Тизабри концентрат для приготовления раствора для инфузий 20 мг/ мл 15 мл №1

Терапия тизабри должна назначаться и находиться под постоянным контролем врачей, специализирующихся на диагностике и лечении неврологических заболеваний, в учреждениях, имеющих возможности проведения мРТ. Пациентам, получающим тизабри, необходимо выдать специальную карточку пациента и информировать о рисках данного препарата. Через 2 года лечения пациентов следует повторно проинформировать о рисках применения тизабри, особенно о повышении риска пМЛ. О ранних признаках и симптомах ПМЛ следует также информировать лиц, осуществляющих уход за пациентами. В лечебных учреждениях должно быть все необходимое на случай развития реакций гиперчувствительности и оборудование для проведения мРТ. После разведения раствор вводится в форме инфузии примерно в течение часа; во время инфузии и в течение часа после нее больные должны оставаться под наблюдением в связи с возможностью реакций гиперчувствительности. Болюсное введение тизабри не допускается. При отсутствии нарушений, связанных с лечением, например, нейтропении, больных, получавших интерферон бета или глатирамера ацетат, можно непосредственно перевести на натализумаб. При наличии нарушений терапию натализумабом можно начинать только после того, как показатели вернуться в норму. Некоторые больные могли ранее получать иммунодепрессанты (например, митоксантрон, циклофосфамид, азатиоприн). Эти лекарственные средства способны вызывать продолжительное иммунодепрессивное состояние, сохраняющееся даже после их отмены. Следовательно, перед назначением тизабри необходимо убедиться в отсутствии иммунодефицита у больного. При отсутствии признаков улучшения через 6 месяцев следует тщательно оценить целесообразность продолжения терапии. Данные о безопасности и эффективности применения натализумаба за 2 года были получены из контролируемых, двойных слепых исследований. Решение о продлении терапии дольше этого срока должно приниматься только после оценки соотношения возможного риска и пользы. Взрослые тизабри 300 мг вводится внутривенно в виде инфузии один раз в 4 недели. Лица пожилого возраста применение тизабри у пациентов старше 65 лет не рекомендуется из-за отсутствия данных о безопасности для этой категории больных. Дети и подростки тизабри противопоказан детям и подросткам. Больные с нарушением функции почек и печени исследований по оценке эффектов препарата при нарушенной функции печени и почек не проводилось. Механизм выведения и результаты изучения фармакокинетики позволяют предположить, что препарат можно назначать больным с нарушенной функцией почек и печени без изменения дозы. Повторное введение эффективность и безопасность препарата при повторном введении не определяли. Правила приготовления, введения, хранения и утилизации препарата1. Перед разведением и введением осмотрите препарат на наличие твердых примесей. Не используйте препарат, содержащий твердые частицы или не соответствующий описанию "бесцветный, прозрачный или слегка опалесцирующий раствор". 2. Готовьте раствор для внутреннего введения в асептических условиях. Снимите верхнюю крышку с флакона. Проколите пробку в центре иглой шприца и отберите 15 мл концентрата для приготовления раствора для внутривенного введения. 3. Добавьте 15 мл концентрата к 100 мл 0, 9 % раствора натрия хлорида. Осторожно переверните флакон несколько раз, чтобы перемешать содержимое. Не встряхивайте. 4. Не смешивайте тизабри с другими растворителями и препаратами. 5. Перед введением осмотрите разведенный раствор на наличие твердых частиц или изменение цвета. Раствор с инородными примесями или изменением цвета непригоден для использования. 6. Разведенный препарат необходимо использовать как можно скорее и не поздее чем через 8 часов после разведения. Если раствор хранился при температуре 2-8 °С (не был заморожен! ), перед инфузией дайте ему нагреться до комнатной температуры. 7. Разведенный раствор вводится в виде инфузии в течение приблизительно часа со скоростью около 2 мл/мин. 8. После завершения введения препарата промойте систему 0, 9 % раствором натрия хлорида. 9. Каждый флакон предназначен только для одноразового использования. 10. Любой неиспользованный продукт или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Во время плацебоконтролируемого исследования на 1617 больных pC, получавших натализумаб в течение 2 лет (плацебо 1135), нежелательные явления, приведшие к досрочному прекращению участия, наблюдались у 5, 8% больных, получавших натализумаб (и 4, 8% получавших плацебо). За 2 года исследования побочные явления отмечены у 43, 5% больных, получавших натализумаб, и у 39, 6% (нежелательные явления расцененные как связанные с лечением лечащим врачом), получавших плацебо. Частота побочных явлений в группе натализумаба была на 0, 5% выше, чем в группе плацебо, как показано ниже. Реакции были обозначены предпочтительными терминами, взятыми из медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности (MedDRA), в соответствии с системно-органными классами. Их частота была следующей: частые (> 1/100, < 1/10), редкие (> 1/1000, < 1/100). В каждой группе нежелательные явления разделены