Ворикоз, таблетки 200 мг, 7 шт.

Препарат ВОРИКОЗ(микронизированный) назначают внутрь, за 1 ч до еды или через 1 ч после еды.Таблетку проглатывать целиком, не разжевывая, запивая достаточным количествомводы.

Перед началомтерапии необходимо откорректировать такие электролитные нарушения, какгипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия.

Взрослымпрепарат назначают в первые сутки в рекомендуемой насыщающей дозе, чтобы впервый день терапии добиться концентрации вориконазола в плазме крови близкой кравновесной.

Подбор дозы

Принедостаточной эффективности проводимой терапии поддерживающая доза для приемавнутрь может быть увеличена с 200 мг до 300 мг каждые 12 ч, а у пациентов смассой тела менее 40 кг дозу можно увеличить со 100 мг до 150 мг каждые 12 ч.

Принепереносимости препарата в высокой дозе (внутрь 300 мг каждые 12 ч), топоддерживающую дозу для приема внутрь постепенно снижают по 50 мг до достижениядозы 200 мг каждые 12 ч внутрь (для пациентов с массой тела менее 40 кг — до100 мг каждые 12 ч).

Длительностьлечения должна быть как можно короче в зависимости от клинического эффекта ирезультатов микологического исследования. Длительность лечения не должнапревышать 180 дней.

Профилактика увзрослых и детей

Профилактическоеприменение препарата следует начинать в день трансплантации и можно продолжатьдо 100 дней. Продлить профилактику до 180 дней после трансплантации можнотолько в случае продолжения иммуносупрессивной терапии или развития реакции«трансплантат против хозяина» (ТПХ).

Безопасность иэффективность вориконазола при применении более 180 дней в клиническихисследованиях не изучались.

Режимдозирования с целью профилактики такой же, как и с целью лечения всоответствующих возрастных группах.

Нарушениефункции почек

Коррекция дозывориконазола для приема внутрь у пациентов с легкой или тяжелой степеньюнарушения функции почек не требуется.

Нарушениефункции печени

При остромповреждении печени с повышением активности «печеночных» трансаминаз (AЛT, ACT)коррекция дозы препарата не требуется, но следует контролировать состояниефункции печени с целью выявления дальнейшего повышения активности трансаминаз.

Пациентам снарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести (класс А и В пошкале Чайлд-Пью) следует назначать стандартную насыщающую дозу вориконазола, аподдерживающую дозу уменьшать в 2 раза.

Пациентам стяжелой степенью нарушения функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью)вориконазол следует назначать только в тех случаях, когда предполагаемая пользапревышает потенциальный риск, в этом случае необходимо постоянно контролироватьсостояние пациента с целью выявления признаков токсического действия препарата.

Пожилые пациенты

Коррекции дозы упациентов пожилого возраста не требуется.

Применение удетей

Препарат в видетаблеток назначают детям в том случае, если ребенок может глотать таблетки.

Режимдозирования вориконазола у детей (в возрасте от 3 до 12 лет) и подростков ввозрасте от 12 до 14 лет и массой тела менее 50 кг)

Терапиюрекомендуется начинать с внутривенного введения вориконазола, а возможностьперорального приема препарата Ворикоз следует рассматривать только послеклинического улучшения и возможности пациента принимать пероральныелекарственные средства. Следует принимать во внимание, что воздействиепрепарата при внутривенном введении в дозе 8 мг/кг приблизительно в два разавыше, чем при применении внутрь в дозе 9 мг/кг.

Фармакокинетикаи переносимость более высоких доз вориконазола для приема внутрь у детей неизучались.

Применениевориконазола у детей в возрасте от 2 до 12 лет с нарушениями функции печени илипочек не изучалось.

Для подростков(в возрасте от 12 лет до 14 лет с массой тела 50 кг или более; от 15 до 18 летвне зависимости от массы тела) режим дозирования вориконазола такой же,как для взрослых.

