Цивалган таб 450 мг 60 шт

Во избежание передозировкинеобходимо строго соблюдать рекомендации по режиму дозирования.

Стандартный режимдозирования

Валганцикловир следует приниматьвнутрь во время еды (см. подразделы «Всасывание» и «Фармакокинетика у особыхгрупп пациентов» раздела «Фармакологические свойства»).

Валганцикловир быстро и взначительной степени метаболизируется с образованием ганцикловира.Биодоступность ганцикловира в случае приема таблеток валганцикловира в 10 развыше, чем в случае перорального приема ганцикловира (см. разделы «Особыеуказания» и «Передозировка»).

Необходимо строго придерживатьсярекомендаций по дозированию, указанных ниже.

Терапия ЦМВ-ретинита

Взрослые

Индукционная терапияЦМВ-ретинита

У пациентов с активнымЦМВ-ретинитом рекомендованная доза валганцикловира составляет 900 мг (2таблетки по 450 мг) 2 раза в сутки в течение 21 дня. Длительнаяиндукционная терапия повышает риск миелотоксичности (см. раздел «Особыеуказания»).

Поддерживающая терапияЦМВ-ретинита

После проведения курса индукционнойтерапии или у пациентов с неактивным ЦМВ-ретинитом рекомендованная дозасоставляет 900 мг (2 таблетки по 450 мг) 1 раз в сутки. Если течениеретинита ухудшается, курс индукционной терапии можно повторить (см. подраздел«Индукционная терапия ЦМВ-ретинита» раздела «Способ применения и дозы»).Длительность поддерживающей терапии должна определяться индивидуально.

ПрофилактикаЦМВ-инфекции после трансплантации солидных органов

Взрослые

Пациентам, перенесшимтрансплантацию почки, необходимо начать терапию валганцикловиром втечение первых 10 дней после трансплантации в дозе 900 мг (2 таблетки по450 мг) 1 раз в сутки и продолжать терапию до 200-го дняпосттрансплантационного периода.

Пациентам, перенесшимтрансплантацию других солидных органов, необходимо начать терапиювалганцикловиром в течение первых 10 дней после трансплантации в дозе900 мг (2 таблетки по 450 мг) 1 раз в сутки и продолжать терапию до100-го дня посттрансплантационного периода.

Особые указания подозированию

Пациенты детскоговозраста

Терапия ЦМВ-ретинита

Противопоказано применятьвалганцикловир у детей до 18 лет с целью терапии ЦМВ-ретинита, так какэффективность и безопасность применения валганцикловира у данной возрастнойгруппы по данному показанию не установлена.

ПрофилактикаЦМВ-инфекции после трансплантации солидных органов

Режим дозирования у детей ввозрасте от 16 до 18 лет не отличается от режима дозирования у взрослых (см.подраздел «Профилактика ЦМВ-инфекции после трансплантации солидных органов»раздела «Способ применения и дозы»). Применение валганцикловира противопоказаноу детей и подростков до 16 лет с целью профилактики ЦМВ-инфекции послетрансплантации солидных органов, так как эффективность и безопасностьприменения валганцикловира у данной возрастной группы не установлена.

Пациенты пожилоговозраста

Эффективность и безопасность вданной популяции пациентов не установлена. Клинические исследования у пациентовстарше 65 лет не проводились. Поскольку почечный клиренс с возрастом снижается,пациентам пожилого возраста валганцикловир следует назначать с учетомпоказателей функции почек (см. ниже таблицу 2 и подраздел «Фармакокинетика уособых групп пациентов» раздела «Фармакологические свойства»).

Пациенты с нарушениемфункции почек

Необходимо проводить тщательныйконтроль концентрации креатинина в сыворотке крови или расчетного клиренсакреатинина. Коррекцию дозы у взрослых пациентов проводят в зависимости отклиренса креатинина, как это показано в таблице 2, представленной ниже (см.подраздел «Фармакокинетика у особых групп пациентов» раздела «Фармакологическиесвойства» и раздел «Особые указания»).

Расчетный клиренс креатининавычисляется в зависимости от концентрации креатинина в сыворотке крови по следующейформуле:

Таблица 2.

Пациенты с нарушениемфункции печени

Эффективность и безопасность неустановлены (см. подраздел «Фармакокинетика у особых групп пациентов» раздела«Фармакологические свойства»).

Пациенты с тяжелойлейкопенией, нейтропенией, анемией, тромбоцитопенией, панцитопенией

У пациентов, получающихвалганцикловир (и ганцикловир), отмечались случаи тяжелой лейкопении,нейтропении, анемии, тромбоцитопении, панцитопении, недостаточности костногомозга и апластической анемии. Лечение не следует начинать, если абсолютноечисло нейтрофилов меньше 500 клеток в 1 мклили число тромбоцитов меньше 25000 клетокв 1 мкл, а также в случае,если гемоглобин ниже 80 г/л(см. раздел «Побочное действие»).

Пациенты, находящиесяна гемодиализе

У пациентов,находящихся на гемодиализе (клиренс креатинина <10 мл/мин),рекомендации по дозированию валганцикловира отсутствуют. Таким пациентамприменение валганцикловира противопоказано.

