Розувастатин Авексима, таблетки покрытые пленочной оболочкой 10 мг, 30 шт.

Внутрь, не разжевывать и не измельчать таблетку, проглатывать целиком, запивая водой.

Препарат может назначаться в любое время суток независимо от приема пищи.

До начала терапии пациент должен начать соблюдать стандартную гипохолестеринемическую диету и продолжать соблюдать ее во время лечения. Доза препарата должна подбираться индивидуально в зависимости от целей терапии и терапевтического ответа на лечение, принимая во внимание текущие рекомендации по целевой концентрации липидов.

Рекомендуемая начальная доза для пациентов, начинающих принимать препарат, или для пациентов, переведенных с приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, должна составлять 5 мг или 10 мг препарата 1 раз в сутки. При выборе начальной дозы следует руководствоваться индивидуальной концентрацией холестерина и принимать во внимание возможный риск сердечно-сосудистых осложнений, а также необходимо оценивать потенциальный риск развития нежелательных реакций (НР). В случае необходимости доза может быть увеличена до большей через 4 недели (см. раздел «Фармакодинамика»).

В связи с возможным развитием НР при приёме дозы 40 мг, по сравнению с более низкими дозами препарата (см. раздел «Побочное действие»), увеличение дозы до 40 мг, после дополнительного приема дозы выше рекомендуемой начальной дозы в течение 4-х недель терапии, может проводиться только у пациентов с тяжелой степенью гиперхолестеринемии и с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (особенно у пациентов с семейной гиперхолестеринемией), у которых не был достигнут желаемый результат терапии при приёме дозы 20 мг, и которые будут находиться под наблюдением специалиста (см. раздел «Особые указания»).

Рекомендуется особенно тщательное наблюдение за пациентами, получающими препарат в дозе 40 мг.

Не рекомендуется назначение дозы 40 мг пациентам, ранее не обращавшимся к врачу.

После 2-4-х недель терапии и/или при повышении дозы препарата необходим контроль показателей липидного обмена (при необходимости требуется коррекция дозы).

- Применение у особых групп пациентов • Пожилые пациенты
Не требуется коррекции дозы.

• Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин.) применение препарата противопоказано. Противопоказано применение препарата в дозе 40 мг у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (КК 30–60 мл/мин.) (см. раздел «Особые указания» и «Фармакодинамика»). Пациентам с умеренными нарушениями функции почек рекомендуется начальная доза препарата 5 мг.

• Пациенты с нарушением функции печени
Препарат противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной фазе (см. раздел «Противопоказания»).

• Этнические группы
При изучении фармакокинетических параметров розувастатина у пациентов, принадлежащих к разным этническим группам, отмечено увеличение системной концентрации розувастатина у японцев и китайцев (см. раздел «Особые указания»).

Следует учитывать данный факт при назначении препарата данным группам пациентов.

При назначении доз 10 и 20 мг рекомендуемая начальная доза для пациентов монголоидной расы составляет 5 мг. Противопоказано назначение препарата в дозе 40 мг пациентам монголоидной расы (см. раздел «Противопоказания»).

• Генетический полиморфизм
У носителей генотипов SLC01B1 (ОАТРІВ1) с. 521СС и ABCG2 (BCRP) с.421AA отмечалось увеличение экспозиции (AUC) розувастатина по сравнению с носителями генотипов SLC0181 с.521TT и ABCG2 с.421CC. Для пациентов-носителей генотипов с.521СС или с. 421АА рекомендуемая максимальная доза препарата составляет 20 мг один раз в сутки (см. разделы «Фармакокинетика», «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

• Пациенты, предрасположенные к миопатии
Противопоказано назначение препарата в дозе 40 мг пациентам с факторами, которые могут указывать на предрасположенность к развитию миопатии (см. раздел «Противопоказания»).

При назначении доз 10 и 20 мг рекомендуемая начальная доза для данной группы пациентов составляет 5 мг (См. раздел «Противопоказания»).

• Сопутствующая терапия
Розувастатин связывается с различными транспортными белками (в частности, с ОАТР1B1 и BCRP). При совместном применении розувастатина с лекарственными препаратами (такими как циклоспорин, некоторые ингибиторы протеазы ВИЧ, включая комбинацию ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром), повышающими концентрацию розувастатина в плазме за счет взаимодействия с транспортными белками, может повышаться риск миопатии, включая рабдомиолиз (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Следует ознакомиться с инструкцией по применению этих препаратов перед их назначением совместно с розувастатином. В таких случаях следует оценить возможность назначения альтернативной терапии или временного прекращения приема розувастатина. Если же применение указанных выше препаратов необходимо, следует оценить соотношение пользы и риска сопутствующей терапии розувастатином и рассмотреть возможность снижения его дозы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

• Повышенная чувствительность к розувастатину или любому из компонентов препарата;
• Заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение сывороточной активности трансаминаз и любое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы);
• Нарушение функции почек тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин.);
• Миопатия;
• Одновременный приём циклоспорина;
• У женщин: беременность, период грудного вскармливания, отсутствие адекватных методов контрацепции;
• Пациентам, предрасположенным к развитию миотоксических осложнений;
• Непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозу).