Коррекция дозы

При неадекватномклиническом ответе пациента, доза может быть увеличена с шагом 1 мг/кг(или 50 мг в случае, если изначально применяли максимальную пероральнуюдозу 350 мг).

Если ребенок непереносит терапию в назначенной дозе, ее следует снизить с шагом 1 мг/кг (или50 мг в случае, если изначально применяли максимальную пероральную дозу350 мг).

·     Повышеннаячувствительность к вориконазолу или другим компонентам препарата.

·     Противопоказанодновременный прием вориконазола и следующих препаратов: субстраты изоферментаCYP3A4 — терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид и хинидин; сиролимус;рифампицин, карбамазепин и длительно действующие барбитураты (фенобарбитал);рифабутин; ритонавир в высоких дозах (400 мг и выше два раза в сутки);эфавиренз в дозах 400 мг и выше один раз в сутки (с вориконазолом в стандартныхдозах); алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин); зверобойпродырявленный (индуктор цитохрома Р₄₅₀ и Р-гликопротеина)(см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

·     Вориконазолпротивопоказан детям в возрасте младше 3 лет (для данной лекарственной формы).

С осторожностью

При повышеннойчувствительности к другим лекарственным средствам — производным азолов.

Препаратназначают с осторожностью пациентам с тяжелой печеночной или почечнойнедостаточностью.

Вориконазол следуетприменять с осторожностью у пациентов с проаритмическими состояниями:врожденное или приобретенное увеличение интервала QT, кардиомиопатия, вособенности с сердечной недостаточностью, синусовая брадикардия, наличиесимптоматической аритмии, одновременный прием препаратов, вызывающих удлинениеинтервала QT.

Также следуетсоблюдать осторожность при применении вориконазола у пациентовс электролитными нарушениями, такими как: гипокалиемия, гипомагниемияи гипокальциемия.

Ингибиторы илииндукторы изоферментов цитохрома Р₄₅₀ (CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4)могут вызвать, соответственно, повышение или снижение концентрации вориконазолав плазме крови.

Вориконазолингибирует активность изоферментов цитохрома Р₄₅₀ — CYP2C19, CYP2C9и CYP3A4, — и может повышать плазменные концентрации веществ, которыеметаболизируются с участием изоферментов цитохрома Р₄₅₀.

Взаимодействиевориконазола с другими лекарственными средствами и рекомендации приодновременном применении представлены в таблице ниже:

Ниже перечисленынежелательные явления, которые наблюдались при применении препарата и,возможно, были связаны с лечением. Наиболее распространенными нежелательнымиреакциями являются нарушения со стороны органа зрения, отклонения от нормырезультатов функциональных проб печени, лихорадка, сыпь, рвота, тошнота,диарея, головная боль, периферические отеки, боль в животе, угнетение дыхания.Нежелательные реакции обычно были легко или умеренно выражены. Клиническизначимой зависимости безопасности препарата от возраста, расы или пола невыявлено.

Критерии оценкичастоты: очень часто ≥10%; часто ≥1% и <10%; нечасто ≥0,1%и <1%; редко ≥0,01% и <0,1%, очень редко <0,01%, частотанеизвестна — невозможно определить частоту на основании имеющихся данных.

Нарушения состороны сердца: часто— наджелудочковая аритмия, тахикардия, брадикардия; нечасто — фибрилляцияжелудочков, желудочковая экстрасистолия, желудочковая тахикардия,наджелудочковая тахикардия; редко — аритмия по типу «пируэт», полнаяатриовентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловые аритмии.

Нарушения состороны сосудов:часто — артериальная гипотензия, флебит; нечасто — тромбофлебит.

Нарушения состороны системы кроветворения и лимфатической системы: часто —агранулоцитоз, панцитопения, тромбоцитопения, анемия; нечасто — депрессиякостного мозга, лейкопения, лимфаденопатия, эозинофилия, синдромдиссеминированного внутрисосудистого свертывания.