Повышенная чувствительность квалганцикловиру, ганцикловиру или любому из компонентов препарата.

Абсолютное число нейтрофилов менее500 клеток в 1 мкл, числотромбоцитов менее 25000 клеток в 1 мклили концентрация гемоглобина ниже 80 г/л(см. раздел «Особые указания»).

Клиренс креатинина менее 10 мл/мин.

Детский возраст до 16 лет(профилактика ЦМВ-инфекции после трансплантации солидных органов у взрослых идетей старше 16 лет из группы риска).

Детский возраст до 18 лет (лечениеЦМВ-ретинита у взрослых пациентов, больных СПИДом).

Период грудного вскармливания.

С осторожностью

Пожилой возраст(безопасность и эффективность препарата не установлены). Гиперчувствительностьк ацикловиру, пенцикловиру или их пролекарствам (валацикловиру и фамцикловиру,соответственно) в анамнезе, поскольку из-за сходного химического строенияганцикловира, ацикловира и валацикловира возможны реакции перекрестнойгиперчувствительности к этим препаратам.

Лекарственныевзаимодействия валганцикловира

Валганцикловир являетсяпролекарством ганцикловира, поэтому ожидаются лекарственные взаимодействия,характерные для ганцикловира.

Имипенем/циластатин:между данными препаратами нельзя исключить фармакодинамического взаимодействия.При одновременном применении ганцикловира и имипенема/циластатина у пациентовотмечались судороги. Следует избегать одновременного применения валганцикловираи имипенема/циластатина в случаях, если потенциальная польза лечения не превышаетвозможный риск (см. раздел «Особые указания»).

Потенциальныелекарственные взаимодействия

Усиление токсического действияганцикловира/валганцикловира возможно при одновременном применении с другимипрепаратами, оказывающими миелосупрессивный или нефротоксический эффект. Ктаким препаратам относятся аналоги нуклеозидов (зидовудин, диданозин,ставудин), иммунодепрессанты (циклоспорин, такролимус, микофенолата мофетил),противоопухолевые препараты (доксорубицин, винбластин, винкристин,гидроксимочевина) противомикробные препараты (триметоприм/сульфонамид, дапсон,амфотерицин В, флуцитозин, пентамидин).

Указанные препараты можно применятьодновременно с валганцикловиром только в том случае, если ожидаемая польза отпроводимого лечения превышает возможный риск (см. раздел «Особые указания»).

Зидовудин:при одновременном применении с ганцикловиром возможно фармакодинамическоевзаимодействие. Поскольку как зидовудин, так и ганцикловир могут вызыватьнейтропению и анемию, у некоторых пациентов может отмечаться непереносимостьпри одновременном приеме валганцикловира и зидовудина в полных дозах (см.раздел «Особые указания»),

Диданозин:было выявлено стойкое увеличение концентрации диданозина в плазме приодновременном применении с ганцикловиром внутривенно. При внутривенном введенииганцикловира в дозах 5–10 мг/кг/сутки AUCдиданозинаувеличивалась на 38–67%, что подтверждает фармакокинетическое взаимодействиеданных препаратов при одновременном применении. Значимого влияния наконцентрации ганцикловира не отмечалось. Однако следует тщательно наблюдатьпациентов на предмет возникновения симптомов токсического действия диданозина(например, панкреатита) при применении валганцикловира (см. раздел «Особыеуказания»).

Пробенецид:одновременный пероральный прием пробенецида приводил к статистически значимомуснижению почечного клиренса ганцикловира (20%) и к увеличению продолжительностиего действия (40%). Это объясняется механизмом взаимодействия — конкуренцией заканальцевую почечную экскрецию. Пациенты, принимающие одновременно пробенецид ивалганцикловир, должны находиться под тщательным наблюдением из-за возможноготоксического действия ганцикловира.

Валганцикловир представляет собойпролекарство ганцикловира, которое после перорального приема быстропревращается в ганцикловир, поэтому все известные нежелательные эффекты,связанные с приемом ганцикловира, являются ожидаемыми для валганцикловира. Всенежелательные явления, зарегистрированные в клинических исследованияхвалганцикловира, раньше наблюдались при лечении ганцикловиром. Нежелательныереакции, возникавшие при применении ганцикловира или валганцикловира, включеныв таблицу 3.

Наиболее серьезными и частыминежелательными реакциями у пациентов, получавших валганцикловир/ганцикловир,являются нарушения со стороны крови, в частности, нейтропения, анемия итромбоцитопения.

Общий профиль безопасностиганцикловира/валганцикловира сопоставим в популяциях пациентов послетрансплантации и с ВИЧ. Исключение составляет нежелательная реакция «отслойкасетчатки», наблюдавшаяся только у пациентов с ЦМВ-ретинитом. Тем не менее,имеются различия в частотах некоторых нежелательных реакций. Применениевалганцикловира ассоциировалось с повышенным риском диареи по сравнению сприменением ганцикловира внутривенно. Лихорадка, кандидоз, депрессия, тяжелаянейтропения (абсолютное число нейтрофилов (АЧН) <500/мкл) и кожные реакции чащеотмечались у пациентов со СПИДом. Нарушение функций почек и печени чащенаблюдались у пациентов после трансплантации.