С осторожностью:

Наличие риска развития миопатии рабдомиолиза нарушение функции почек, гипотиреоз, личный или семейный анамнез наследственных мышечных заболеваний и предшествующий анамнез мышечной токсичности при использовании других ингибиторов
ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов; чрезмерное употребление алкоголя, возраст старше 65 лет, состояния, при которых отмечено повышение плазменной концентрации розувастатина; расовая принадлежность (монголоидная раса); одновременное назначение с фибратами (см. раздел «Фармакокинетика»); заболевания печени в анамнезе; сепсис, артериальная гипотензия; обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения или неконтролируемые судорожные припадки.

• Применение в педиатрической практике
Эффективность и безопасность применения препарата у детей до 18 лет не установлена.

Опыт применения препарата в педиатрической практике ограничен небольшим количеством детей (от 8 лет и старше) с семейной гомозиготной гиперхолестеринемией. В настоящее время не рекомендуется применять розувастатин у детей до 18 лет.

• Пациенты с нарушением функции печени
Данные или опыт применения препарата у пациентов с баллом выше 9 по шкале Чайлд-Пью отсутствует (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особые указания»).

• Влияние одновременно применяемых препаратов на розувастатин - Ингибиторы транспортных белков: розувастатин связывается C некоторыми транспортными белками, в частности, с ОАТР1В1 и BCRP. Сопутствующее применение препаратов, которые являются ингибиторами этих транспортных белков, может сопровождаться увеличением концентрации розувастатина в плазме и повышенным риском развития миопатии.

- Циклоспорин: при одновременном применении розувастатина и циклоспорина AUC розувастатина была в среднем в 7 раз выше значения, которое отмечалось у здоровых добровольцев.

Препарат РОЗУВАСТАТИН АВЕКСИМА противопоказан пациентам, одновременно применяющим циклоспорин (см. раздел «Противопоказания»). Одновременное применение этих лекарственных средств не влияет на концентрацию циклоспорина в плазме крови.

- Ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ): несмотря на то, что точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременный приём ингибиторов протеазы ВИЧ может приводить к значительному увеличению экспозиции розувастатина. Например, в фармакокинетическом исследовании одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного препарата, содержащего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира 100 мг ритонавира) у здоровых добровольцев приводило примерно к трехкратному и семикратному увеличению AUC и Сmах розувастатина, соответственно. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательной оценки возможности коррекции дозы розувастатина на основании ожидаемого увеличения его уровня экспозиции (см. разделы «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»).

Гемфиброзил и другие гиполипидемические средства: совместное применение розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению в 2 раза максимальной концентрации розувастатина в плазме крови и AUC розувастатина (см. раздел «Особые указания»). Основываясь на данных по специфическому взаимодействию, не ожидается фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом, возможно фармакодинамическое взаимодействие.

Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидснижающие дозы никотиновой кислоты увеличивали риск возникновения миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, возможно в связи с тем, что они могут вызывать миопатию при применении в монотерапии (см. раздел «Особые указания»). При одновременном приёме препарата с гемфиброзилом, фибратами, никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сут.) начальная доза препарата не должна превышать 5 мг, прием в дозе 40 мг противопоказан при совместном назначении с фибратами (см. разделы «Противопоказания», «Способ применения и дозы», «Особые указания»).

- Эзетимиб: одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба в дозе 10 мг сопровождалось увеличением AUC розувастатина в 1,2 раза у пациентов с гиперхолестеринемией. Нельзя исключить увеличение риска возникновения НР из-за данного фармакодинамического взаимодействия между розувастатином и эзетимибом.

- Антациды: одновременное применение розувастатина и суспензий антацидов, содержащих магния и алюминия гидроксид, приводит к снижению плазменной концентрации розувастатина примерно на 50%. Данный эффект выражен слабее, если антациды применяются через 2 часа после приема розувастатина. Клиническое значение подобного взаимодействия не изучалось.

- Эритромицин: одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к уменьшению AUC розувастатина на 20% и Стах розувастатина на 30%. Подобное взаимодействие может возникать в результате усиления моторики кишечника, вызываемого приёмом эритромицина.

- Изоферменты цитохрома P450: результаты исследований in vivo и in vitro показали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов цитохрома P450.

Кроме того, розувастатин является слабым субстратом для этих ферментов. Поэтому не ожидается взаимодействия розувастатина с другими лекарственными средствами на уровне метаболизма с участием изоферментов цитохрома P450. Не отмечено клинически значимого взаимодействия между розувастатином и флуконазолом (ингибитором изоферментов CYP2C9 и СYРЗА4) и кетоконазолом (ингибитором изоферментов СYP2A6 и СYРЗА4).

• Взаимодействие с лекарственными средствами, которое требует коррекции дозы розувастатина
Дозу розувастатина следует корректировать при необходимости его совместного применения с лекарственными средствами, увеличивающими экспозицию розувастатина.

Следует ознакомиться с инструкцией по применению этих препаратов перед их назначением совместно с розувастатином. Если ожидается увеличение экспозиции в 2 раза и более, начальная доза розувастатина не должна превышать 5 мг один раз в сутки. Также следует корректировать максимальную суточную дозу розувастатина так, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала таковую для дозы 40 мг, принимаемой без одновременного назначения лекарственных средств, взаимодействующих c розувастатином. Например, максимальная суточная доза розувастатина при одновременном применении с циклоспорином составляет 5 мг (увеличение экспозиции в
7,1 раза), с ритонавиром/атазанавиром- 10 мг (увеличение экспозиции в 3,1 раза), с гемфиброзилом - 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза).

