Тивикай, таблетки в плёночной оболочке 50 мг, 30 шт.

Терапию долутегавиром должен проводить врач с опытом лечения ВИЧ-инфекции.

Долутегавир можно принимать независимо от приема пищи.

Взрослые

Пациенты, инфицированные ВИЧ-1, без резистентности к ингибиторам интегазы

Рекомендованная доза долутегавира составляет 50 мг один раз в сутки.

При одновременном применении с эфавирензом, невирапином, рифампицином или типранавиром в сочетании с ритонавиром рекомендуемая доза долутегавира для данной категории пациентов составляет 50 мг два раза в сутки (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Пациенты, инфицированные ВИЧ-1, с резистентностью к ИнИ (документированной или клинически подозреваемой)

Рекомендованная доза долутегавира составляет 50 мг два раза в сутки. Решение о применении долутегавира у таких пациентов должно приниматься с учетом профиля лекарственной резистентности к ингибиторам интегазы.

У данной категории пациентов следует избегать одновременного применения с эфавирензом, невирапином, рифампицином или типранавиром в сочетании с ритонавиром.

Пропуск приема препарата

В случае пропуска приема препарата следует принять пропущенную дозу как можно скорее, если до приема следующей дозы осталось не менее 4 часов. Если до приема следующей дозы осталось менее 4 часов, следует пренебречь пропущенной дозой и возобновить прием препарата по обычной схеме.

Особые гуппы пациентов

Дети в возрасте от 12 до 18 лет и с массой тела 40 кг и более

Для пациентов в возрасте от 12 до 18 лет и с массой тела 40 кг и более, которые ранее не получали лечение ингибиторами интегазы, рекомендованная доза долутегавира составляет 50 мг один раз в сутки.

Недостаточно данных для рекомендации дозы долутегавира для применения у детей в возрасте от 12 до 18 лет с резистентностью к ингибиторам интегазы.

Дети в возрасте до 12 лет и с массой тела менее 40 кг

Недостаточно данных для рекомендации дозы долутегавира для применения у детей в возрасте до 12 лет и с массой тела менее 40 кг.

Пациенты пожилого возраста

Данные о применении долутегавира у пациентов в возрасте 65 лет и старше оганичены. Тем не менее, отсутствуют данные, свидетельствующие о необходимости коррекции дозы для данной гуппы пациентов (см. раздел «Фармакокинетика» — «Особые гуппы пациентов»).

Пациенты с нарушением функции почек

Пациентам с нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина [КК] <30 мл/мин, не на диализе) коррекция дозы не требуется. Доступны оганиченные данные по применению долутегавира у пациентов, находящихся на диализе, тем не менее, различий в фармакокинетике в данной популяции не ожидается (см. раздел «Фармакокинетика» — «Особые гуппы пациентов»).

Пациенты с нарушением функции печени

Пациентам с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести (класс A или B по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется. Отсутствуют данные относительно пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс C по шкале Чайлд-Пью) (см. раздел «Фармакокинетика» — «Особые гуппы пациентов»).

-  Повышенная чувствительность к долутегавиру или любому другому компоненту, входящему в состав препарата.

-  Одновременное применение с лекарственными препаратами с узким терапевтическим диапазоном, которые являются субстратами белка-переносчика органических катионов 2 (OCT2), в частности, дофетилидом, пилсикаинидом или фампридином (также известен как дальфампридин; см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

-  Детский возраст до 12 лет и масса тела менее 40 кг.

С осторожностью

-  Печеночная недостаточность тяжелой степени (класс C по шкале Чайлд-Пью).

-  Одновременное применение с лекарственными препаратами (рецептурными и безрецептурными), которые могут изменить действие долутегавира, либо с лекарственными препаратами, действие которых может измениться под воздействием долутегавира.

Влияние долутегавира на фармакокинетику других лекарственных средств

In vitro долутегавир демонстрировал отсутствие прямого ингибирования или незначительное ингибирование (ИК₅₀ >50 мкМ) изоферментов системы цитохрома P₄₅₀ (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы (УДФ‑ГТ)1А1 или УДФ‑ГТ2В7, либо переносчиков Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MRP2 или MRP4. In vitro долутегавир не индуцировал изоферменты CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. In vivo долутегавир не оказывал влияния на мидазолам — показатель активности CYP3A4. На основании этих данных не ожидается влияние долутегавира на фармакокинетику лекарственных средств, которые являются субстратами данных ферментов или переносчиков (например, ингибиторы обратной транскриптазы или протеазы, абакавир, зидовудин, маравирок, опиоидные анальгетики, антидепрессанты, статины, азольные фунгициды, ингибиторы протонной помпы, препараты для лечения эректильной дисфункции, ацикловир, валацикловир, ситаглиптин, адефовир).