Частоты возникновения нежелательныхреакций, указанных в таблице 3, определены на основе анализа объединеннойпопуляции пациентов, получавших поддерживающую терапию ганцикловиром иливалганцикловиром в клинических исследованиях у пациентов с ВИЧ. Исключениесоставляют частоты анафилактических реакций, агранулоцитоза и гранулоцитопении,определенные на основе данных пострегистрационного наблюдения.

Для описания частоты нежелательныхреакций используется следующая классификация: очень частые (≥1/10),частые (≥1/100 и <1/10), нечастые (≥1/1000 и <1/100), редкие(≥1/10000 и <1/1000) и очень редкие (<1/10000).

Таблица 3. Частота развитиянежелательных лекарственных реакций у пациентов с ВИЧ, получающихподдерживающую терапию ганцикловиром/валганцикловиром.

* Отслойка сетчатки наблюдаласьтолько у пациентов со СПИДом при терапии ЦМВ-ретинита.

** Частота данных нежелательныхреакций определялась на основании данных пострегистрационного применения.

Описание отдельныхнежелательных реакций

Нейтропения

Риск развития нейтропении, исходяиз числа нейтрофилов, нельзя предсказать до начала лечения. Возникновениенейтропении является типичным для первой или второй недели индукционнойтерапии. Число нейтрофилов, как правило, нормализуется в течение 2–5 дней послепрекращения приема препарата или снижения дозы (см. раздел «Особые указания»).

Тромбоцитопения

У пациентов с исходным низкимчислом тромбоцитов (<100000/мкл) повышен риск развития тромбоцитопении. Упациентов с ятрогенной иммуносупрессией вследствие терапии иммунодепрессантамириск развития тромбоцитопении выше, чем у пациентов со СПИДом (см. раздел«Особые указания»). Тяжелая тромбоцитопения может сопровождаться потенциальножизнеугрожающими кровотечениями.

Влияние длительноститерапии/показаний к применению на развитие нежелательных реакций

Тяжелая нейтропения (абсолютноечисло нейтрофилов (АЧН) <500/мкл) чаще наблюдалась у пациентов сЦМВ-ретинитом (16%), получавших валганцикловир, по сравнению с пациентами послетрансплантации солидных органов, получавших валганцикловир или ганцикловир(перорально). У пациентов, получавших валганцикловир или ганцикловир(перорально) до 100-го дня посттрансплантационного периода, частота развитиятяжелой нейтропении составляла 5% и 3%, соответственно. У пациентов, получающихвалганцикловир до 200-го дня посттрансплантационного периода, частота развитиятяжелой нейтропении составляла 10%.

У пациентов после трансплантациисолидных органов, получавших валганцикловир и ганцикловир (перорально) до100-го дня и 200-го дня посттрансплантационного периода, наблюдалось болеевыраженное увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови по сравнению спациентами с ЦМВ-ретинитом. Однако нарушение функции почек является характернымсимптомом, чаще наблюдающимся у пациентов после трансплантации солидныхорганов.

Общий профиль безопасностивалганцикловира не изменяется при продлении периода профилактическогоприменения до 200 дней у пациентов с высоким риском развития ЦМВ-инфекции послепересадки почки.

У пациентов, получающихвалганцикловир до 200-го дня посттрансплантационного периода, по сравнению спациентами, получающими валганцикловир до 100-го дня посттрансплантационногопериода, наблюдается некоторое увеличение частоты развития лейкопении.

Частота развития нейтропении,анемии и тромбоцитопении была сходной у пациентов, получающих лечение до 100-гои 200-го дня посттрансплантационного периода.

Пациенты детскоговозраста

Общий профиль безопасностивалганцикловира у детей не отличается от профиля безопасности препарата увзрослых.

В детской популяции наблюдалосьнекоторое увеличение частоты нейтропении, однако это не приводило к увеличениючастоты развития инфекций.

У детей, перенесших трансплантациюпочки, увеличение периода профилактического применения до 200 дней не приводитк увеличению частоты нежелательных явлений.

Врожденная ЦМВ-инфекция

Терапия врожденной ЦМВ-инфекции неявляется одобренным показанием к применению валганцикловира. Имеются лишьограниченные данные о применении валганцикловира у новорожденных и младенцев ссимптоматической врожденной ЦМВ-инфекцией, однако профиль безопасностисоответствует известному профилю безопасности валганцикловира/ганцикловира.

Основным проявлением токсичностиганцикловира является нейтропения (у 38% пациентов отмечалась нейтропения 3 или4 стадии, 1 пациенту потребовалось прекращение терапии). Большинство явленийподдавались коррекции, при одновременной возможности продолжать противовируснуютерапию. У всех новорожденных наблюдалось увеличение показателей физическогоразвития (рост, масса тела, средняя окружность головы). При пероральномприменении валганцикловира наиболее частыми нежелательными реакциями былинейтропения, анемия, нарушение функции печени и диарея. Перечисленныенежелательные явления наблюдались чаще у пациентов при 6-недельной терапиивалганцикловиром, по сравнению с пациентами, получавшими валганцикловир втечение 6 месяцев. Серьезными нежелательными явлениями, связанными с лечением,были нейтропения и анемия, которые также чаще наблюдались при терапиидлительностью 6 недель. Не наблюдалось статистически или клинически значимыхразличий между пациентами, получавшими валганцикловир в течение 6 недель и втечение 6 месяцев, в показателях физического развития, таких как масса тела,рост, средняя окружность головы.

