодом низких концентраций, непревышающих 0,1% от Cmax, до повторной инфузии на 28-й день.

Связь с белками плазмы — 56%. Плазменный клиренс не зависит отдозы препарата, пола, возраста, расовой принадлежности и массы телапациента. Не подвергается метаболизму.

От 20 до 50% выводится почками в неизмененном виде в 3 этапа: 1и 2 фазы — быстрое выведение препарата из системного кровотока сT1/2 — 0,24 и 1,87 ч соответственно; и длительная 3 фаза с T1/2 —146 ч.

Не отмечено кумуляции препарата при повторных введениях каждые28 дней. В течение первых 24 ч в моче обнаруживается 23–55%введенной дозы. Остальное количество препарата связывается скостной тканью, после чего происходит медленное обратноевысвобождение в системный кровоток и выведение почками; кишечникомвыводится менее 3% золедроновой кислоты. Увеличение длительностиинфузии с 5 до 15 мин приводит к уменьшению концентрациизоледроновой кислоты на 30% в конце инфузии, но не влияет на AUC.Почечный клиренс золедроновой кислоты положительно коррелирует с Clкреатинина и составляет 42–108% от Cl креатинина, составляющего всреднем 55–113%. У пациентов с тяжелой (Cl креатинина ≤20 мл/мин) иумеренной (Cl креатинина 20–50 мл/мин) почечной недостаточностьюклиренс золедроновой кислоты составляет 37 и 72% соответственно отзначений клиренса препарата у пациентов с Cl креатинина >84мл/мин.

Препарат Резокластин ФС относится к новому классувысокоэффективных биcфосфонатов, обладающих избирательным действиемна костную ткань. Золедроновая кислота подавляет активностьостеокластов, не оказывает нежелательного воздействия наформирование, минерализацию и механические свойства костной ткани.Избирательное действие бисфосфонатов на костную ткань основано навысоком сродстве к минерализованной костной ткани, но точныймолекулярный механизм, обеспечивающий ингибирование активностиостеокластов, до сих пор остается невыясненным. Золедроноваякислота кроме ингибирующего действия на резорбцию кости обладаетпрямыми противоопухолевыми свойствами, обеспечивающимиэффективность при костных метастазах.

In vitro установлено, что золедроновая кислота, подавляяпролиферацию и индуцируя апоптоз клеток, оказывает непосредственноепротивоопухолевое действие на клетки миеломы и рака молочнойжелезы, уменьшает риск их метастазирования. Ингибированиеостеокластной резорбции костной ткани приводит к снижению ростаопухолевых клеток; отмечается антиангиогенная и противоболеваяактивность. Золедроновая кислота подавляет также пролиферациюклеток эндотелия человека. При гиперкальциемии, вызванной опухолью,снижает концентрацию кальция в сыворотке крови.

При применении золедроновой кислоты у больных с постменопаузнымостеопорозом (значения Т-критерия минеральной плотности костнойткани шейки бедра менее -2,5) отмечалось статистически достоверноеснижение риска вертебральных переломов, а также уменьшение рискаразвития одного или более новых (повторных) переломовпозвонков.

При лечении золедроновой кислотой у пациентов с костной болезньюПеджета отмечались статистически достоверный, быстрый и длительныйтерапевтический ответ, а также нормализация уровня костного обменаи концентрации ЩФ в плазме крови.

Препарат также высокоэффективен у пациентов, получавших ранеелечение пероральными бисфосфонатами. Установлено, что у большинствабольных при применении золедроновой кислоты терапевтический ответсохраняется на протяжении всего периода лечения (около 2 лет).

У пациентов с постменопаузным остеопорозом и костной болезньюПеджета золедроновая кислота не влияет на качественное состояниенормальной кости, не нарушает процессов костного ремоделирования иминерализации и способствует сохранению нормальной трабекулярнойархитектоники кости.

Препарат Резокластин показан к применению у взрослых при:
• постменопаузальном остеопорозе (для снижения риска переломов бедренной кости, позвонков и внепозвоночных переломов, для увеличения минеральной плотности кости);
• профилактике последующих (новых) остеопоротических переломов у мужчин и женщин с переломами проксимального отдела бедренной кости;
• остеопорозе у мужчин;
• профилактике и лечении остеопороза, вызванного применением глюкокортикостероидов;
• профилактике постменопаузального остеопороза (у пациенток с остеопенией);
• костной болезни Педжета.

Женщины с детородным потенциалом (контрацепция у мужчин и женщин)
Пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом необходимо предупреждать о необходимости применять надежные методы контрацепции во время лечения золедроновой кислотой.
Беременность
Применение препарата Резокластин во время беременности противопоказано.
Резюме рисков
Нет данных о применении препарата во время беременности у человека.
При возникновении беременности во время терапии бисфосфонатами возможен риск формирования внутриутробных пороков развития плода (например, аномалий развития скелета и других аномалий). Зависимость риска от величины временного промежутка между прекращением терапии бисфосфонатами и моментом зачатия, пути введения и особенностей конкретного препарата неизвестна.
В исследованиях у одного из двух видов животных при подкожном применении золедроновой кислоты в дозе 0,2 мг/кг в сутки (экспозиция, в 2,4 раза превышающая ожидаемую экспозицию у человека по величине AUC) отмечены явления тератогенности в виде дефектов развития поверхностных структур, пороков развития внутренних органов и аномалий развития скелета; при применении в минимальной дозе 0,01 мг/кг в сутки отмечена дистоция. В исследованиях у другого вида животных таковых явлений отмечено не было, однако при применении в дозе 0,1 мг/кг в сутки зарегистрированы явления материнской токсичности, которые были связаны либо вызваны гипокальциемией, индуцированной препаратом.
Лактация
Неизвестно, проникает ли золедроновая кислота в грудное молоко. Применение золедроновой кислоты в период грудного вскармливания противопоказано.
Фертильность
Нет данных о влиянии золедроновой кислоты на фертильность у человека. В исследованиях у животных при подкожном введении в дозе 0,1 мг/кг в сутки золедроновая кислота подавляла фертильность.