В исследованиях взаимодействия с другими лекарственными средствами долутегавир не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику следующих препаратов: тенофовир, ритонавир, метадон, эфавиренз, лопинавир, атазанавир, дарунавир, этравирин, фосампренавир, рилпивирин, боцепревир, телапревир, даклатасвир и пероральные контрацептивы, содержащие норгестимат и этинилэстрадиол.

In vitro долутегавир ингибировал активность почечного белка-переносчика органических катионов 2 (OCT2) (ИК₅₀ = 1,93 мкМ), белка-переносчика, осуществляющего выведение различных лекарственных веществ и токсинов (MATE) 1 (ИК₅₀ = 6,34 мкМ) и MATE2‑K (ИК₅₀ = 24,8 мкМ). С учетом экспозиции долутегавира in vivo маловероятно его влияние in vivo на транспорт субстратов MATE2‑K. In vivo долутегавир может повышать концентрацию в плазме крови лекарственных средств, выведение которых зависит от OCT2 или MATE1 (например, дофетилида, пилсикаинида, фампридина [также известен как дальфампридин] или метформина) (см. таблицу 1).

In vitro долутегавир ингибировал активность базолатеральных белков-переносчиков в почках: переносчика органических анионов (OAT) 1 (ИК₅₀ = 2,12 мкМ) и ОAT3 (ИК₅₀ = 1,97 мкМ). Однако долутегавир не оказывал выраженного влияния in vivo на фармакокинетику субстратов ОАТ тенофовира и парааминогиппурата. Таким образом, долутегавир обладает незначительной способностью к взаимодействию с лекарственными средствами за счет ингибирования переносчиков ОАТ.

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику долутегавира

Долутегавир выводится главным образом посредством метаболизма УДФ-ГТ1А1. Долутегавир также является субстратом УДФ‑ГТ1А3, УДФ‑ГТ1А9, CYP3A4, Pgp и BCRP; поэтому лекарственные средства, которые индуцируют активность данных ферментов или переносчиков, теоретически могут снижать концентрацию долутегавира в плазме крови и уменьшать его терапевтический эффект.

Одновременное применение долутегавира и других лекарственных средств, которые ингибируют УДФ‑ГТ1А1, УДФ-ГТ1А3, УДФ‑ГТ1А9, CYP3A4 и/или Pgp, может повысить концентрацию долутегавира в плазме крови (см. таблицу 1).

In vitro долутегавир не является субстратом человеческого полипептида-переносчика органических анионов (OATP)1B1, OATP1B3 или OCT1, поэтому не ожидается, что препараты, модулирующие исключительно активность этих переносчиков, будут влиять на концентрацию долутегавира в плазме крови.

Эфавиренз, этравирин, невирапин, рифампицин, карбамазепин и типранавир в сочетании с ритонавиром приводили к значительному снижению концентрации долутегавира в плазме крови, поэтому в данных случаях необходима коррекция дозы долутегавира до 50 мг два раза в сутки. Действие этравирина уменьшалось при одновременном применении ингибиторов CYP3A4 лопинавира/ритонавира и дарунавира/ритонавира; аналогичный эффект ожидается при одновременном применении атазанавира/ритонавира. Таким образом, при одновременном применении долутегавира с этравирином и либо лопинавиром/ритонавиром, либо дарунавиром/ритонавиром, либо атазанавиром/ритонавиром коррекция дозы долутегавира не требуется. Другой индуктор — фосампренавир — в сочетании с ритонавиром приводил к снижению концентрации долутегавира в плазме крови, однако коррекция дозы долутегавира при этом не требуется (см. таблицу 1). Исследование лекарственного взаимодействия с ингибитором УДФ‑ГТ1А1 атазанавиром не показало клинически значимого повышения концентрации долутегавира в плазме крови. Тенофовир, лопинавир/ритонавир, дарунавир/ритонавир, рилпивирин, боцепревир, телапревир, преднизон, рифабутин, даклатасвир и омепразол не оказывали влияния либо оказывали минимальное влияние на фармакокинетику долутегавира, поэтому при одновременном применении с данными лекарственными средствами коррекция дозы долутегавира не требуется.

В таблице 1 описано взаимодействие долутегавира с некоторыми лекарственными средствами. Приведенные рекомендации основаны на результатах исследований взаимодействия долутегавира с другими лекарственными средствами, либо на прогнозе взаимодействий в связи с ожидаемой интенсивностью взаимодействия и вероятностью развития серьезных нежелательных явлений или утраты эффективности.

Таблица 1. Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Сокращения: ↑ — повышение; ↓ — снижение; ↔ — отсутствие значительных изменений; AUC — площадь под кривой зависимости «концентрация-время»; C_max — максимальная концентрация; Cτ — концентрация в конце интервала между приемами лекарственного препарата.

Нежелательные реакции, связанные или предположительно связанные с применением долутегавира, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и абсолютной частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000).