Лабораторные показатели

При продлении периодапрофилактического применения до 200 дней у взрослых пациентов с высоким рискомразвития ЦМВ-инфекции после трансплантации солидных органов частота нарушенийлабораторных показателей не изменялась.

Тяжелая нейтропения более частонаблюдалась у детей, перенесших трансплантацию почки и получавшихвалганцикловир до 200-го дня посттрансплантационного периода, по сравнению сдетьми, получавшими валганцикловир до 100-го дня посттрансплантационногопериода, а также по сравнению с взрослыми пациентами, перенесшимитрансплантацию почки и получавшими валганцикловир до 100-го и 200-го дняпосттрансплантационного периода.

Таблица 4. Изменения лабораторныхпоказателей, сообщавшихся при приеме валганцикловира у взрослых.

Таблица 5. Изменения лабораторныхпоказателей при применении валганцикловира у детей.

Пострегистрационноеприменение

Припострегистрационном применении валганцикловира и ганцикловира профильбезопасности был сопоставим с таковым в ходе клинических исследований.

Передозировкавалганцикловира и внутривенно вводимого ганцикловира

Предполагается, что передозировкавалганцикловира может привести к увеличению нефротоксичности (см. разделы«Особые указания» и «Способ применения и дозы»).

В ходе клинических исследований ипострегистрационного применения препарата были описаны случаи передозировкиганцикловира при внутривенном введении, в том числе с летальным исходом.Некоторые из них не сопровождались нежелательными явлениями. У большинства жепациентов отмечалось одно или несколько следующих нежелательных явлений:

-       гематотоксичность: миелосупрессия, включаяпанцитопению, недостаточность костного мозга, лейкопению, нейтропению,гранулоцитопению;

-       гепатотоксичность: гепатит, нарушение функции печени;

-       нефротоксичность: усиление гематурии у пациентов суже имеющимся нарушением функции почек, острая почечная недостаточность,повышение концентрации креатинина в сыворотке крови;

-       желудочно-кишечнаятоксичность:боли в животе, диарея, рвота;

-       нейротоксичность: генерализованный тремор,судороги.

Снизитьконцентрации валганцикловира в плазме у пациентов с передозировкой можно путемгемодиализа и гидратации (см. подраздел «Фармакокинетика у особых групппациентов» раздела «Фармакологические свойства»).

Таблеткиовальной, двояковыпуклой формы, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, сриской на одной стороне и тиснением «f»на другой. На поперечном срезе — ядро от белого до белого с желтоватым оттенкомцвета.

Фармакокинетические характеристикивалганцикловира изучались у ВИЧ- и ЦМВ-сероположительных пациентов, у пациентовсо СПИДом и ЦМВ-ретинитом и после трансплантации солидных органов.

Параметрами, определяющимиэкспозицию ганцикловира после приема валганцикловира, являются биодоступность ифункция почек. Биодоступность ганцикловира была сходной у всех пациентов,получавших валганцикловир. Системная экспозиция ганцикловира для реципиентовтрансплантата сердца, почки, печени была сходной с таковой после пероральногоприема валганцикловира в соответствии с режимом дозирования в зависимости отфункции почек.

Пропорциональная зависимость AUCганцикловираот дозы после приема от 450 до 2625 мг валганцикловира отмечалась только вслучае приема препарата после еды.

Всасывание

Валганцикловир являетсяпролекарством ганцикловира, хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте ибыстро и в значительной степени метаболизируется в стенке кишечника и в печенис образованием ганцикловира. Биодоступность ганцикловира после пероральногоприема валганцикловира составляет около 60%. Системная экспозиция валганцикловираневысокая и носит кратковременный характер. Площадь под кривой«концентрация-время» (AUC_0-24)имаксимальная концентрация в плазме крови (С_max)составляют примерно 1% и 3% от таковых ганцикловира, соответственно.

Если валганцикловир принимают вовремя еды в рекомендованной дозе 900 мг, возрастают как средний показательAUC_0-24(примернона 30%), так и средний показатель С_max(примерно на 14%) ганцикловира. Следовательно, валганцикловир рекомендуетсяпринимать во время еды (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение.

Из-за того, что валганцикловирбыстро метаболизируется в ганцикловир, связывание валганцикловира с белкамиплазмы крови не определяли. Равновесный объем распределения ганцикловира послевнутривенного введения составляет 0,680 ± 0,161 л/кг.Объем распределения ганцикловира при внутривенном введении коррелирует с массойтела и в равновесном состоянии составляет 0,54–0,87 л/кг. Ганцикловир проникаетв цереброспинальную жидкость. Связывание ганцикловира с белками плазмы кровипри концентрациях препарата от 0,5 до 51 мкг/мл составляет 1–2%.

