Сафнело концентрат для приготовления раствора для инфузий 150 мг/ мл 2 мл №1

Повышенная чувствительность к анифролумабу или любому из вспомогательных веществ.

Наиболее частыми нежелательными реакциями во время лечения анифролумабом были инфекция верхних дыхательных путей (34%), бронхит (11%), инфузионная реакция (9. 4%) и опоясывающий лишай (6. 1%). Наиболее распространенной серьезной нежелательной реакцией был опоясывающий лишай (0. 4%). Нежелательные реакции, отмеченные в контролируемых клинических исследованиях, классифицированы по системно-органным классам medDRA (см. Таблицу 1). Внутри каждого класса нежелательные реакции перечислены в порядке убывания частоты, а внутри одной категории частоты – в порядке убывания серьезности. Частота возникновения нежелательных реакций представлена в следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но < 1/10); нечасто (≥1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). Таблица 1. Нежелательные реакции все пациенты получали стандартную терапию. 1 групповые термины: инфекции верхних дыхательных путей (включая инфекции верхних дыхательных путей, ринофарингит, фарингит); бронхит (включая бронхит, вирусный бронхит, трахеобронхит); инфекция дыхательных путей (включая инфекцию дыхательных путей, вирусную инфекцию дыхательных путей, бактериальную инфекцию дыхательных путей). 2 см. Подраздел "Описание отдельных нежелательных реакций", представленный ниже, а также раздел "Особые указания". Описание отдельных нежелательных реакций реакции гиперчувствительности и инфузионные реакции частота случаев возникновения реакций гиперчувствительности составила 2. 8% в группе анифролумаба и 0. 6% в группе плацебо. Все реакции гиперчувствительности были зарегистрированы в течение первых 6 инфузий. Реакции гиперчувствительности были преимущественно от легкой до средней степени тяжести и не приводили к отмене анифролумаба. Один случай развития серьезной нежелательной реакции гиперчувствительности был зарегистрирован во время первой для пациента инфузии; пациент продолжил получать анифролумаб с применением лекарственных средств для премедикации при последующих инфузиях. В программе клинических исследований СКВ случай анафилактической реакции был зарегистрирован у 0. 1% (1/837) пациентов; явление развилось после введения 150 мг анифролумаба и разрешилось после лечения. Частота инфузионных реакций составила 9. 4% в группе анифролумаба и 7. 1% в группе плацебо. Инфузионные реакции были легкой или средней степени тяжести (наиболее частыми симптомами были головная боль, тошнота, рвота, утомляемость и головокружение); серьезных нежелательных реакций и случаев прекращения терапии анифролумабом не было. Инфузионные реакции чаще всего регистрировались в начале лечения, при первой и второй инфузии, реже – при последующих инфузиях. Инфекции дыхательных путей частота инфекции верхних дыхательных путей в группе анифролумаба составила 34. 4% в сравнении с 23. 2% в группе плацебо, бронхита – 10. 7% в сравнении с 5. 2%, инфекции дыхательных путей - 3. 3% в сравнении с 1. 5%. Инфекции были преимущественно несерьезными нежелательными явлениями, легкой или средней степени тяжести, и разрешались без отмены терапии анифролумабом. Опоясывающий лишай частота случаев опоясывающего лишая составила 6. 1% в группе анифролумаба и 1. 3% в группе плацебо. В 52-недельных клинических исследованиях среднее время до начала заболевания составило 139 дней (диапазон 2-351 день). Проявления опоясывающего лишая были представлены преимущественно локализованными кожными высыпаниями легкой или средней степени тяжести и разрешались без прекращения терапии анифролумабом. Сообщалось о случаях мультидерматомного поражения и случаях диссеминированного заболевания (включая поражение цНС). Иммуногенность В исследованиях III фазы антитела к лекарственному препарату, появившиеся в ходе лечения, были обнаружены у 6 из 352 (1. 7%) пациентов, получавших анифролумаб в рекомендованном режиме дозирования в течение 60-недельного периода исследования. Из-за методологических ограничений клиническая значимость данного наблюдения неизвестна.