Частота встречаемости нежелательных реакций

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто: реакция гиперчувствительности (см. раздел «Особые указания»), синдром восстановления иммунитета (см. раздел «Особые указания» и ниже «Описание отдельных нежелательных реакций»).

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Нечасто: увеличение массы тела.

Нарушения психики

Часто: бессонница, необычные сновидения, депрессия, тревожность.

Нечасто: суицидальное мышление или попытка суицида (особенно у пациентов с депрессией или психическими заболеваниями в анамнезе).

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль.

Часто: головокружение.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: тошнота, диарея.

Часто: рвота, метеоризм, боль в верхних отделах живота, боль в области живота, дискомфорт в области живота.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто: гепатит.

Редко: острая печеночная   недостаточность*.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: сыпь, зуд.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Нечасто: артралгия, миалгия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто: утомляемость.

Лабораторные и инструментальные данные

Часто: повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (АСТ), креатинфосфокиназы (КФК).

* Были получены сообщения о развитии острой печеночной недостаточности при применении терапии, включающей долутегавир. Влияние долутегавира в этих случаях однозначно не установлено.

Профиль безопасности был сходным в популяциях пациентов, ранее не получавших лечение, пациентов, получавших лечение (и не принимавших ингибиторы интегазы), и пациентов с резистентностью к ингибиторам интегазы.

Описание отдельных нежелательных реакций

Изменения лабораторных показателей

В течение первой недели лечения долутегавиром отмечалось повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, которое сохранялось в течение 48 недель. Среднее изменение концентрации креатинина через 48 недель терапии составляло 9,96 мкмоль/л. Повышение концентрации креатинина было сопоставимо для различных фоновых режимов терапии. Данные изменения не считаются клинически значимыми, поскольку они не отражают изменение скорости клубочковой фильтрации.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) возможно развитие воспалительной реакции на фоне бессимптомных оппортунистических инфекций или их остаточных явлений. Также были зарегистрированы случаи развития аутоиммунных заболеваний (например, болезнь гейвса) на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии (см. раздел «Особые указания»).

Применение у детей

Оганиченные данные о применении у детей в возрасте от 12 до 18 лет указывают на отсутствие дополнительных типов нежелательных реакций, помимо реакций, которые наблюдались у взрослых.

Коинфекция ВИЧ и вируса гепатита B или C

В исследованиях фазы III допускалось включение пациентов с коинфекцией вирусом гепатита B и/или C при условии, что исходные значения лабораторных показателей функции печени превышали верхнюю ганицу нормы (ВГН) не более чем в 5 раз. В целом, профиль безопасности у пациентов с коинфекцией вирусом гепатита B и/или C был сходным с таковым у пациентов без коинфекции вирусом гепатита B или C, несмотря на то, что частота встречаемости отклонений активности АСТ и АЛТ была выше в подгуппе пациентов с коинфекцией вирусом гепатита B и/или C во всех гуппах лечения. Повышение активности печеночных ферментов, соответствующее синдрому восстановления иммунитета, наблюдалось у некоторых пациентов с коинфекцией вирусом гепатита B и/или C в начале терапии долутегавиром, в частности у тех, у кого было отменено лечение гепатита B (см. раздел «Особые указания»).

Симптомы и признаки

В настоящее время данные о передозировке долутегавиром оганичены.

Оганиченный опыт применения более высоких однократных доз (до 250 мг у здоровых добровольцев) не выявил специфических симптомов или признаков, помимо перечисленных в разделе «Побочное действие».

Лечение

Дальнейшее лечение следует проводить в соответствии с клиническими показаниями или рекомендациями национального токсикологического центра, при его наличии.

Специфическое лечение передозировки долутегавиром отсутствует. В случае передозировки по необходимости следует проводить поддерживающую терапию пациента с надлежащим наблюдением. В связи с высокой степенью связывания долутегавира с белками плазмы крови маловероятно, что диализ может способствовать значительному выведению его из организма.

1 таблетка содержит:

Состав пленочной оболочки:

Круглые двояковыпуклые таблетки желтого цвета с выгавированной надписью «SV 572» с одной стороны и «50» — с другой стороны.

Фармакокинетика долутегавира сходна у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов. Степень вариабельности параметров фармакокинетики долутегавира колеблется от низкой до умеренной. В исследованиях фазы I с участием здоровых добровольцев коэффициент вариации в гуппе испытуемых (CVb%) для площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) и для максимальной концентрации (C_max) варьировал от ~20 до 40%, а концентрация в конце интервала дозирования (Cτ) — от 30 до 65%. Вариабельность фармакокинетики долутегавира между участниками была выше у ВИЧ-инфицированных пациентов, чем у здоровых добровольцев. Внутрииндивидуальная вариабельность (CVw%) была ниже, чем вариабельность между участниками.