Коррекция начальной дозы розувастатина не требуется, если ожидается увеличение экспозиции менее чем 2 раза, однако, при увеличении дозы розувастатина выше 20 мг следует соблюдать осторожность.

Влияние сопутствующей терапии на экспозицию розувастатина (AUC, данные приведены в порядке убывания величины экспозиции) – результаты опубликованных клинических исследований
Увеличение AUC розувастатина в 2 и более раза
1. Софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (400 мг/100 мг/100 мг) + воксилапревир 100 мг 1 раз в сутки, 15 дней; режим приёма розувастатина — 10 мг однократно; изменение AUC1: увеличение в 7,4 раза.

2. Циклоспорин 75–200 мг 2 раза в сутки, 6 мес.; режим приёма розувастатина — 10 мг 1 раз в сутки, 10 дней; изменение AUC1: увеличение в 7,1 раза.

3. Даролутамид 600 мг 2 раза в сутки, 5 дней; режим приёма розувастатина — 5 мг однократно; изменение AUC1: увеличение в 5,2 раза.

4. Регорафениб 160 мг 1 раз в сутки, 14 дней; режим приёма розувастатина — 5 мг однократно; изменение AUC1: увеличение в 3,8 раза.

5. Атазанавир 300 мг / ритонавир 100 мг 1 раз в сутки, 8 дней; режим приёма розувастатина — 10 мг однократно; изменение AUC1: увеличение в 3,1 раза.

6. Симепревир 150 мг 1 раз в сутки, 7 дней; режим приёма розувастатина — 10 мг однократно; изменение AUC1: увеличение в 2,8 раза.

7. Велпатасвир 100 мг 1 раз в сутки; режим приёма розувастатина — 10 мг однократно; изменение AUC1: увеличение в 2,7 раза.

8. Омбитасвир 25 мг / паритапревир 150 мг / ритонавир 100 мг / дасабувир 400 мг, 2 раза в сутки; режим приёма розувастатина — 5 мг однократно; изменение AUC1: увеличение в 2,6 раза.

9. Терифлуномид; режим приёма розувастатина — нет данных; изменение AUC1: увеличение в 2,5 раза.

10. Гразопревир 200 мг / элбасвир 50 мг 1 раз в сутки, 11 дней; режим приёма розувастатина — 10 мг однократно; изменение AUC1: увеличение в 2,3 раза.

11. Глекапревир 400 мг / пибрентасвир 120 мг 1 раз в сутки, 7 дней; режим приёма розувастатина — 5 мг однократно; изменение AUC1: увеличение в 2,2 раза.

12. Лопинавир 400 мг / ритонавир 100 мг, по 2 раза в сутки, 17 дней; режим приёма розувастатина — 20 мг 1 раз в сутки, 7 дней; изменение AUC1: увеличение в 2,1 раза.

13. Капматиниб 400 мг, 2 раза в сутки; режим приёма розувастатина — 10 мг однократно; изменение AUC1: увеличение в 2,1 раза.

14. Клопидогрел 300 мг (нагрузочная доза), затем 75 мг через 24 ч; режим приёма розувастатина — 20 мг однократно; изменение AUC1: увеличение в 2 раза.

15. Фостаматиниб 100 мг, 2 раза в сутки; режим приёма розувастатина — 20 мг однократно; изменение AUC1: увеличение в 2 раза.

16. Фебуксостат 120 мг, 1 раз в сутки; режим приёма розувастатина — 10 мг однократно; изменение AUC1: увеличение в 1,9 раза.

17. Гемфиброзил 600 мг, 2 раза в сутки, 7 дней; режим приёма розувастатина — 80 мг однократно; изменение AUC1: увеличение в 1,9 раза.

Увеличение AUC розувастатина менее чем в 2 раза
1. Элтромбопаг 75 мг 1 раз в сутки, 5 дней; режим приема розувастатина — 10 мг однократно; изменение AUC1: увеличение в 1,6 раза.

2. Дарунавир 600 мг / ритонавир 100 мг по 2 раза в сутки, 7 дней; режим приема розувастатина — 10 мг 1 раз в сутки, 7 дней; изменение AUC1: увеличение в 1,5 раза.

3. Типранавир 500 мг / ритонавир 200 мг по 2 раза в сутки, 11 дней; режим приема розувастатина — 10 мг однократно; изменение AUC1: увеличение в 1,4 раза.

4. Дронедарон 400 мг 2 раза в сутки; режим приема розувастатина — нет данных; изменение AUC1: увеличение в 1,4 раза.

5. Итраконазол 200 мг 1 раз в сутки, 5 дней; режим приема розувастатина — 10 мг однократно; изменение AUC1: увеличение в 1,4 раза2.

6. Эзетимиб 10 мг 1 раз в сутки, 14 дней; режим приема розувастатина — 10 мг 1 раз в сутки, 14 дней; изменение AUC1: увеличение в 1,2 раза2.

Снижение AUC розувастатина
1. Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки в течение 7 дней; режим приёма розувастатина — 80 мг однократно; изменение AUC1: снижение на 20%.

2. Байкалин 50 мг 3 раза в сутки в течение 14 дней; режим приёма розувастатина — 20 мг однократно; изменение AUC1: снижение на 47%.