Механизм действияАнифролумаб представляет собой человеческое моноклональное антитело класса иммуноглобулина G1 каппа, которое связывается с субъединицей 1 рецептора интерферона (ИФН) типа I (IFNAR1) с высокой специфичностью и аффинностью. Это связывание подавляет передачу сигналов ИФН типа I, тем самым блокируя биологическую активность ИФН типа I. Анифролумаб также способствует интернализации IFNAR1, тем самым снижая количество IFNAR1 на поверхности клеток, доступных для сборки рецептора. Блокада рецептор-опосредованной передачи сигналов ИФН типа I ингибирует экспрессию ИФН-зависимых генов, а также последующие воспалительные и иммунологические процессы. Ингибирование ИФН типа I подавляет дифференцировку плазматических клеток и нормализует субпопуляции Т-клеток периферической крови, восстанавливая баланс между приобретенным и врожденным иммунитетом, который нарушен при СКВ.Фармакодинамические эффектыУ взрослых пациентов с СКВ введение анифролумаба в дозах ≥300 мг путем в/в инфузии каждые 4 недели продемонстрировало последовательное подавление (≥80%) 21 гена фармакодинамической сигнатуры ИФН типа I в крови. Эта супрессия наблюдалась, начиная с 4 недели после начала терапии, и либо поддерживалась, либо усиливалась на протяжении 52 недель лечения. После отмены анифролумаба в конце 52-недельного периода лечения в клинических исследованиях у пациентов с СКВ фармакодинамическая сигнатура ИФН типа I в образцах крови возвращалась к исходным уровням в течение 8-12 недель. При введении анифролумаба в дозе 150 мг в/в было показано подавление сигнатуры гена на < 20% в начале лечения, достигавшее максимума < 60% к концу периода лечения.У пациентов с СКВ с наличием антител к нативной двухцепочечной ДНК (анти-дсДНК) исходно терапия анифролумабом в дозе 300 мг в течение 52 недель привела к количественному снижению уровня анти-дсДНК.У пациентов с исходно низкими уровнями компонентов системы комплемента (C3 и С4) после 52 недель терапии анифролумабом наблюдалось повышение уровней компонентов системы комплемента.Клиническая эффективность и безопасностьБезопасность и эффективность анифролумаба оценивали в ходе двух многоцентровых, рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований III фазы с 52-недельным периодом терапии (исследования TULIP 1 и TULIP 2) у пациентов с СКВ, диагностированной в соответствии с критериями классификации Американской коллегии ревматологии (пересмотренными в 1997 г.).Все пациенты были в возрасте ≥18 лет и со среднетяжелой или тяжелой СКВ, с индексом активности СКВ 2000 (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000, SLEDAI-2K)≥ 6 баллов, органным поражением на основании оценки Британской группы по изучению системной красной волчанки (British Isles Lupus Assessment Group, BILAG) и общей оценки врача (Physician Global Assessment, PGA) ≥1, несмотря на стандартную терапию СКВ, исходно состоявшую из одного препарата или любой комбинации пероральных ГКС, противомалярийных препаратов и/или иммунодепрессантов. За исключением перорального ГКС (преднизона или его эквивалента), снижение дозы которого было предусмотрено протоколом, пациенты во время участия в клинических исследованиях продолжали получать препараты стандартной терапии СКВ в стабильных дозах. В исследования не включались пациенты с тяжелым активным волчаночным нефритом и пациенты с тяжелым активным поражением ЦНС при СКВ. Применение других биологических препаратов и циклофосфамида во время участия в клинических исследованиях не разрешалось.Пациенты, получавшие другие виды биологической терапии, могли быть включены в исследования после отмывочного периода, соответствовавшего, как минимум, 5 периодам полувыведения этих препаратов. Оба исследования проводились в странах Северной Америки, Европы, Южной Америки и Азии. Пациенты получали анифролумаб или плацебо в виде в/в инфузии каждые 4 недели.