Всасывание

Долутегавир быстро всасывается после приема внутрь, медиана времени до достижения максимальной концентрации (T_max) после приема препарата в форме таблеток составляет 2–3 ч. Линейность фармакокинетики долутегавира зависит от дозы и лекарственной формы. После приема внутрь долутегавир в форме таблеток в целом проявлял нелинейную фармакокинетику, с менее чем пропорциональным дозе повышением экспозиции в плазме крови в диапазоне доз от 2 до 100 мг, однако повышение экспозиции долутегавира. по всей вероятности, пропорционально дозе в диапазоне от 25 до 50 мг.

Долутегавир можно принимать независимо от приема пищи. При приеме пищи повышается степень и снижается скорость всасывания долутегавира. Биодоступность долутегавира зависит от состава пищи: при приеме пищи с низким, умеренным и высоким содержанием жиров AUC_(0‑∞) долутегавира повышалась на 33%, 41% и 66%, C_max повышалась на 46%, 52% и 67%, T_max удлинялось до 3, 4 и 5 ч по сравнению с 2 ч при приеме натощак, соответственно. Данное увеличение показателей не считается клинически значимым.

Абсолютная биодоступность долутегавира не установлена.

Распределение

Согласно данным, полученным in vitro, долутегавир в значительной степени (приблизительно на 99,3%) связывается с белками плазмы крови человека. Кажущийся объем распределения долутегавира (после приема внутрь в форме суспензии, Vd/F) составляет около 12,5 л. Связывание долутегавира с белками плазмы крови не зависело от концентрации. Соотношение общей концентрации радиоактивно меченого препарата в крови и плазме составляло в среднем 0,441–0,535, что указывает на минимальную степень связывания радиоактивно меченого препарата с клеточными компонентами крови. Свободная фракция долутегавира в плазме крови составляет примерно 0,2–1,1% у здоровых добровольцев, примерно 0,4–0,5% у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести, 0,8–1,0% у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени и 0,5% у пациентов, инфицированных ВИЧ-1.

Долутегавир проникает в спинномозговую жидкость (СМЖ). У 12 пациентов, ранее не получавших лечение, которые принимали долутегавир с комбинацией абакавир/ламивудин в течение 16 недель, концентрация долутегавира в СМЖ составляла в среднем 15,4 нг/мл на 2‑й неделе и 12,6 нг/мл на 16‑й неделе, с диапазоном от 3,7 до 23,2 нг/мл (что сопоставимо с концентрацией несвязанного вещества в плазме крови). Соотношение концентрации долутегавира в СМЖ и в плазме крови варьировало от 0,11 до 2,04%. Концентрация долутегавира в СМЖ превышала ИК₅₀, что подтверждает медианное снижение содержания РНК ВИЧ‑1 в СМЖ по сравнению с исходным значением 2,2 log после 2‑недельной терапии и 3,4 log после 16‑недельной терапии (см. подраздел «Фармакодинамика»).

Долутегавир обнаруживается в мужских и женских половых путях. AUC в цервиковагинальной жидкости, цервикальной и вагинальных тканях составила 6–10% от таковой в плазме крови в равновесном состоянии. AUC в семенной жидкости составила 7%, а в тканях прямой кишки — 17% от таковой в плазме крови в равновесном состоянии.

Метаболизм

Долутегавир главным образом метаболизируется уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазой (УДФ‑ГТ1А1) с незначительным участием изофермента CYP3A (9,7% общей принятой дозы в исследовании баланса масс у человека). Долутегавир является основным соединением, циркулирующим в плазме крови, выведение через почки в неизмененном виде незначительно (<1% дозы). 53% общей дозы при приеме внутрь выводится в неизмененном виде через кишечник. Неизвестно, обусловлено ли это явление, полностью или частично, неполным всасыванием лекарственного препарата или выведением с желчью глюкуронидного конъюгата, который может подвергаться дальнейшему распаду с образованием исходного соединения в просвете кишечника. 31% общей дозы при приеме внутрь выводится почками в форме эфира глюкуронида долутегавира (18,9% общей дозы), N‑деалкилированного метаболита (3,6% общей дозы) и метаболита, образованного путем окисления бензилового углерода (3,0% общей дозы).

Выведение

Конечный период полувыведения долутегавира составляет около 14 ч, кажущийся общий клиренс (CL/F) — 0,56 л/ч.

Особые гуппы пациентов

Дети

Фармакокинетика долутегавира была изучена у 10 детей в возрасте от 12 до 18 лет. Было показано, что применение долутегавира в дозе 50 мг один раз в сутки приводило к экспозиции, сопоставимой с таковой у взрослых пациентов, которые принимали 50 мг долутегавира один раз в сутки.

Пациенты пожилого возраста

Популяционный фармакокинетический анализ применения долутегавира с использованием данных, полученных у взрослых пациентов, инфицированных ВИЧ‑1, показал отсутствие клинически значимого влияния возраста на экспозицию долутегавира. Данные по фармакокинетике долутегавира у пациентов старше 65 лет оганичены.