1 Данные представлены в виде х-кратного изменения AUC, отражающего соотношение показателей AUC при одновременном применении розувастатина и лекарственных препаратов к AUC в случае монотерапии розувастатином. Данные, представленные в виде изменения в %, отражают разницу показателей AUC (%) при одновременном применении розувастатина с лекарственными препаратами и монотерапией розувастатином.

1 Было проведено несколько исследований по изучению взаимодействия с применением различных доз розувастатина.

Следующие лекарственные препараты и их комбинации не оказывают клинически значимого эффекта на экспозицию розувастатина при их совместном применении: алеглитазар 0,3 мг, 7 дней, фенофибрат 67 мг 3 раза в сут., 7 дней, флуконазол 200 мг 1 раз в сут., 11 дней, фосампренвир 700 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сут., 8 дней, кетоконазол 200 мг 2 раза в сут., 7 дней, рифампин 450 мг 1 раз в сут., 7 дней, силимарин 140 мг 3 раза в сут., 5 дней.

• Влияние применения розувастатина на одновременно применяемые препараты - Антагонисты витамина К: начало терапии розувастатином или увеличение дозы препарата у пациентов, получающих одновременно антагонисты витамина К (например, варфарин), может приводить к увеличению Международного Нормализованного Отношения (МНО). Отмена розувастатина или снижение дозы препарата может приводить к уменьшению МНО. В таких случаях рекомендуется контроль МНО.

- Пероральные контрацептивы гормональная заместительная терапия: одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов увеличивает AUC этинилэстрадиола и AUC норгестрела на 26% и 34%, соответственно. Такое увеличение плазменной концентрации должно учитываться при подборе дозы пероральных контрацептивов. Фармакокинетические данные по одновременному применению розувастатина и гормонозаместительной терапии отсутствуют, следовательно, нельзя исключать аналогичное действие при использовании данного сочетания. Однако подобная комбинация широко использовалась в ходе проведения клинических исследований и хорошо переносилась пациентами.

• Прочие лекарственные препараты - Дигоксин: на основании результатов специфических исследований лекарственного взаимодействия не ожидается клинически значимого взаимодействия розувастатина с дигоксином.

- Фузидовая кислота: исследования лекарственного взаимодействия розувастатина с фузидовой кислотой не проводились. При одновременном проведении системной терапии фузидовой кислотой и статинами может повышаться риск развития миопатии, включая рабдомиолиз. Механизм данного взаимодействия (является ли оно фармакодинамическим или фармакокинетическим, или и тем, и другим) пока не изучен. Сообщалось о развитии рабдомиолиза (в том числе, с летальным исходом) у пациентов, применявших данную комбинацию. Если системная терапия фузидовой кислотой является необходимой, лечение препаратом РОЗУВАСТАТИН АВЕКСИМА следует прекратить на период приема фузидовой кислоты (см. раздел «Особые указания»).

Нежелательные реакции, наблюдаемые при приеме розувастатина, обычно выражены незначительно и проходят самостоятельно. В контролируемых клинических исследованиях менее 4% пациентов, получавших розувастатин, досрочно завершили участие в исследовании в связи с НР. Как при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота возникновения НР носит, в основном, дозозависимый характер.

Частота возникновения НР представлена следующим образом: часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1000); очень редко (<1/10000), неуточненная частота (не может быть подсчитана по имеющимся данным).

Ниже представлен профиль НР розувастатина по данным клинических исследований и широкого постмаркетингового применения; НР сгруппированы по категориям частоты и классом систем органов.

• Нарушения со стороны крови и лимфатической системы - Редко: тромбоцитопения.

• Нарушения со стороны иммунной системы - Редко: реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек.

• Эндокринные нарушения - Часто: сахарный диабет1.

• Психические нарушения - Неуточненная частота: депрессия.

• Нарушения со стороны нервной системы - Часто: головная боль, головокружение;
- Очень редко: полинейропатия, потеря памяти;
- Неуточненная частота: периферическая нейропатия, нарушение сна (включая бессонницу и ночные кошмары), миастения.

• Нарушения со стороны органа зрения - Неуточнённая частота: глазная миастения.

• Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения - Неуточнённая частота: кашель, одышка.

• Желудочно-кишечные нарушения - Часто: запор, тошнота, боль в животе;
- Редко: панкреатит;
- Неуточнённая частота: диарея.

• Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей - Редко: повышение активности «печёночных» трансаминаз;
- Очень редко: желтуха, гепатит.

• Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей - Нечасто: кожный зуд, кожная сыпь, крапивница;
- Неуточненная частота: синдром Стивенса-Джонсона, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром).

• Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани - Часто: миалгия;
- Редко: миопатия (включая миозит), рабдомиолиз, волчаночно подобный синдром, разрыв мышцы;
- Очень редко: артралгия;
- Неуточненная частота: тендинопатии, иногда осложненные разрывом сухожилия, иммуно-опосредованная некротизирующая миопатия.

• Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей - Очень редко: гематурия.

• Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез - Очень редко: гинекомастия.

• Общие расстройства и нарушения в месте введения - Часто: астения;
- Неуточненная частота: отёк.

1 Частота будет зависеть от наличия или отсутствия факторов риска (концентрация глюкозы в крови натощак >5,6 ммоль/л, индекс массы тела (ИМТ) >30 кг/м2, повышенная концентрация триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).

• Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
У пациентов, получавших розувастатин, может выявляться протеинурия. Изменения количества белка в моче (от отсутствия или следовых количеств до ++ или больше) наблюдаются у менее 1% пациентов, получающих 10–20 мг препарата, и приблизительно у 3% пациентов, получающих 40 мг препарата. Незначительное изменение количества белка в моче (от отсутствия или следовых количеств до +) отмечалось при приеме дозы 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшается или исчезает в процессе терапии и не означает возникновения острого или прогрессирования существующего заболевания почек.

У пациентов, получавших препарат розувастатин, наблюдалась гематурия и результаты клинических исследований показывают, что данное явление возникает редко.

• Нарушения со стороны скелетной мускулатуры
При применении розувастатина во всех дозах и, в особенности при приёме доз препарата, превышающих 20 мг, сообщалось о следующих эффектах в отношении скелетной мускулатуры: миалгия, миопатия (включая миозит), в редких случаях - рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без неё.

Дозозависимое повышение активности креатинфосфокиназы (КФК) наблюдается у незначительного числа пациентов, принимавших розувастатин. В большинстве случаев оно было незначительным, бессимптомным и временным. В случае повышения активности КФК (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы) терапия должна быть приостановлена (см. раздел «Особые указания»).

• Нарушения со стороны печени
При применении розувастатина наблюдается дозозависимое повышение активности «печеночных» трансаминаз у незначительного числа пациентов. В большинстве случаев оно незначительно, бессимптомно и временно.

• Изменения лабораторных показателей
При применении розувастатина также наблюдались следующие изменения лабораторных показателей: повышение концентрации глюкозы, билирубина, активности гамма-глутамилтранспептидазы, щелочной фосфатазы, нарушения функции щитовидной железы.

При применении некоторых статинов сообщалось о следующих НР: депрессия, нарушения сна, включая бессонницу и «кошмарные» сновидения, сексуальная дисфункция, гипергликемия, повышение концентрации гликилированного гемоглобина. Сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких, особенно при длительном применении препаратов (см. раздел «Особые указания»).

При одновременном приеме нескольких суточных доз фармакокинетические параметры розувастатина не изменяются.

Специфического лечения при передозировке розувастатином не существует. При передозировке рекомендуется проводить симптоматическое лечение и мероприятия, направленные на поддержание функций жизненно важных органов и систем. Необходим контроль функции печени и уровня КФК. Маловероятно, что гемодиализ будет эффективен.

Активное вещество:
1 таблетка содержит: розувастатин кальция - 10,40 мг (в пересчете на розувастатин) - 10 мг.

Вспомогательные вещества:
Ядро: целлюлоза микрокристаллическая 102, лактозы моногидрат, кальция гидрофосфата дигидрат, кросповидон, магния стеарат.

Пленочная оболочка: лактозы моногидрат, гипромеллоза, триацетин, титана диоксид, краситель железа оксид красный.

• Абсорбция и распределение
Максимальная концентрация розувастатина в плазме крови достигается приблизительно через 5 часов после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20%.

Розувастатин метаболизируется преимущественно печенью, которая является основным местом синтеза холестерина и метаболизма ХС-ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Приблизительно 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.

• Метаболизм
Подвергается ограниченному метаболизму (около 10%). Розувастатин является непрофильным субстратом для метаболизма изоферментами системы цитохрома P450.

Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является изофермент СYР2C9. Изоферменты CYP2C19, СYРЗА4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени.

Основными выявленными метаболитами розувастатина являются N-десметилрозувастатин и лактоновые метаболиты. N-десметилрозувастатин примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически не активны. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное - его метаболитами.

• Выведение
Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин). Оставшаяся часть выводится почками. Плазменный период полувыведения (Т1/2) составляет примерно 19 часов. Период полувыведения не изменяется при увеличении дозы препарата. Средний геометрический плазменный клиренс составляет приблизительно 50 л/час (коэффициент вариации 21,7%).

Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс «печеночного» захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик холестерина, выполняющий важную роль в печеночной элиминации розувастатина.

• Линейность
Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе.

Фармакокинетические параметры не изменяются при ежедневном приеме.

- Особые популяции пациентов • Возраст и пол
Пол и возраст не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику розувастатина.

• Этнические группы
Фармакокинетические исследования показали приблизительно двукратное увеличение медианы AUC (площади под кривой «концентрация-время») и Сmах (максимальной концентрации в плазме крови) розувастатина у пациентов монголоидной расы (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) по сравнению с европеоидами; индийских пациентов показано увеличение медианы AUC и Сmах в 1,3 раза.

Фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий фармакокинетике среди европеоидов и представителей негроидной расы.

• Нарушение функции почек
У пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести величина плазменной концентрации розувастатина или N-десметилрозувастатина существенно не меняется. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин.) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, концентрация N-десметилрозувастатина а в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев.

Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов, находящихся на гемодиализе, была примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.

• Нарушение функции печени
У пациентов с нарушением функции печени различной степени тяжести не выявлено увеличение периода полувыведения розувастатина у пациентов с баллом 7 и ниже по шкале Чайлд-Пью. У двух пациентов с 8 и 9 баллами по шкале Чайлд-Пью было отмечено увеличение периода полувыведения, по крайней мере, в 2 раза. Опыт применения розувастатина у пациентов с баллом выше 9 по шкале Чайлд-Пью отсутствует.