Метаболизм

Валганцикловир быстро гидролизуетсяс образованием ганцикловира, других метаболитов не выявлено. Сам же ганцикловирв незначительной степени подвергается метаболизму.

Выведение

После перорального применениявалганцикловир быстро гидролизуется до ганцикловира. Ганцикловир выводится изсистемного кровотока посредством клубочковой фильтрации и активной канальцевойсекреции. При внутривенном введении ганцикловира у пациентов с нормальнойфункцией почек более 90% неметаболизированного ганцикловира определялось в мочев течение 24 часов. После приема валганцикловира у пациентов с нормальнойфункцией почек его концентрация в плазме крови после достижения пика уменьшаласьс периодом полувыведения от 0,4 часа до 2,0 часов, а концентрацияганцикловира — через 3,5–4,5 часа.

Фармакокинетика уособых групп пациентов

Пациенты с нарушениемфункции почек

Нарушение функции почек приводило кснижению клиренса ганцикловира, образующегося из валганцикловира, ссоответствующим увеличением периода полувыведения в терминальной фазе.Следовательно, пациентам с нарушением функции почек требуется коррекция дозы(см. подраздел «Особые указания по дозированию» раздела «Способ применения идозы» и раздел «Особые указания»). Фармакокинетические параметры ганцикловирапосле однократного перорального применения валганцикловира в дозе 900 мг упациентов с различными степенями нарушений функции почек представлены в таблице1.

Таблица 1.

*СО —стандартное отклонение.

Пациенты, находящиесяна гемодиализе

Ганцикловир быстро выводится пригемодиализе. Данные, полученные в ходе проведения гемодиализа по прерывистойсхеме у пациентов, получавших валганцикловир, определяют расчетный клиренс 138мл/мин ± 9,1%и период полураспада во время диализа 3,47 часа. В ходе 3-часового сеансадиализа выводится 55% фракции ганцикловира.

Пациенты со стабильнофункционирующим трансплантатом печени

Фармакокинетику ганцикловира,образующегося из валганцикловира, изучали у пациентов со стабильнофункционирующим трансплантатом печени. Биодоступность ганцикловира,образующегося из валганцикловира (при однократном приеме препарата в дозе900 мг после еды), составила примерно 60%. AUC_0-24ганцикловирабыла сопоставима с таковой после внутривенного введения ганцикловира в дозе5 мг/кг пациентам, перенесшим пересадку печени.

Пациенты с нарушениемфункции печени

У пациентов с нарушением функциипечени, получающих ганцикловир, исследования фармакокинетики и популяционнойфармакокинетики не проводились.

Пациенты смуковисцидозом

В ходе фармакокинетическогоисследования было выявлено, что муковисцидоз не оказывал статистически значимоговлияния на общую среднюю системную экспозицию ганцикловира (в дозе 900 мг всутки) у реципиентов трансплантата легких (N = 31). Экспозиция ганцикловирау реципиентов трансплантата легких была сопоставима с таковой, являющейсяэффективной при профилактике ЦМВ-инфекции у реципиентов трансплантата другихсолидных органов.

Пациенты пожилоговозраста

У пациентовстарше 65 лет исследования фармакокинетики валганцикловира или ганцикловира непроводились. Однако, учитывая то, что валганцикловир является пролекарствомганцикловира (который выводится в основном почками), а также скорость почечногоклиренса снижается с возрастом, то у пациентов пожилого возраста можно ожидатьснижение общего почечного клиренса и удлинение периода полувыведенияганцикловира (см. подраздел «Особые указания по дозированию» раздела «Способприменения и дозы»).

Механизм действия

Валганцикловир представляет собой L-валиловыйэфир (пролекарство) ганцикловира, после приема внутрь быстро превращающийся вганцикловир под действием кишечных и печеночных эстераз. Ганцикловир —синтетический аналог 2'-дезоксигуанозина, который подавляет репликацию вирусовгерпес-группы invitroиin vivo.Квирусам человека, чувствительным к ганцикловиру, относят цитомегаловирус (ЦМВ),вирусы простого герпеса 1 и 2, вирус герпеса человека типов 6, 7 и 8, вирусЭпштейна-Барр, вирус ветряной оспы и вирус гепатита В.

В ЦМВ-инфицированных клетках поддействием вирусной протеинкиназы UL97ганцикловирвначале фосфорилируется с образованием ганцикловирмонофосфата. Дальнейшеефосфорилирование происходит под действием клеточных киназ с образованиемганцикловиртрифосфата, который затем подвергается медленному внутриклеточномуметаболизму. После исчезновения ганцикловира из внеклеточной жидкости периодвнутриклеточного полувыведения ганцикловиртрифосфата в клетках, инфицированныхЦМВ, составляет 18 часов; в клетках, инфицированных вирусом простого герпеса — 6–24часа. Поскольку фосфорилирование ганцикловира в большей степени зависит отдействия вирусной киназы, оно происходит преимущественно в инфицированныхклетках.