по частоте. Инфекции и инвазии частые инфекции мочевыводящих путей; назофарингит нарушения со стороны иммунной системы частые крапивница редкие гиперчувствительность нарушения со стороны нервной системы частые головная боль; головокружение желудочно-кишечные нарушения частые рвота; тошнота костно-мыптечные нарушения и поражения соединительной ткани частые боль в суставах общие нарушения и реакции в месте введения частые озноб; лихорадка; утомляемость реакции на инфузию по данным 2-летнего контролируемого клинического исследования на больных pC, явлениями, связанными с инфузией, считали побочные явления, возникающие во время инфузии или в течение 1 часа после ее завершения. Они наблюдались у 23, 1% больных pC, получавших натализумаб (и у 18, 7%, получавших плацебо). Явления, чаще наблюдавшиеся в группе натализумаба, включали головокружение, тошноту, крапивницу и озноб (см. Ниже раздел "Реакции гиперчувствительности"). Реакции гиперчувствительности по данным двухлетнего контролируемого клинического исследования на больных pC, частота случаев гиперчувствительности достигла 4%. Анафилактические/анафилактоидные реакции отмечены менее чем у 1% больных, получающих тизабри. Реакции гиперчувствительности обычно возникают во время инфузии или в течение часа после нее. Иммуногенность во время двухлетнего контролируемого клинического исследования антитела к натализумабу обнаружились у 10% больных pC. Циркулирующие антитела к натализумабу (двукратный положительный результат) обнаружены примерно у 6% больных. Однократный положительный результат отмечен еще у 4% больных. Циркулирующие антитела уменьшают эффективность тизабри и повышают частоту реакций гиперчувствительности. Прочие реакции на инфузию, обусловленные циркулирующими антителами, включали озноб, тошноту, рвоту и "приливы" крови. При подозрении на циркулирующие антитела после примерно 6-месячной терапии либо в связи со снижением эффективности, либо при возникновении реакции на инфузию, следует сделать еще один анализ через 6 недель после первого положительного результата. Учитывая возможное снижение эффективности или повышение частоты реакций гиперчувствительности у больных с циркулирующими антителами, лечение следует прекратить. Инфекции, включая ПМЛ и инфекции условно-патогенными микроорганизмами по данным двухлетнего контролируемого клинического исследования на больных PC частота инфекций была приблизительно 1, 5 на пациенто-год как в группе натализумаба, так и в группе плацебо. Природа инфекций в обеих группах была примерно сходной. Сообщалось о случае диареи, обусловленной cryptosporidium. Во время других клинических исследований отмечены другие условно-патогенные инфекции, в том числе смертельные случаи. Во время клинических исследований в группе, получавшей натализумаб, отмечена немного большая частота герпесвирусной инфекции (вирус опоясывающего герпеса и вирус простого герпеса), чем в группе, получавшей плацебо. В ходе раннего постмаркетингового наблюдения зарегистрирован один смертельный случай герпесвирусного энцефалита. Большая часть больных, у которых развились инфекции, не прекратила терапию натализумабом и при соответствующем лечении наступало выздоровление. Во время клинических исследований зарегистрированы также случаи пМЛ. Обычно они приводили к серьезной инвалидности или смерти. Во время базовых клинических исследований зарегистрировано два случая, включая один смертельный, у больных PC с сопутствующей инфекцией, получавших лечение интерфероном бета более 2 лет. В другом испытании ПМЛ развилась у пациента с болезнью крона, длительно лечившегося иммунодепрессантами и страдавшего лимфопенией, этот пациент умер. Развитие ПМЛ отмечалось в постмаркетинговом исследовании у пациентов, получавших тизабри в виде монотерапии. Реакции со стороны печени за период постмаркетингового наблюдения были получены спонтанные сообщения о случаях серьезного поражения печени, повышении активности "печеночных ферментов" и гипербилирубинемии. Злокачественные новообразования на протяжении более чем 2 лет терапии не было отмечено каких-либо различий в частоте злокачественных новообразований в группах натализумаба и плацебо. Тем не менее, чтобы полностью исключить влияние натализумаба на частоту возникновения злокачественных новообразований, необходимы более длительные исследования. Влияние на лабораторные показатели лечение тизабри сопровождается повышением количества лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов, базофилов и ядерных форм эритроцитов в циркулирующей крови. Повышения концентрации нейтрофилов не наблюдалось. Повышение количества лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов и базофилов достигает 35-140% по сравнению с исходным значением, но общее количество клеток остается в нормальных пределах. Во время терапии тизабри отмечено небольшое снижение концентрации гемоглобина (среднее снижение 0, 6 г/дл), гематокрита (среднее снижение 2%) и эритроцитов (среднее снижение 0, 1 х 106 /л). Обычно в течение 16 недель после последней дозы тизабри все гематологические показатели возвращались к исходному значению и эти изменения не сопровождались клиническими симптомами.