Со сторонынервной системы:очень часто — головная боль; часто — синкопа, тремор, головокружение, судороги,нистагм, парестезия, сонливость, головокружение; нечасто — отек головногомозга, энцефалопатия, экстрапирамидное расстройство, периферическая нейропатия,атаксия, гипестезия, дисгевзия (нарушение вкусового восприятия); редко —печеночная энцефалопатия, синдром Гийена-Барре.

Со стороныоргана зрения:очень часто — нарушения зрения (затуманенное зрение, хроматопсия, светобоязнь);часто — кровоизлияние в сетчатую оболочку глаза; нечасто — неврит зрительногонерва, отек диска зрительного нерва, окулогирный криз, склерит, диплопия,блефарит; редко — атрофия зрительного нерва, помутнение роговицы.

Нарушения состороны органа слуха и вестибулярного аппарата: нечасто —вертиго, гипоакузия, шум в ушах.

Нарушения состороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: часто — отеклегких, острый респираторный дистресс-синдром; очень часто — угнетение дыхания.

Нарушения состороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота, рвота, диарея,боль в животе; часто — хейлит, диспепсия, запор; нечасто — дуоденит, глоссит,панкреатит, отек языка.

Нарушения состороны почек и мочевыводящих путей: часто — острая почечная недостаточность,гематурия; нечасто — некроз почечных канальцев, протеинурия, нефрит.

Нарушения состороны кожи и подкожных тканей: очень часто — сыпь; часто —эксфолиативный дерматит, алопеция, кожный зуд, макулопапулезная сыпь, эритема;нечасто — токсический эпидермальный некролиз, ангионевротический отек,мультиформная эритема, псориаз, аллергический дерматит, синдромСтивенса-Джонсона, фотосенсибилизация, крапивница, пурпура, папулезная сыпь,макулярная сыпь, экзема; редко — псевдопорфирия, стойкая лекарственная эритема;частота неизвестна — кожная форма системной красной волчанки.

Нарушения состороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто — боль вспине; нечасто — артрит; частота неизвестна — периостит.

Нарушения состороны эндокринной системы: нечасто — недостаточность корынадпочечников, гипотиреоз; редко — гипертиреоз.

Нарушенияметаболизма и питания: очень часто — периферические отеки; часто —гипокалиемия, гипогликемия, гипонатриемия (выявлено в пострегистрационныхисследованиях)

Инфекции иинвазии:часто — синусит, гастроэнтерит, гингивит; нечасто — псевдомембранозный колит,лимфангит, перитонит.

Общиерасстройства:очень часто — пирексия; часто — гриппоподобное заболевание, озноб, астения,боль в груди, отек лица (периорбитальный отек, отек губ, отек рта).

Нарушения состороны иммунной системы: нечасто — аллергические реакции; редкоанафилактоидные реакции.

Нарушения состороны гепатобилиарной системы: очень часто — отклонения от нормырезультатов функциональный печеночных тестов, повышение активностиаспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы, лактатдегидрогеназы, гипербилирубинемия; часто — желтуха,холестатическая желтуха, гепатит; нечасто — холецистит, холелитиаз, увеличениепечени, печеночная недостаточность.

Психическиерасстройства: часто— галлюцинации, депрессия, тревога бессонница, ажитация, спутанность сознания.

Новообразованиядоброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы): частотанеизвестна — плоскоклеточный рак кожи.

Исследования: часто —повышение концентрации креатинина в крови; нечасто — удлинение интервала QT наэлектрокардиограмме, повышение концентрации мочевины в крови, повышениеконцентрации холестерина в крови.

Побочноедействие при применении у детей

Былоустановлено, что нежелательные эффекты препарата у детей в возрасте от 3 до 12лет аналогичны таковым у взрослых. У детей наблюдалась более высокая частотаповышения активности печеночных ферментов. В ходе пострегистрационныхисследований выявлено развитие панкреатита у детей на фоне терапиивориконазолом, а также более частое возникновение кожных реакций.