Исследования TULIP 1 (N = 457) и TULIP 2 (N = 362) имели сходный дизайн.В исследовании TULIP 1 первичной конечной точкой был показатель ответа на терапию у пациентов с СКВ (Systemic Lupus Erythematosus Responder Index, SRI-4), определенный как соответствие каждому из следующих критериев на 52 неделе по сравнению с исходными показателями:снижение индекса активности не менее чем на 4 балла по шкале SLEDAI-2K по сравнению с исходным значением;отсутствие вовлечения новых систем органов, как определено 1 или более пунктами BILAG A или 2 или более пунктами BILAG B по сравнению с исходным состоянием;отсутствие усиления активности волчанки, определяемой увеличением индекса не менее чем на 0.30 балла по 3-балльной визуально-аналоговой шкале PGA по сравнению с исходным состоянием;лекарственные препараты, применение которых ограничивалось условиями протокола, не применялись за пределами, разрешенными протоколом;терапия не прекращалась.В исследовании TULIP 2 первичной конечной точкой был ответ в соответствии с комплексной оценкой Британской группы по изучению системной красной волчанки (British Isles Lupus Assessment Group-based Composite Lupus Assessment, BICLA) на 52 неделе, определяемый как улучшение во всех доменах органов с исходной активностью средней или тяжелой степени:снижение всех исходных показателей BILAG от A до B/C/D и исходных показателей BILAG от B до C/D и отсутствие ухудшения показателей BILAG в других системах органов, что определялось как не менее чем 1 новый показатель BILAG A или не менее 2 новых показателей BILAG B;отсутствие ухудшения по сравнению с исходным уровнем по SLEDAI-2K, где ухудшение определяется как увеличение по сравнению с исходным уровнем более чем на 0 баллов;отсутствие усиления по сравнению с исходным уровнем активности волчанки, где ухудшение определяется увеличением ≥0.30 балла по 3-балльной шкале визуально-аналоговой шкале PGA;лекарственные препараты, применение которых ограничивалось условиями протокола, не применялись за пределами, разрешенными протоколом;терапия не прекращалась.Вторичные конечные точки эффективности в обоих исследованиях включали поддержание сниженной дозы перорального ГКС и ежегодную частоту обострений. В обоих исследованиях оценивалась эффективность анифролумаба в дозе 300 мг по сравнению с плацебо.Демографические данные пациентов в исследованиях TULIP 1 и TULIP 2, в целом, были одинаковыми; средний возраст составлял 41.3 и 42.1 года (от 18 до 69 лет), 4.4% и 1.7% были в возрасте ≥65 лет, 92% и 93% были женского пола, 71% и 60% были представителями европеоидной расы, 14% и 12% – представителями негроидной расы или афроамериканцами, а 5% и 17% – представителями монголоидной расы. В обоих исследованиях 72% пациентов имели высокую активность заболевания (оценка SLEDAI-2K≥10). В исследованиях TULIP 1 и TULIP 2, соответственно, у 47% и 49% пациентов отмечалось тяжелое поражение (BILAG A), по крайней мере, в 1 системе органов, а у 46% и 47% пациентов – среднетяжелое поражение (BILAG B), по крайней мере, в 2 системах органов. Исходно наиболее часто отмечалось поражение (BILAG A или B) кожного покрова и слизистых оболочек (исследование TULIP 1: 87%, исследование TULIP 2: 85%) и опорно-двигательного аппарата (исследование TULIP 1: 89%, исследование TULIP 2: 88%).В исследованиях TULIP 1 и TULIP 2 90% пациентов были серопозитивными в отношении антиядерных антител (в обоих исследованиях), 45% и 44% в отношении анти-дсДНК; 34% и 40% пациентов имели низкий уровень С3, а 21% и 26% – низкий уровень С4.