Виростатическая активностьганцикловира обусловлена подавлением синтеза вирусной ДНК посредством следующихмеханизмов: (1) конкурентное ингибирование встраиваниядезоксигуанозинтрифосфата в ДНК под действием вирусной ДНК-полимеразы; (2)включение ганцикловиртрифосфата в вирусную ДНК, что приводит к прекращениюудлинения или очень ограниченному удлинению вирусной ДНК. Согласноисследованиям invitro,типичнаяингибирующая концентрация, которая подавляет репликацию ЦМВ на 50% (IC₅₀),находитсяв диапазоне от 0,08 мкмоль/л (0,02 мкг/мл)до 14 мкмоль/л (3,5 мкг/мл).

Клинический противовирусный эффектвалганцикловира был доказан уменьшением выделения ЦМВ из организма пациентов,больных синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД) и впервые выявленнымЦМВ-ретинитом, с исходного показателя 46% до 7% через 4 недели лечениявалганцикловиром.

Эффективность

Взрослые

Лечение ЦМВ-ретинита

Клинические исследования былипроведены у пациентов со СПИДом и ЦМВ-ретинитом. Валганцикловирпродемонстрировал одинаковую клиническую эффективность в индукционной терапииЦМВ-ретинита по сравнению с внутривенным ганцикловиром.

Применение валганцикловирапозволяет получить такое же системное воздействие ганцикловира, как прииспользовании рекомендованных внутривенных доз ганцикловира, эффективных прилечении ЦМВ-ретинита. Показано, что площадь под кривой «концентрация-время» (AUC)ганцикловиракоррелирует с промежутком времени до прогрессирования ЦМВ-ретинита.

ПрофилактикаЦМВ-инфекции

Частота развития ЦМВ-заболевания(ЦМВ-синдром + инвазивнаяинфекция тканей) в течение первых 6 месяцев после трансплантации сердца,печени, почки у пациентов с высоким риском ЦМВ-инфекции (ЦМВ-позитивный донор (D+)/ЦМВ-негативныйреципиент(R-) (D+/R-))составила12,1% в группе пациентов, получавших валганцикловир (900 мг в сутки), и15,2% в группе пациентов, получавших ганцикловир внутрь (1000 мг 3 раза всутки) с 10 по 100 день после трансплантации. Большая часть случаев пришлась напериод после отмены профилактической терапии (после 100-го дняпосттрансплантационного периода). При этом случаи развития ЦМВ-инфекции вгруппе лечения валганцикловиром появлялись позже, чем в группе леченияганцикловиром. Частота острого отторжения трансплантата в первые 6 месяцевсоставила 29,7% в группе пациентов, получавших валганцикловир, и 36% в группепациентов, получавших ганцикловир.

Увеличение продолжительности приема900 мг валганцикловира до 200-го дня после трансплантации почек упациентов с высоким риском ЦМВ-инфекции (D+/R-)сопровождалосьбольшей эффективностью предотвращения ЦМВ-инфекции в первые 12 месяцев послетрансплантации по сравнению с приемом 900 мг валганцикловира до 100-го дняпосле трансплантации.

Частота выживаемости трансплантатачерез 12 месяцев составила 98,2% в группе пациентов, получавших валганцикловирдо 100-го дня, и 98,1% в группе пациентов, получавших валганцикловир до 200-годня. Частота острого отторжения трансплантата, подтвержденного биопсией, впервые 12 месяцев составила 17,2% в группе пациентов, получавших валганцикловирдо 100-го дня, и 11,0% в группе пациентов, получавших валганцикловир до 200-годня.

Вирусная резистентность

При длительном приемевалганцикловира могут появиться вирусы, устойчивые к ганцикловиру. Это можетбыть обусловлено либо селекцией мутаций гена вирусной киназы (UL97),отвечающейза монофосфорилирование ганцикловира, либо гена вирусной ДНК-полимеразы (UL54).Мутациигена UL97 возникаютв более ранние сроки и встречаются чаще по сравнению с мутацией гена UL54.Вирус,имеющий только мутацию гена UL97,устойчивтолько к ганцикловиру; при этом наиболее часто встречающимися мутациями по типузамены, ассоциированными с возникновением устойчивости, являются M460V/1,H520Q,C592G,A594V,L595S,C603W.Вирусс мутациями гена UL54 можетобладать перекрестной резистентностью к другим противовирусным препаратам с аналогичныммеханизмом действия, и наоборот. Развитие перекрестной устойчивости кцидофовиру в большинстве случаев обусловленомутациями по типу замены в экзонуклеазных доменах и регионе V вируснойДНК-полимеразы. Развитие перекрестной устойчивости кфоскарнету обусловлено мутациями по типу замены в пределах регионов II(кодон 696-742) и III (кодон 805-845) вирусной ДНК-полимеразы или между ними.

Взрослые

Лечение ЦМВ-ретинита

Генотипирование ЦМВ вполиморфноядерных лейкоцитах показало, что через 3, 6, 12 и 18 месяцев лечениявалганцикловиром, соответственно, в 2,2%, 6,5%, 12,8% и 15,3% лейкоцитоввыявляются мутации UL97.