• Генетический полиморфизм
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе, розувастатин, связываются транспортными белками ОАТРІВ1 (полипептид транспорта органических анионов, участвующий в захвате статинов гепатоцитами) и ВCRP (эффлюксный транспортер). У носителей генотипов SLCOIB1 (OATP1B1) с.521CC и ABCG2(BSRP) с.421AA отмечалось увеличение экспозиции (AUC) к розувастатину в 1,6 и 2,4 раза соответственно, по сравнению с носителями генотипов SLCO1B1 с.521TT и ABCG2 с.421CC.

• Механизм действия
Розувастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КОА редуктазы, фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А в мевалонат, предшественник холестерина. Основной мишенью действия розувастатина является печень, где осуществляется синтез холестерина (ХС) и катаболизм липопротеинов низкой плотности (ЛПНП).

Розувастатин увеличивает число «печеночных» рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, повышая захват и катаболизм ЛПНП, что в свою очередь приводит к ингибированию синтеза липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), уменьшая тем самым общее количество ЛПНП и ЛПОНП.

Розувастатин снижает повышенные концентрации холестерина ЛПНП (ХС-ЛПНП), общего холестерина и триглицеридов (ТГ), повышает концентрацию холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП), а также снижает концентрации аполипопротеина В (Апов), ХС-не ЛПВП, ХС-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и увеличивает концентрацию аполипопротеина А-І (АпоА-I), снижает соотношение ХС-ЛПНП/ХСЛПВП, общий ХС/ХС-ЛПВП и ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и соотношение Апов АпоА-І.

Терапевтический эффект развивается в течение одной недели после начала терапии препаратом, через 2 недели лечения достигает 90% от максимально возможного эффекта.

Максимальный терапевтический эффект обычно достигается к 4-й неделе терапии и поддерживается при регулярном приёме препарата.

Дозозависимый эффект у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (тип Па и НЬ по Фредриксону) (среднее скорректированное процентное изменение по сравнению с исходным значением) • Плацебо — 13 пациентов: ХС-ЛПНП -7; Общий ХС -5; ХС-ЛПВП 3; ТГ -3; ХС-неЛПВП -7; ApoB -3; ApoA-I — (нет данных).

• 10 мг — 17 пациентов: ХС-ЛПНП -52; Общий ХС -36; ХС-ЛПВП 14; ТГ -10; ХС-неЛПВП -48; ApoB -42; ApoA-I 4.

• 20 мг — 17 пациентов: ХС-ЛПНП -55; Общий ХС -40; ХС-ЛПВП 8; ТГ -23; ХС-неЛПВП -51; ApoB -46; ApoA-I 5.

• 40 мг — 18 пациентов: ХС-ЛПНП -63; Общий ХС -46; ХС-ЛПВП 10; ТГ -28; ХС-неЛПВП -60; ApoB -54; ApoA-I 0.

Дозозависимый эффект у пациентов с гипертриглицеридемией (тип IIb и IV по Фредриксону) (среднее процентное изменение по сравнению c исходным значением) • Плацебо — 26 пациентов; ТГ: 1; ХС-ЛПНП: 5; Общий ХС: 1; ХС-ЛПВП: -3; ХС-неЛПВП: 2; ХС-ЛПОНП: 2; ТГ-ЛПОНП: 6.

• 10 мг — 23 пациента; ТГ: -37; ХС-ЛПНП: -45; Общий ХС: -40; ХС-ЛПВП: 8; ХС-неЛПВП: -49; ХС-ЛПОНП: -48; ТГ-ЛПОНП: -39.

• 20 мг — 27 пациентов; ТГ: -37; ХС-ЛПНП: -31; Общий ХС: -34; ХС-ЛПВП: 22; ХС-неЛПВП: -43; ХС-ЛПОНП: -49; ТГ-ЛПОНП: -40.

• 40 мг — 25 пациентов; ТГ: -43; ХС-ЛПНП: -43; Общий ХС: -40; ХС-ЛПВП: 17; ХС-неЛПВП: -51; ХС-ЛПОНП: -56; ТГ-ЛПОНП: -48.

• Клиническая эффективность
Розувастатин эффективен у взрослых пациентов с гиперхолестеринемией с или без гипертриглицеридемии, вне зависимости от расовой принадлежности, пола или возраста, в том числе у пациентов с сахарным диабетом и семейной гиперхолестеринемией.

У 80% пациентов с гиперхолестеринемией IIа и IIb типа по Фредриксону (средняя исходная концентрация ХС-ЛПНП около 4,8 ммоль/л) на фоне приема препарата в дозе 10 мг концентрация ХС-ЛПНП достигает значений менее 3 ммоль/л.

У пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, получающих розувастатин дозе 20–80 мг, отмечается положительная динамика показателей липидного профиля (исследование с участием 435 пациентов). После титрования до суточной дозы 40 мг (12 недель терапии), отмечается снижение концентрации ХС-ЛПНП на 53%. У 33% пациентов достигается концентрация ХС-ЛПНП менее 3 ммоль/л.

У пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимающих розувастатин в дозе 20 мг и 40 мг, среднее снижение концентрации ХС-ЛПНП составляет 22%.

У пациентов с гипертриглицеридемией с начальной концентрацией ТГ от 273 до 817 мг/дл, принимавших розувастатин в дозе от 5 мг до 40 мг один раз в сутки в течение 6-ти недель, значительно снижалась концентрация ТГ в плазме крови.