Исходная одновременно применяемая стандартная терапия СКВ включала пероральные ГКС (исследование TULIP 1: 83%, исследование TULIP 2: 81%), противомалярийные препараты (исследование TULIP 1: 73%, исследование TULIP 2: 70%) и иммунодепрессанты (исследование TULIP 1: 47%, исследование TULIP 2: 48%; включая азатиоприн, метотрексат, микофенолат и мизорибин). У пациентов, принимавших пероральные ГКС (преднизон или эквивалент) в начале исследования, средняя суточная доза составляла 12.3 мг в исследовании TULIP 1 и 10.7 мг в исследовании TULIP 2. В течение 8-40 недель пациентам, исходно получавшим пероральный ГКС в дозе ≥10 мг/сутки, требовалось снизить дозу до ≤ 7.5 мг/сут, если только не наблюдалось ухудшения активности заболевания.В отношении ответа BICLA и SRI-4 пациенты, прекратившие лечение до 52 недели, считались пациентами, не ответившими на лечение. В исследованиях TULIP 1 и TULIP 2, соответственно, 35 (19%) и 27 (15%) пациентов, получавших анифролумаб, и 38 (21%) и 52 (29%) пациентов, получавших плацебо, прекратили лечение до 52 недели. Результаты представлены в таблице 2.Таблица 2. Результаты эффективности у взрослых с СКВ в исследованиях TULIP 1 и TULIP 2Все пациенты получали стандартную терапию.1 BICLA и SRI-4 основаны на комбинированной оценке, где прекращение лечения или ограниченное использование препаратов являются частью критериев ответа.2 Доверительный интервал.3 Пациенты, прекратившие лечение или принимавшие препараты ограниченного использования сверх разрешенных протоколом пределов, считались не ответившими на лечение.4 Подгруппа пациентов, исходно получавших пероральный ГКС в дозе ≥ 10 мг/сут. Ответившими на лечение считались пациенты при снижении дозы перорального ГКС ≤ 7.5 мг/сут на 40 неделе и поддержание сниженной дозы до 52 недели заболевания.Данные доклинической безопасностиДанные доклинических исследований, полученные в стандартных исследованиях фармакологической безопасности или исследованиях токсичности повторных доз у яванских макак, не выявили особой опасности для человека.Мутагенность и канцерогенностьАнифролумаб представляет собой моноклональное антитело, поэтому исследования генотоксичности и канцерогенности не проводились.На моделях блокады IFNAR1 на грызунах был отмечен повышенный канцерогенный потенциал. Клиническая значимость данных результатов неизвестна.Репродуктивная токсичностьЭмбриофетальная токсичность. В исследовании пре- и постнатального развития, проведенном на яванских макаках, была отмечена повышенная частота потери эмбриона и плода; частота данных результатов была в пределах исторических контрольных значений и не была статистически значимой. Значимость данных результатов для человека неизвестна. При экспозиции (AUC) примерно в 28 раз превышающей экспозицию у человека при применении максимальной рекомендованной дозы, последствий для матери или постнатального развития не наблюдалось. На основании имеющихся данных нельзя исключить потенциальное влияние анифролумаба на зачатие и имплантацию.Фертильность. Влияние на мужскую и женскую фертильность непосредственно в исследованиях на животных не оценивалось. В 9-месячном исследовании с введением повторных доз не было выявлено нежелательных эффектов анифролумаба в отношении косвенных показателей мужской или женской фертильности на основании параметров анализа спермы, стадий сперматогенеза, менструального цикла, массы органов и гистопатологических данных при изучении репродуктивных органов яванских макак примерно при экспозиции (AUC), примерно в 58 раз превышавшей таковую у человека при применении максимальной рекомендованной дозы.

ООО «АстраЗенека Фармасьютикалз»
мединфо/безопасность РФ +7 (495) 799-56-99
Safety.Russia@astrazeneca.com

1. Государственный реестр лекарственных средств;

2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);

3. Международная классификация болезней 10-го пересмотра;

4. Официальная инструкция производителя