Перед инфузией следует исключить наличие дегидратации упациента. При необходимости рекомендуется введение физиологическогораствора перед, во время или после инфузии золедроновой кислоты.Следует избегать гипергидратации пациента из-за риска возникновенияосложнений со стороны ССС.

При решении вопроса о применении Резокластина ФС у больных сгиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью, на фоненарушения функции почек, необходимо оценить состояние больного исделать вывод о соотношении потенциальной пользы и возможного рискалечения. После введения препарата необходим постоянный контроль законцентрацией кальция, магния, фосфора и креатинина в сывороткекрови.

На фоне терапии золедроновой кислотой следует тщательно следитьза функцией почек. К факторам риска возникновения нарушения функциипочек относятся дегидратация, предшествующая почечнаянедостаточность, многократное введение золедроновой кислоты илидругих бисфосфонатов, а также применение нефротоксичных ЛС, ислишком быстрое введение препарата.

Следует иметь в виду, что при назначении других бисфосфонатовпациентам с бронхиальной астмой, гиперчувствительным кацетилсалициловой кислоте, отмечались случаи бронхоспазма, однакопри применении золедроновой кислоты такие случаи пока незарегистрированы.

У онкологических больных, на фоне лечения бисфосфонатами,включая золедроновую кислоту, описаны случаи развития остеонекрозачелюсти, в связи с чем до начала лечения необходимо предусмотретьстоматологическое обследование и в случае наличия факторов риска(анемии, коагулопатии, инфекции, плохой гигиены или заболеванийполости рта, сопутствующей химио- или лучевой терапии, лечениикортикостероидами) провести соответствующие профилактическиепроцедуры. На фоне лечения золедроновой кислотой больным сфакторами риска, по возможности, следует избегать стоматологическихоперативных вмешательств. Для снижения частоты нежелательныхреакций после проведения инфузии Резокластина ФС, пациентамнеобходимо назначить парацетамол или ибупрофен сразу после введенияпрепарата.

Влияние на способность управлять транспортными средствами идругими механизмами. Необходимо соблюдать осторожность приуправлении транспортными средствами и другими механизмами.

Препарат Резокластин  относится к новому классу высокоэффективных биcфосфонатов, обладающих избирательным действием на костную ткань. Золедроновая кислота подавляет активность остеокластов, не оказывает нежелательного воздействия на формирование, минерализацию и механические свойства костной ткани. Избирательное действие бисфосфонатов на костную ткань основано на высоком сродстве к минерализованной костной ткани, но точный молекулярный механизм, обеспечивающий ингибирование активности остеокластов, до сих пор остается невыясненным. Золедроновая кислота кроме ингибирующего действия на резорбцию кости обладает прямыми противоопухолевыми свойствами, обеспечивающими эффективность при костных метастазах.

In vitro установлено, что золедроновая кислота, подавляя пролиферацию и индуцируя апоптоз клеток, оказывает непосредственное противоопухолевое действие на клетки миеломы и рака молочной железы, уменьшает риск их метастазирования. Ингибирование остеокластной резорбции костной ткани приводит к снижению роста опухолевых клеток; отмечается антиангиогенная и противоболевая активность. Золедроновая кислота подавляет также пролиферацию клеток эндотелия человека. При гиперкальциемии, вызванной опухолью, снижает концентрацию кальция в сыворотке крови.

При применении золедроновой кислоты у больных с постменопаузным остеопорозом (значения Т-критерия минеральной плотности костной ткани шейки бедра менее -2,5) отмечалось статистически достоверное снижение риска вертебральных переломов, а также уменьшение риска развития одного или более новых (повторных) переломов позвонков.

При лечении золедроновой кислотой у пациентов с костной болезнью Педжета отмечались статистически достоверный, быстрый и длительный терапевтический ответ, а также нормализация уровня костного обмена и концентрации ЩФ в плазме крови.

Препарат также высокоэффективен у пациентов, получавших ранее лечение пероральными бисфосфонатами. Установлено, что у большинства больных при применении золедроновой кислоты терапевтический ответ сохраняется на протяжении всего периода лечения (около 2 лет).

У пациентов с постменопаузным остеопорозом и костной болезнью Педжета золедроновая кислота не влияет на качественное состояние нормальной кости, не нарушает процессов костного ремоделирования и минерализации и способствует сохранению нормальной трабекулярной архитектоники кости.

1. Государственный реестр лекарственных средств;

2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);

3. Международная классификация болезней 10-го пересмотра;

4. Официальная инструкция производителя