ПрофилактикаЦМВ-инфекции у пациентов после трансплантации солидных органов

Генотипирование ЦМВ вполиморфноядерных лейкоцитах показало:

1.      отсутствие мутаций,обуславливающих резистентность к ганцикловиру, в образцах, полученных на 100-ыйдень (конец профилактического приема валганцикловира) у пациентов из группывалганцикловира, и наличие мутаций в образцах, полученных у пациентов, принимавшихганцикловир перорально (1,9%);

2.      отсутствие мутаций,обуславливающих резистентность, в образцах, полученных у пациентов,рандомизированных в группу валганцикловира с подозреваемой ЦМВ-инфекцией через6 месяцев после трансплантации, и наличие мутаций у пациентов, получавшихганцикловир перорально, в 6,9%.

Среди пациентов, получавшихвалганцикловир до 100-го дня и 200-го дня посттрансплантационного периода, вцелом мутации по типу замены чаще встречались в период проведенияпрофилактической терапии, чем после ее завершения (5/12 [42%] по сравнению с4/58 [7%]).

Вирусная резистентность может бытьпричиной недостаточного ответа на терапию и постоянного вирусовыделения впериод терапии.

Доклинические данные побезопасности

Валганцикловир и ганцикловироказывали мутагенное действие в клетках лимфомы мышей и кластогенный эффект вклетках млекопитающих, что соотносится с положительными результатамиисследований канцерогенности ганцикловира у мышей. Ганцикловир являетсяпотенциальным канцерогеном.

У животных ганцикловир нарушаетфертильность и оказывает тератогенный эффект.

Учитывая данные исследований наживотных, у которых системное воздействие ганцикловира в концентрациях нижетерапевтических вызывало аспермию, весьма вероятно, что ганцикловир ивалганцикловир могут вызывать временное или постоянное угнетение сперматогенезау человека.

Ганцикловироказывал тератогенное действие у животных. Исследования репродуктивнойтоксичности валганцикловира не проводились, так как валганцикловир быстро и взначительной степени превращается в ганцикловир. Репродуктивная токсичностьявляется одинаковой для ганцикловира и для валганцикловира (см. раздел «Особыеуказания»).

Лечение ЦМВ-ретинита у взрослыхпациентов, больных СПИДом.

ПрофилактикаЦМВ-инфекции после трансплантации солидных органов у взрослых и детей старше 16лет из группы риска.

Фертильность

В ходе исследований у животныхприменение ганцикловира вызывало нарушение фертильности (см. подраздел«Доклинические данные по безопасности» раздела «Фармакологические свойства»). Упациентов, получающих валганцикловир для профилактики ЦМВ-инфекции на протяжении200 дней после трансплантации почки, отмечалось угнетение сперматогенеза (посравнению с контрольной группой, не получающей лечения). Приблизительно через 6месяцев после прекращения терапии средняя плотность спермы у пролеченныхпациентов была сопоставима с таковой у контрольной группы пациентов, неполучающих терапию. При этом у всех пролеченных пациентов с нормальнойплотностью спермы и у 8 из 13 пациентов со сниженной плотностью спермы наисходном уровне после прекращения лечения отмечалась нормальная плотностьспермы. При последующем наблюдении в контрольной группе у всех пациентов снормальной плотностью спермы и у 2 из 4 пациентов со сниженной плотностьюспермы на исходном уровне после прекращения лечения отмечалась нормальнаяплотность спермы.

Контрацепция у мужчин иженщин

Во время лечения и в течениеминимум 30 дней после окончания лечения валганцикловиром женщинам срепродуктивным потенциалом следует рекомендовать использовать надежные методыконтрацепции. Во время лечения и в течение минимум 90 дней после его окончаниямужчинам, ведущим половую жизнь, рекомендуется использовать барьерный методконтрацепции, за исключением случаев отсутствия риска возникновениябеременности у партнерши (см. подраздел «Доклинические данные по безопасности»раздела «Фармакологические свойства» и раздел «Особые указания»).

Беременность

Безопасность применениявалганцикловира при беременности у человека не установлена. Его активныйметаболит, ганцикловир, легко проникает через плаценту человека. Прибеременности назначения валганцикловира следует избегать, за исключениемслучаев, когда потенциальный положительный эффект лечения для материоправдывает возможный риск для плода.

Дополнительные исследованиярепродуктивной токсичности валганцикловира не проводились ввиду его быстрого изначительного превращения в ганцикловир. В исследованиях у животных применениеганцикловира ассоциировалось с тератогенностью и токсичностью в отношениирепродуктивной системы.

Безопасность применениявалганцикловира в ходе родов и родоразрешения не изучалась.

Грудное вскармливание

Исследованийвлияния валганцикловира и ганцикловира на пери- и постнатальное развитие непроводилось, при этом нельзя исключить возможность выделения ганцикловира сгрудным молоком и развития серьезных побочных реакций у грудного ребенка.Результаты исследований у человека отсутствуют, но результаты исследований уживотных показывают, что ганцикловир выводится с молоком у лактирующих крыс. Вслучае необходимости применения препарата в период лактации необходимо прекратитьгрудное вскармливание.