Лечение: антидотвориконазола не известен, при необходимости проводят симптоматическую терапию,возможно проведение промывания желудка. Вориконазол выводится при гемодиализе склиренсом 121 мл/мин. В случае передозировки показано проведение гемодиализа.

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

действующее вещество: вориконазол (микронизированный) - 200 мг

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный прежелатинизированный - 99,00 мг, кросповидон - 15,00 мг, маннитол - 250,00 мг, магния стеарат - 6,00 мг, натрия кроскармеллоза- 30,00 мг.

Пленочная оболочка (на водной основе): Опадрай белый II (85F18422) (поливиниловый спирт - 4,8 мг, титана диоксид - 3,0 мг, макрогол 4000 - 2,424 мг, тальк -1,776 мг) - 12 мг.

Для дозировки 50мг: круглыедвояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белогоцвета.

Для дозировки200 мг:продолговатые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого илипочти белого цвета.

Общаяхарактеристика

Вориконазол вмикронизированной форме быстрее растворяется и всасывается, поступая в тканиорганизма, что приводит к более выраженному противогрибковому эффекту.

Фармакокинетическиепараметры вориконазола характеризуются значительной межиндивидуальнойвариабельностью.

Фармакокинетикавориконазола является нелинейной за счет насыщения его метаболизма. Приповышении дозы наблюдается непропорциональное (более выраженное) увеличениеплощади под кривой «концентрация-время» (AUC). Увеличение пероральной дозы с200 мг 2 раза/сут до 300 мг 2 раза/сут приводит к увеличению AUC в среднемв 2,5 раза.

Воздействиевориконазола при приеме внутрь поддерживающей дозы 200 мг (или 100 мг дляпациентов с массой тела менее 40 кг) соответствует воздействию вориконазола приприменении внутривенно в дозе 3 мг/кг. При приеме внутрь поддерживающей дозы300 мг (или 150 мг для пациентов с массой тела менее 40 кг) воздействиесоответствует воздействию вориконазола при внутривенном применении в дозе 4мг/кг.

При приемевнутрь насыщающих доз вориконазола равновесная концентрация достигается втечение первых 24 ч. Если препарат назначают 2 раза/сут в средних (но не внасыщающих) дозах, то происходит кумуляция вориконазола, а равновесныеконцентрации достигаются к 6-му дню у большинства пациентов.

Всасывание ираспределение

Вориконазолбыстро и практически полностью всасывается после приема внутрь; максимальнаяконцентрация в плазме крови (C_max) достигается через 1–2 ч послеприема. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь составляет 96%, примногократном приеме с пищей с большим содержанием жиров C_max и AUCснижаются на 34% и 24% соответственно. Всасывание вориконазола не зависит от pHжелудочного сока.

Средний объемраспределения вориконазола в равновесном состоянии составляет 4,6 л/кг, чтоуказывает на активное распределение вориконазола в ткани. Связывание с белкамиплазмы крови составляет 58%.

Вориконазолпроникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и определяется вспинномозговой жидкости.

Метаболизм

По даннымисследований in vitro установлено, что вориконазол метаболизируется поддействием изоферментов цитохрома Р450 — CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4, при этомCYP2C19 играет важную роль в метаболизме вориконазола. Этот фермент проявляетвыраженный генетический полиморфизм, в связи с чем сниженный метаболизмвориконазола возможен у 15–20% представителей азиатского происхождения и у 3–5%представителей европеоидной и негроидной рас.

Основнымметаболитом вориконазола является N-оксид (72% среди циркулирующих в плазме кровиметаболитов, меченных радиоактивной меткой). Этот метаболит обладаетминимальной противогрибковой активностью и не вносит вклад в клинический эффектвориконазола.

Выведение

Вориконазолвыводится в виде метаболитов после биотрансформации в печени; в неизмененномвиде почками выводится менее 2% от введенной дозы препарата.