Пациенты с нарушением функции почек

Долутегавир в незначительной степени выводится почками в неизмененном виде. Было проведено исследование фармакокинетики долутегавира у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (КК <30 мл/мин). Не наблюдалось клинически значимых различий фармакокинетических параметров между пациентами с нарушением функции почек тяжелой степени (КК <30 мл/мин) и здоровыми добровольцами. Пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется. Доступные данные о применении долутегавира у пациентов, находящихся на диализе, оганичены; тем не менее, различия в экспозиции не ожидаются.

Пациенты с нарушением функции печени

Долутегавир метаболизируется и выводится главным образом печенью. В исследовании, в котором сравнивали данные 8 пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс B по шкале Чайлд-Пью) и 8 здоровых взрослых добровольцев, экспозиция после приема однократной дозы 50 мг долутегавира была сходной для этих двух гупп. Пациентам с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести не требуется коррекция дозы. Влияние нарушения функции печени тяжелой степени на фармакокинетику долутегавира не изучено.

Полиморфизм ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты

Отсутствуют доказательства того, что часто встречающиеся полиморфизмы ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты, влияют на фармакокинетику долутегавира в клинически значимой степени. В мета-анализе с использованием фармакогеномных образцов, полученных в клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев, у лиц с генотипами УДФ‑ГТ1А1 (n = 7), у которых отмечался незначительный метаболизм долутегавира, клиренс долутегавира был на 32% ниже, a AUC была на 46% выше, чем у лиц с генотипами с нормальным метаболизмом посредством УДФ‑ГТ1А1 (n = 41). Полиморфизм изоферментов CYP3A4, CYP3A5 и NR1I2 не был связан с различиями фармакокинетики долутегавира.

Пол

На основании данных, полученных в исследовании с участием здоровых добровольцев (мужчины: n = 17, женщины: n = 24), обнаружено, что среди здоровых добровольцев экспозиция долутегавира несколько выше у женщин, чем у мужчин (примерно на 20%). Популяционный фармакокинетический анализ с использованием совокупных фармакокинетических данных, полученных в клинических исследованиях фазы IIb и III с участием взрослых пациентов, не показал клинически значимого влияния пола на экспозицию долутегавира.

Раса

Популяционный фармакокинетический анализ с использованием совокупных фармакокинетических данных, полученных в клинических исследованиях фазы IIb и III с участием взрослых пациентов, не показал клинически значимого влияния расовой принадлежности на экспозицию долутегавира. Фармакокинетика долутегавира после однократного приема внутрь у пациентов японского происхождения аналогична фармакокинетике у западных народностей (жители США).

Коинфекция ВИЧ и вируса гепатита B или C

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что коинфекция вирусом гепатита C не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию долутегавира. Фармакокинетические данные по пациентам с коинфекцией вирусом гепатита B оганичены.

Механизм действия

Долутегавир ингибирует интегазу ВИЧ посредством связывания с активным участком интегазы и блокирования этапа переноса цепи во время интегации ретровирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), который необходим для цикла репликации ВИЧ.

Фармакодинамические эффекты

Противовирусная активность в культуре клеток

Значение ИК₅₀ (полумаксимальная ингибирующая концентрация) долутегавира в отношении различных лабораторных штаммов при использовании мононуклеарных клеток периферической крови (МКПК) составляло 0,5 нМ, а при использовании клеток МТ‑4 находилось в диапазоне 0,7–2 нМ. Сходные значения ИК₅₀ наблюдались для клинических изолятов, без существенных различий между субтипами; в панели, состоящей из 24 изолятов ВИЧ‑1 субтипов А, В, С, D, Е, F и G и гуппы O, среднее значение ИК₅₀ составило 0,2 нМ (диапазон 0,02–2,14). Среднее значение ИК₅₀ для трех изолятов ВИЧ‑2 составило 0,18 нМ (диапазон 0,09–0,61).

Противовирусная активность в сочетании с другими противовирусными препаратами

Не наблюдались антагонистические эффекты in vitro между долутегавиром и другими исследованными антиретровирусными препаратами: ставудином, абакавиром, эфавирензом, невирапином, лопинавиром, ампренавиром, энфувиртидом, маравироком, адефовиром и ралтегавиром. Кроме того, рибавирин не оказывал выраженного влияния на активность долутегавира.

Влияние сыворотки крови человека

В 100% сыворотке крови человека отмечалось в среднем 75-кратное изменение (КИ) концентрации белка, в результате чего ИК₉₀ (ингибирующая концентрация, необходимая для 90% ингибирования), скорректированная с учетом связывания с белками, составляла 0,064 мкг/мл.