Перекрестнаягиперчувствительность

Из-за сходного химического строенияганцикловира, ацикловира и валацикловира возможны реакции перекрестнойгиперчувствительности к этим препаратам. Следует соблюдать осторожность приназначении валганцикловира пациентам с гиперчувствительностью к ацикловиру,пенцикловиру или их пролекарствам (валацикловиру и фамцикловиру,соответственно) в анамнезе.

Мутагенность,тератогенность, канцерогенность, фертильность и контрацепция

В экспериментах на животных быловыявлено мутагенное, тератогенное и канцерогенное действие, а также негативноевлияние ганцикловира на фертильность. Валганцикловир следует считатьпотенциальным тератогеном и канцерогеном для человека, применение которогоможет вызывать врожденные пороки развития и рак. Перед началом лечениявалганцикловиром пациентов следует проинформировать о способах контрацепции ивозможных рисках для плода. Кроме того, валганцикловир может временно илинеобратимо подавлять сперматогенез у человека (см. разделы «Побочное действие»,«Применение при беременности и в период грудного вскармливания», подраздел«Доклинические данные по безопасности» раздела «Фармакологические свойства» иподраздел «Правила обращения с препаратом» раздела «Особые указания»).

Миелосупрессия

Длительная индукционная терапиявалганцикловиром повышает риск миелотоксичности. Валганцикловир следуетприменять с осторожностью у пациентов с гематологической цитопенией (в томчисле при наличии гематологической цитопении, вызванной лекарственнымисредствами в анамнезе), а также у пациентов, получающих лучевую терапию (см.подраздел «Особые указания по дозированию» раздела «Способ применения и дозы»).

В ходе лечения рекомендуетсярегулярно проводить контроль развернутой формулы крови и тромбоцитов у всехпациентов.

Пациентам с тяжелой лейкопенией,нейтропенией, анемией и/или тромбоцитопенией рекомендуется назначатьгемопоэтические факторы роста и/или прерывать прием препарата (см. раздел«Побочное действие»).

Нарушение функции почек

Пациентам с почечной недостаточностьюрекомендуется усиленный контроль развернутой формулы крови, не реже чем каждыйраз при посещении трансплантационной клиники. Пациентам с почечнойнедостаточностью требуется коррекция дозы с учетом клиренса креатинина (см.разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства»). Пациентам склиренсом креатинина менее 10 мл/мин применение валганцикловирапротивопоказано.

Применение с другимилекарственными средствами

При одновременном примененииганцикловира и имипенема/циластатина у пациентов отмечались судороги. Следуетизбегать одновременного применения валганцикловира и имипенема/циластатина вслучаях, если потенциальная польза лечения не превышает возможный риск (см.раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Поскольку какзидовудин, так и ганцикловир могут вызывать нейтропению и анемию, у некоторыхпациентов может отмечаться непереносимость при одновременном приемевалганцикловира и зидовудина в полных дозах (см. раздел «Взаимодействие сдругими лекарственными средствами»).

В связи с возможным повышениемплазменных концентраций диданозина в присутствии ганцикловира, следуеттщательно наблюдать пациентов на предмет возникновения симптомов токсическогодействия диданозина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственнымисредствами»).

Применение валганцикловираодновременно с другими препаратами, оказывающими миелосупрессивный илинефротоксический эффект (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственнымисредствами»), может усиливать их токсическое действие.

Контролируемое клиническоеисследование использования валганцикловира для профилактики ЦМВ-инфекции невключало пациентов после трансплантации легкого и кишечника, поэтому опытприменения препарата у таких пациентов ограничен.

Биодоступность ганцикловира изтаблеток валганцикловира в 10 раз превышает таковую капсул ганцикловира.Ганцикловир нельзя заменять на валганцикловир в соотношении 1:1. Пациентов,которых переводят с капсул ганцикловира, следует информировать о рискепередозировки, если они будут принимать большее число таблеток валганцикловира,чем рекомендовано (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Передозировка»).

Правила обращения спрепаратом

Таблетки нельзя разламывать или размельчать.Поскольку валганцикловир потенциально тератогенен и канцерогенен для человека,необходимо соблюдать осторожность, если таблетка разломилась. Следует избегатьпрямого контакта разломившейся или размельченной таблетки с кожей и слизистымиоболочками. В случаях такого контакта нужно тщательно промыть это место водой смылом, при попадании в глаза — их тщательно промывают стерильной водой, а приее отсутствии — простой водой.

Попадание лекарственных препаратовв окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизироватьпрепарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможностинеобходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственныхпрепаратов.

Влияние на способностьуправлять транспортными средствами, механизмами

При лечениивалганцикловиром и/или ганцикловиром возможно возникновение таких нежелательныхреакций как судороги, головокружение и спутанность сознания, что можетотрицательно повлиять на деятельность, требующую повышенной концентрациивнимания, включая управление транспортными средствами и работу с машинами имеханизмами. В связи с этим в период лечения валганцикловиром следует соблюдатьосторожность при управлении транспортными средствами и работе с машинами имеханизмами. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержатьсяот выполнения указанных видов деятельности.