Препарат Тизабри содержит натализумаб - селективный ингибитор молекул адгезии. Тизабри связывается с ?4-субъединицей человеческого интегрина, в большом количестве экспрессирующегося на поверхности всех лейкоцитов, за исключением нейтрофилов. Натализумаб специфически связывается с ?4?1-интегрином, блокируя при этом взаимодействие с соответствующим рецептором, адгезивной молекулой клеток сосудов (VCAM-1) и лигандом остеопонтина, доменом фибронектина, образовавшимся в результате альтернативного сплайсинга, соединительным сегментом-1 (CS-1). Кроме этого, натализумаб блокирует взаимодействие ?4?7-интегрина с молекулой адгезии слизистой оболочки, адрессином-1 (MadCAM-1). Влияние на эти молекулярные взаимодействия препятствует миграции мононуклеарных лейкоцитов через эндотелий в очаги воспаления паренхиматозных органов. Дальнейший механизм действия натализумаба может быть обусловлен подавлением воспалительных реакций в пораженных тканях путем подавления взаимодействия ?4-экспрессирующих лейкоцитов с их лигандами во внеклеточном веществе и на клетках паренхимы. Таким образом натализумаб может подавлять воспалительную активность в пораженных тканях и дальнейшее привлечение иммунных клеток к очагу воспаления. Повреждение тканей головного мозга при рассеянном склерозе (PC) происходит при переходе активированных Т-лимфоцитов через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Миграция лейкоцитов через ГЭБ включает взаимодействие между молекулами адгезии на поверхности активированных лейкоцитов и эндотелием кровеносных сосудов. Взаимодействие между 6401 и его мишенями является важным компонентом патогенеза формирования очагов воспаления в головном мозге, поэтому нарушение этих взаимодействий снижает активность воспаления. При нормальных условиях VCAM-1 не экспрессируется в паренхиме головного мозга. Однако в присутствии провоспалительных цитокинов выработка VCAM-1 в клетках эндотелия и, возможно, в глиальных клетках, находящихся вблизи очага воспаления, регулируется по механизму положительной обратной связи. В условиях воспаления ЦНС при PC взаимодействие ?4?1 с VCAM-1, CS- 1 и остеопонтином опосредует прочную адгезию и миграцию лейкоцитов в головном мозге и может усиливать воспалительный каскад в тканях ЦНС. Блокада молекулярных взаимодействий ?4?1с его мишенями снижает воспалительную активность в паренхиме головного мозга при PC и подавляет дальнейшее привлечение иммунных клеток в очаги воспаления, тем самым снижая образование или замедляя увеличение объема поражения при PC.Данные доклинического изучения безопасностиМногократно проведенные доклинические исследования по безопасности не показали каких-либо особых факторов риска для человека и генотоксичности.В большинстве исследований in vivo было обнаружено изменение миграции лимфоцитов, что согласуется с фармакологической активностью натализумаба; отмечено повышение количества лейкоцитов и массы селезенки. Эти изменения были обратимы и не имели каких-либо видимых токсикологических последствий.В исследованиях на мышах при введении натализумаба не отмечено ускорения деления клеток меланомы и лимфобластного лейкоза. При исследовании методом Эймса или анализе на хромосомные аберрации, мутагенного эффекта при применении натализумаба у человека не выявлено. При исследовании пролиферации клеточных линий опухолей, содержащих ?4-интегрин, in vitro, не выявлено признаков цитотоксичности. В исследовании на морских свинках с применением доз, превышающих рекомендованные для человека, не было выявлено влияния натализумаба на репродуктивную способность самцов.Для оценки влияния натализумаба на репродуктивную функцию было проведено 5 исследований, 3 из них на морских свинках и 2 на обезьянах Cynomolgus. Эти исследования не показали тератогенных эффектов или влияния на рост потомства. В одном исследовании на морских свинках было отмечено незначительное снижение выживаемости детенышей. В исследовании на обезьянах в группе, получившей 30 мг/кг натализумаба, частота самопроизвольных абортов увеличилась вдвое по сравнению с контрольной группой. Это явилось результатом высокой частоты самопроизвольных абортов в первой группе, что не наблюдалось во второй группе. В другом исследовании не было выявлено влияния на частоту самопроизвольных абортов. Исследование на беременных самках обезьян Cynomolgus показало влияние натализумаба на плод, включавшее полную анемию, снижение концентрации тромбоцитов, увеличение массы селезенки и снижение массы печени и тимуса. Эти изменения были связаны с повышением экстрамедуллярного кроветворения в селезенке, атрофией тимуса и снижением кроветворения в печени. Снижение концентрации тромбоцитов отмечено также у потомства самок, получавших натализумаб до родов, однако, признаков анемии у них не отмечено. Все изменения наблюдались при дозах, превышающих рекомендованную для человека и приходили в норму после прекращения приема натализумаба. У некоторых самок обезьян Cynomolgus, получавших натализумаб до родов, отмечена незначительная концентрация натализумаба в молоке, что указывает на возможность выделения натализумаба с грудным молоком у женщин.

1. Государственный реестр лекарственных средств;

2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);

3. Международная классификация болезней 10-го пересмотра;

4. Официальная инструкция производителя