Резистентность

Резистентность in vitro

Развитие резистентности in vitro изучают с помощью серийного пассажа. Во время 112‑дневного пассажа лабораторного штамма IIIB ВИЧ‑1 выделенные мутации развивались медленно, с заменами в позициях S153Y и F, что приводило максимум к 4‑кратному изменению (КИ) чувствительности (диапазон 2–4). Эти мутации не были выделены у пациентов, получавших терапию долутегавиром в рамках клинических исследований. С помощью штамма NL432 были выделены мутации E92Q (КИ = 3) и G193E (КИ = 3). Мутация E92Q была выделена у пациентов с изначально существовавшей резистентностью к ралтегавиру, впоследствии получавших терапию долутегавиром (считается вторичной мутацией для долутегавира). Дополнительный пассаж субтипов B, C и A/G вирусов дикого типа в присутствии долутегавира приводил к селекции мутаций R263K, G118R и S153T.

В ходе клинических исследований сообщалось о замене R263K у двух отдельных пациентов с вирусом субтипов B и C, ранее получавших антиретровирусную терапию, но не получавших терапию ингибиторами интегазы, однако влияние на чувствительность к долутегавиру in vitro отсутствовало. Замена G118R снижает чувствительность к долутегавиру у сайт-направленных мутантных штаммов (КИ = 10), но не была обнаружена у пациентов, получавших долутегавир в клинических исследованиях фазы III.

Первичные мутации для ралтегавира и элвитегавира (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q и T66I) по отдельности не оказывают влияние на чувствительность к долутегавиру in vitro. При добавлении к этим первичным мутациям вторичных мутаций, развившихся под воздействием ингибиторов интегазы (для ралтегавира и элвитегавира) в ходе экспериментов с сайт-направленными мутантными штаммами, чувствительность к долутегавиру оставалась неизменной (КИ <2 по сравнению с вирусом дикого типа), за исключением случая с мутациями Q148, где наблюдалась КИ 5–10 или выше для комбинаций некоторых вторичных мутаций. Влияние мутаций Q148 (H/R/K) было также подтверждено в экспериментах с сайт-направленными мутантными штаммами с применением пассажей. В серийном пассаже со штаммом NL432, начиная с сайт-направленных мутантных штаммов с заменами N155H или E92Q, не наблюдалось дальнейшее развитие резистентности (КИ около 1, без изменений). Напротив, начиная с мутантных штаммов с заменой Q148H (КИ = 1), наблюдался ряд вторичных мутаций с последующим повышением КИ до значений >10.

Клинически значимое пороговое значение фенотипической резистентности (КИ по сравнению с вирусом дикого типа) не определено; генотипическая резистентность лучше позволяла спрогнозировать результат.

705 резистентных к ралтегавиру изолятов, выделенных у пациентов, ранее получавших терапию ралтегавиром, были проанализированы на чувствительность к долутегавиру. Значение КИ для долутегавира составляет ≤10 в отношении 94% из 705 клинических изолятов.

Резистентность in vivo

Не было выявлено развитие резистентности к препаратам класса ингибиторов интегазы или НИОТ у ранее не получавших лечение пациентов, которые принимали долутегавир + 2 НИОТ в клинических исследованиях фазы IIb и III (n = 1118, наблюдение в течение 48–96 недель).

В гуппе пациентов, у которых предшествующая терапия была неэффективна и которые ранее не получали препараты класса ингибиторов интегазы (исследование SAILING), замены, связанные с приемом ингибиторов интегазы, наблюдались у 4/354 пациентов (наблюдение в течение 48 недель), получавших долутегавир в комбинации с фоновой терапией по выбору исследователя. Из этих четырех пациентов у двух отмечалась уникальная замена R263K в гене интегазы с максимальной КИ 1,93, у одного пациента была отмечена полиморфная замена V151V/I в гене интегазы с максимальной КИ 0,92 и у одного пациента изначально имелись мутации в гене интегазы — как предполагается, этот пациент ранее принимал ингибиторы интегазы или был инфицирован путем трансмиссии резистентным к ингибиторам интегазы вирусом. Мутация R263K была также выделена in vitro (см. выше).

На фоне резистентности к препаратам класса ингибиторов интегазы (исследование VIKING‑3) следующие мутации были выделены у 32 пациентов с вирусологической неэффективностью, определенной протоколом исследования (ВНОП), на 24‑й неделе с парными генотипами (все пациенты получали долутегавир 50 мг два раза в сутки с оптимизированной базовой терапией): L74L/M (n = l), E92Q (n = 2), T97A (n = 9), E138K/A/T (n = 8), G140S (n = 2), Y143H (n = l), S147G (n = l), Q148H/K/R (n = 4), N155H (n = 1) и E157E/Q (n = 1). Резистентность к ингибиторам интегазы, связанная с проведением терапии, обычно развивалась у пациентов с изначально существующей мутацией Q148 (на исходном этапе терапии или в анамнезе). У пяти других пациентов ВНОП была отмечена в период между 24 и 48 неделей, и у двух из этих пяти пациентов были выявлены мутации, связанные с проведением терапии. Наблюдались следующие мутации или сочетания мутаций, возникшие во время проведения терапии: L74I (n = l), N155H (n = 2).