Аддитивный эффект отмечается в комбинации с фенофибратом в отношении концентрации триглицеридов и с никотиновой кислотой в липидснижающих дозах в отношении концентрации ХС-ЛПВП (см. также раздел «Особые указания»).

В исследовании МЕTEOR с участием 984 пациентов в возрасте 45–70 лет с низким риском развития ишемической болезни сердца (ИБС) (10-летний риск по Фрамингемской шкале менее 10%), средней концентрацией ХС-ЛПНП 4,0 ммоль/л (154,5 мг/дл) и субклиническим атеросклерозом (который оценивался по толщине комплекса «интима- медиа» сонных артерий - ТКИМ) изучалось влияние розувастатина на толщину комплекса «интима-медиа».

Пациенты получали розувастатин в дозе 40 мг/сутки либо плацебо в течение 2 лет. Терапия розувастатином значительно замедляла скорость прогрессирования максимальной ТКИМ для 12 сегментов сонной артерии по сравнению с плацебо с различием на -0,0145 мм/год [95% доверительный интервал от -0,0196 до -0,0093; р <0,001]. По сравнению с исходными значениями в группе розувастатина было отмечено уменьшение максимального значения ТКИМ на 0,0014 мм/год (0,12%/год (недостоверное различие)) по сравнению с увеличением этого показателя на 0,0131 мм/год (1,12%/год (р<0,001)) в группе плацебо. До настоящего времени прямой зависимости между уменьшением ТКИМ и снижением риска сердечно-сосудистых событий продемонстрировано не было. Исследование METEOR проводилось у пациентов с низким риском ИБС, для которых доза розувастатина 40 мг не является рекомендованной. Доза 40 мг должна применяться у пациентов с выраженной гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний.

Результаты проведенного исследования JUPITER (Обоснование применения статинов для первичной профилактики: интервенционное исследование по оценке розувастатина) у 17802 пациентов показали, что розувастатин существенно снижал риск развития сердечно-сосудистых осложнений (252 в группе плацебо по сравнению с 142 в группе розувастатина) (p <0,001) со снижением относительного риска на 44%. Эффективность терапии была отмечена через 6 первых месяцев применения препарата. Отмечено статистически значимое снижение на 48% комбинированного критерия, включавшего смерть от сердечно-сосудистых причин, инсульт и инфаркт миокарда (соотношение рисков: 0,52, 95%, доверительный интервал 0,40–0,68, р <0,001), уменьшение на 54% возникновения фатального или нефатального инфаркта миокарда (соотношение рисков: 0,46, 95%, доверительный интервал 0,30–0,70) и на 48% - фатального или нефатального инсульта.

Общая смертность снизилась на 20% в группе розувастатина (соотношение рисков: 0,80, 95%, доверительный интервал 0,67–0,97, р=0,02). Профиль безопасности у пациентов, принимавших розувастатин в дозе 20 мг, был, в целом, схож с профилем безопасности в группе плацебо.

• Первичная гиперхолестеринемия по Фредриксону (тип IIa, включая семейную гетерозиготную гиперхолестеринемию) или смешанная гиперхолестеринемия (тип IIb) в качестве дополнения к диете, когда диета и другие немедикаментозные методы лечения (например, физические упражнения, снижение массы тела) оказываются недостаточными;
• Семейная гомозиготная гиперхолестеринемия в качестве дополнения к диете и другой липидснижающей терапии (например, ЛПНП-аферез), или в случаях, когда подобная терапия недостаточно эффективна;
• Гипертриглицеридемия (тип IV по Фредриксону) в качестве дополнения к диете;
• Для замедления прогрессирования атеросклероза в качестве дополнения к диете у пациентов, которым показана терапия для снижения концентрации общего ХС и ХС-ЛПНП;
• Первичная профилактика основных сердечно-сосудистых осложнений (инсульта, инфаркта, артериальной реваскуляризации) у взрослых пациентов без клинических признаков ИБС, но с повышенным риском ее развития (возраст старше 50 лет для мужчин и старше 60 лет для женщин, повышенная концентрация С-реактивного белка (>2 мг/л) при наличии, как минимум одного из дополнительных факторов риска, таких как артериальная гипертензия, низкая концентрация ХС-ЛПВП, курение, семейный анамнез раннего начала ИБС).

Розувастатин противопоказан при беременности и в период лактации.

Женщины репродуктивного возраста должны применять адекватные методы контрацепции. Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина важны для развития плода потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения препарата у беременных.

В случае возникновения беременности в процессе терапии прием препарата должен быть прекращен немедленно.

Данные в отношении выделения розувастатина с грудным молоком отсутствуют, поэтому в период грудного вскармливания прием препарата необходимо прекратить (см. раздел «Противопоказания).

• Почечные эффекты
У пациентов, получавших высокие дозы розувастатина (в основном 40 мг), наблюдалась канальцевая протеинурия, которая в большинстве случаев была транзиторной. Такая протеинурия не свидетельствовала об остром заболевании почек или прогрессировании заболевания почек. Частота серьезных нарушений функции почек повышается при приеме 40 мг розувастатина. У пациентов, принимающих препарат в дозе 40 мг, рекомендуется контролировать показатели функции почек во время лечения.

• Нарушения со стороны скелетной мускулатуры
При применении розувастатина во всех дозах и, в особенности при приёме доз препарата, превышающих 20 мг, сообщалось о следующих эффектах в отношении скелетной мускулатуры: миалгия, миопатия, в редких случаях рабдомиолиз.