Влияние на показатели электрокардиогаммы

Не было выявлено значимое влияние долутегавира на интервал QTc при применении в дозах, примерно в 3 раза превышающих терапевтические.

Лечение инфекции ВИЧ-1 у взрослых и детей с 12 лет и с массой тела 40 кг и более в составе комбинированной антиретровирусной терапии.

Фертильность

Отсутствуют данные о влиянии долутегавира на способность к зачатию у мужчин или женщин. Исследования на животных показали отсутствие влияния долутегавира на способность к зачатию у самцов или самок.

Беременность

Долутегавир следует применять во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Женщинам, способным к деторождению, необходимо пройти тест на беременность до начала применения долутегавира и рекомендуется использовать эффективные методы контрацепции на всем протяжении терапии. При планировании беременности или при подтверждении беременности в течение первого триместра на фоне применения долутегавира следует оценить риски и пользу продолжения приема долутегавира по сравнению с переходом на другой режим антиретровирусной терапии и рассмотреть возможность перехода на альтернативный режим терапии.

По результатам наблюдательного исследования исходов беременности в Ботсване было зарегистрировано 5 случаев развития дефектов нервной трубки среди 1683 новорожденных (0,3%), матери которых с периода зачатия получали терапию, включающую долутегавир, в сравнении с 15 случаями среди 14792 новорожденных (0,1%), матери которых с периода зачатия получали терапию, не включающую долутегавир (разность в распространенности 0,20%; 95% ДИ 0,01–0,59).

В том же исследовании дефект нервной трубки был зарегистрирован у одного из 3840 новорожденных (0,03%), матери которых во время беременности начали лечение долутегавиром, в сравнении с тремя из 5952 новорожденных (0,05%), матери которых во время беременности начали терапию, не включающую долутегавир.

Причинно-следственная связь этих явлений с применением долутегавира не установлена. Частота дефектов нервной трубки в общей популяции колеблется от 0,5 до 1 случая на 1000 живых новорожденных. Поскольку дефекты нервной трубки возникают в течение первых 6 недель развития плода (за это время происходит формирование нервной трубки), этот потенциальный риск распространяется на женщин, подвергавшихся воздействию долутегавира в период зачатия и на ранних сроках беременности.

Данные, проанализированные на сегодняшний день из других источников, включая Реестр по применению антиретровирусных препаратов во время беременности, клинические исследования и пострегистрационные данные, недостаточны для оценки риска развития дефектов нервной трубки при применении долутегавира.

Более 1000 исходов беременности на фоне применения долутегавира во втором и третьем триместре беременности не свидетельствуют о повышенном риске неблагоприятного исхода родов.

В исследованиях репродуктивной токсичности на животных не были выявлены пороки развития, включая дефекты нервной трубки. Было показано, что у животных долутегавир проникает через плаценту.

Период гудного вскармливания

ВИЧ-инфицированным женщинам по возможности рекомендован отказ от гудного вскармливания во избежание передачи ВИЧ-инфекции ребенку. В случаях, когда искусственное вскармливание не представляется возможным, при рассмотрении вопроса о гудном вскармливании во время антиретровирусной терапии необходимо ознакомиться с официальными государственными руководствами по гудному вскармливанию и проведению терапии.

На основании данных, полученных в исследованиях на животных, ожидается, что долутегавир будет выделяться у женщин с гудным молоком, хотя у человека это не было подтверждено.

Реакции гиперчувствительности

При применении долутегавира были зарегистрированы реакции гиперчувствительности, которые характеризовались появлением сыпи, системными нарушениями и иногда нарушением функции органов, в том числе тяжелыми реакциями со стороны печени. При возникновении признаков или симптомов реакций гиперчувствительности (в частности, сыпи тяжелой степени или сыпи, сопровождающейся повышением активности ферментов печени, повышением температуры тела, общим недомоганием, утомляемостью, болью в мышцах или суставах, образованием волдырей, поражениями слизистой оболочки полости рта, конъюнктивитом, отеком лица, эозинофилией, ангионевротическим отеком) необходимо немедленно прекратить применение долутегавира и других лекарственных средств, которые могли бы вызвать подобные реакции. Необходимо контролировать клиническое состояние пациента, в том числе показатели печеночных аминотрансфераз и билирубина. Задержка прекращения лечения долутегавиром или другими лекарственными средствами, которые могли бы вызвать подобные реакции, после развития гиперчувствительности может привести к развитию угожающей жизни аллергической реакции.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) возможно развитие воспалительной реакции в ответ на активацию возбудителей бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций, что может стать причиной серьезного ухудшения состояния или усугубления симптоматики. Как правило, такие реакции возникают в течение первых нескольких недель или месяцев после начала кАРТ. Типичными примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii. При появлении любых симптомов воспаления необходимо провести обследование и при необходимости начать соответствующее лечение. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь гейвса и аутоиммунный гепатит) также наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако зарегистрированное время первичных проявлений варьирует и данные явления могут возникать через много месяцев после начала терапии.