Сообщалось, что в нескольких случаях ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) вызывали развитие de novo или усугубляли ранее существовавшую генерализованную миастению гравис или глазную миастению (см. раздел «Побочное действие»). В случае возникновения или утяжеления симптомов миастении прием препарата РОЗУВАСТАТИН АВЕКСИМА следует прекратить. Сообщалось также о рецидивах миастении при повторном приеме того же статина и при применении другого ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы.

• Определение креатинфосфокиназы (КФК) Определение активности КФК не следует проводить после интенсивных физических нагрузок или при наличии других возможных причин увеличения КФК, что может привести к неверной интерпретации результатов. В случае если исходная активность КФК существенно повышена (в 5 раз выше, чем верхняя граница нормы), через 5–7 дней следует провести повторное измерение. Не следует начинать терапию, если повторный тест подтверждает исходный показатель КФК (выше более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы).

• До начала терапии
При назначении розувастатина, также, как и при назначении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, следует проявлять осторожность пациентам с имеющимися факторами риска миопатии/рабдомиолиза (см. раздел «С осторожностью»), необходимо рассмотреть соотношение риска и возможной пользы терапии и проводить клиническое наблюдение.

• Во время терапии
Следует проинформировать пациента о необходимости немедленного сообщения врачу о случаях неожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости или спазмах, особенно в сочетании с недомоганием и лихорадкой. У таких пациентов следует обязательно осуществлять контроль активности КФК. Терапия должна быть прекращена, если активность КФК значительно увеличена (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы), или если симптомы со стороны мышц резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если активность КФК увеличена не более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы). Если симптомы исчезают, и активность КФК возвращается к норме, следует рассмотреть вопрос о повторном назначении розувастатина или других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в меньших дозах при тщательном наблюдении за пациентом.

Рутинный контроль активности КФК при отсутствии симптомов нецелесообразен. Отмечены очень редкие случаи иммуно-опосредованной некротизирующей миопатии с клиническими проявлениями в виде стойкой слабости проксимальных мышц и повышения активности КФК в сыворотке крови во время лечения или при прекращении приема статинов, в том числе розувастатина. Может потребоваться проведение дополнительных исследований мышечной и нервной системы, серологических исследований, а также терапия иммунодепрессивными средствами.

Не отмечено признаков увеличения воздействия на скелетную мускулатуру при приеме розувастатина и сопутствующей терапии. Однако сообщалось об увеличении числа случаев миозита и миопатии у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в сочетании с производными фибриновой кислоты, включая гемфиброзил, циклоспорин, никотиновую кислоту в липидснижающих дозах (более 1 г/сутки), азольные противогрибковые средства, ингибиторы протеаз ВИЧ и макролидные антибиотики.

Гемфиброзил увеличивает риск возникновения миопатии при совместном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Таким образом, не рекомендуется одновременное применение розувастатина и гемфиброзила. Должно быть тщательно оценено соотношение риска и возможной пользы при совместном применении розувастатина и фибратов или липидснижающих доз никотиновой кислоты.

Противопоказан приём розувастатина в дозе 40 мг совместно с фибратами (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», «Противопоказания»).

Через 2–4 недели после начала лечения и/или при повышении дозы розувастатина необходим контроль показателей липидного обмена (при необходимости требуется коррекция дозы).

• Функция печени
Рекомендуется проводить определение показателей функции печени до начала терапии и через 3 месяца после начала терапии. Прием розувастатина следует прекратить или уменьшить дозу препарата, если активность «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови в 3 раза и более раз превышает верхнюю границу нормы.

У пациентов с гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза или нефротического синдрома терапия основного заболевания должна проводиться до начала лечения розувастатином.

• Особые популяции. Этнические группы B ходе фармакокинетических исследований среди пациентов китайских и японских пациентов отмечено увеличение системной концентрации розувастатина по сравнению с показателями, полученными среди пациентов-европеоидов (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

• Ингибиторы протеазы ВИЧ Не рекомендуется совместное применение препарата с ингибиторами протеазы ВИЧ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

• Лактоза
Препарат не следует применять y пациентов с лактазной недостаточностью, непереносимостью галактозы и глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

• Интерстициальная болезнь легких
При применении некоторых статинов, особенно в течение длительного времени, сообщалось об исключительно редких случаях интерстициальной болезни легких.

Проявлениями заболевания могут являться одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего самочувствия (слабость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на интерстициальную болезнь легких следует прекратить терапию статинами.

• Сахарный диабет 2-го типа
У пациентов с концентрацией глюкозы от 5,6 до 6,9 ммоль/л терапия розувастатином ассоциировалась с повышенным риском развития сахарного диабета 2-го типа.

• Вспомогательные вещества
Препарат РОЗУВАСТАТИН АВЕКСИМА содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редко встречающимися наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, непереносимость лактозы вследствие дефицита лактазы или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции, не следует принимать данный лекарственный препарат.

• Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Не проводилось исследований по изучению влияния розувастатина на способность управлять транспортным средством и использовать механизмы. Однако, основываясь на фармакодинамических свойствах, розувастатин не должен оказывать такого воздействия.

Следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе, связанной с повышенной концентрацией внимания и психомоторной реакцией (во время терапии может возникать головокружение).

1. Государственный реестр лекарственных средств;

2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);

3. Международная классификация болезней 10-го пересмотра;

4. Официальная инструкция производителя