В начале терапии долутегавиром у некоторых пациентов с коинфекцией вирусом гепатита B и/или C наблюдалось повышение уровня биохимических маркеров функции печени, что соответствовало синдрому восстановления иммунитета. Рекомендуется наблюдение за уровнем биохимических маркеров функции печени у пациентов с коинфекцией вирусом гепатита B и/или C. Необходим особенно тщательный контроль в начале или во время проведения эффективной терапии гепатита B (согласно действующим руководствам) при назначении терапии долутегавиром у пациентов с коинфекцией вирусом гепатита B (см. раздел «Побочное действие»).

Оппортунистические инфекции

Пациентов следует проинформировать о том, что долутегавир или любая другая антиретровирусная терапия не излечивает ВИЧ-инфекцию и не исключает возможность развития оппортунистических инфекций и других осложнений ВИЧ-инфекции, поэтому пациенты должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врача, имеющего опыт лечения этих ВИЧ-ассоциированных заболеваний.

Передача ВИЧ-инфекции

Хотя было доказано, что эффективное подавление вируса с помощью антиретровирусной терапии существенно снижает риск передачи ВИЧ половым путем, исключать этот риск полностью нельзя. Следует соблюдать меры предосторожности для предотвращения передачи ВИЧ в соответствии с национальными руководствами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

При наличии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегазы следует избегать факторов, которые приводят к снижению экспозиции долутегавира, в том числе совместного применения с лекарственными препаратами, которые снижают экспозицию долутегавира (например, магний- и алюминийсодержащие антациды, препараты железа и кальция, поливитамины и средства для индукции, этравирин (без усиленных ингибиторов протеазы), типранавир/ритонавир, рифампицин, зверобой продырявленный и некоторые противосудорожные лекарственные препараты) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Долутегавир повышает концентрацию метформина. Необходимо рассмотреть возможность коррекции дозы метформина в начале и при прекращении одновременного применения долутегавира с метформином для поддержания контроля гликемии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Метформин выводится почками, поэтому важно контролировать функцию почек при совместном применении с долутегавиром. Данная комбинация может повышать риск развития лактоацидоза у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (стадия 3а, клиренс креатинина [CrCl] 45–59 мл/мин), поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при применении у таких пациентов. Следует тщательно рассмотреть возможность снижения дозы метформина.

Двухкомпонентная терапия

Рилпивирин и долутегавир

Двухкомпонентная терапия рилпивирином в дозе 25 мг один раз в сутки и долутегавиром в дозе 50 мг один раз в сутки изучалась в двух рандомизированных открытых исследованиях SWORD 1 и SWORD 2. Этот режим может применяться для лечения инфекции ВИЧ‑1 у пациентов с вирусологической супрессией (РНК ВИЧ‑1 <50 копий/мл) только при отсутствии известной или подозреваемой резистентности к любому из компонентов АРТ.

Ламивудин и долутегавир

Двухкомпонентная терапия долутегавиром в дозе 50 мг один раз в сутки и ламивудином в дозе 300 мг один раз в сутки изучалась в двух крупных рандомизированных слепых исследованиях GEMINI 1 и GEMINI 2. Этот режим может применяться для лечения инфекции ВИЧ‑1 только при отсутствии известной или подозреваемой резистентности к препаратам класса ингибиторов интегазы или к ламивудину.

Резистентность к ингибиторам интегазы, имеющая особое значение

При принятии решения о применении долутегавира при наличии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегазы следует учитывать, что активность долутегавира значительно снижена в отношении вирусных штаммов, несущих вторичные мутации Q148 + ≥2 в участках G140A/C/S, E138A/K/T, L74I (см. подраздел «Фармакодинамика»). До какой степени долутегавир проявляет повышенную эффективность при наличии такой резистентности к ингибиторам интегазы, остается неясным (см. подраздел «Фармакокинетика»).

Остеонекроз

Несмотря на то, что этиология данного заболевания считается многофакторной (включая применение кортикостероидов и дифосфонатов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза встречались у пациентов на поздней стадии ВИЧ-инфекции и/или длительно принимавших комбинированную АРТ. Пациентам следует обратиться к врачу, если они испытывают боли и скованность в суставах или трудности при движении.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Исследования влияния долутегавира на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами не проводились. Необходимо учитывать клиническое состояние пациента и профиль нежелательных явлений долутегавира при рассмотрении способности пациента к вождению либо управлению механизмами.