Послемногократного приема вориконазола внутрь в моче обнаруживается примерно 83%дозы препарата. Большая часть (>94%) общей дозы выводится в течение первых96 ч после приема внутрь.

Периодполувыведения (Т_1/2) вориконазола зависит от дозы и составляетпримерно 6 ч при приеме препарата внутрь в дозе 200 мг. В связи с нелинейностьюфармакокинетики величина Т_1/2 не позволяет предсказать кумуляцию иливыведение вориконазола.

Фармакокинетикав особых группах

Пол

При многократномприеме вориконазола внутрь C_max и AUC у здоровых молодых женщин былина 83% и 113% соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18–45 лет).Значимых различий C_max и AUC у здоровых пожилых мужчин и здоровыхпожилых женщин (≥65 лет) нет. Равновесная концентрация вориконазола вплазме крови у женщин была на 100% выше, чем у мужчин. Необходимости коррекциидозы в зависимости от пола не отмечается. Концентрации в плазме крови у мужчини женщин сходны.

Возраст

При многократномприеме вориконазола внутрь C_max и AUC у здоровых пожилых мужчин(≥65 лет) на 61% и 86% соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин(18–45 лет). Значимых различий C_max и AUC у здоровых пожилых женщин(≥65 лет) и здоровых молодых женщин (18–45 лет) нет.

Безопасностьвориконазола у молодых и пожилых пациентов одинакова, в связи с чем коррекциядозы вориконазола в зависимости от возраста не требуется.

Дети

Предполагаемаяобщая концентрация вориконазола у детей при приеме внутрь поддерживающей дозы 9мг/кг (максимально 350 мг) два раза в сутки сопоставима с таковой у взрослыхпри приеме вориконазола внутрь в дозе 200 мг два раза в сутки. Концентрациявориконазола при внутривенном введении в дозе 8 мг/кг в два раза выше, чем приприеме внутрь в дозе 9 мг/кг. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь удетей может ограничиваться нарушением всасывания и достаточно низкой массойтела в этом возрасте и в этом случае может быть показано внутривенное введение.

У большинстваподростков концентрация вориконазола в плазме крови соответствует этомупоказателю у взрослых пациентов. Тем не менее, отмечались меньшие значенияконцентрации вориконазола в плазме крови у некоторых подростков с низкой массойтела по сравнению с взрослыми и были ближе к значениям того же показателя удетей. Основываясь на популяционном фармакокинетическом анализе, подростки ввозрасте от 12 до 14 лет с массой тела менее 50 кг должны получать дозувориконазола, рекомендованную для приема у детей.

Нарушениефункции почек

При однократномприеме вориконазола внутрь в дозе 200 мг у пациентов с нормальной функциейпочек и пациентов от легкой (клиренс креатинина (КК) 41–60 мл/мин) до тяжелой(КК менее 20 мл/мин) степени фармакокинетика вориконазола существенно независит от степени нарушения функции почек. Связывание вориконазола с белкамиплазмы крови сходно у больных с различной степенью почечной недостаточности(см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Нарушениефункции печени

Послеоднократного приема внутрь препарата в дозе 200 мг AUC вориконазола у пациентовс легкой или средней степенью тяжести цирроза печени (классы А и В по шкалеЧайлд-Пью) на 233% выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени.

Нарушениефункции печени не влияет на связывание вориконазола с белками плазмы крови.

При многократномприеме препарата внутрь AUC вориконазола сопоставима у больных с циррозомпечени средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью), получавшихпрепарат в поддерживающей дозе 100 мг 2 раза/сут, и у пациентов с нормальнойфункцией печени, получающих вориконазол в дозе 200 мг 2 раза/сут. Сведений офармакокинетике вориконазола у пациентов с тяжелым циррозом печени (класс С пошкале Чайлд-Пью) нет. Рекомендации по дозированию препарата (см. разделы«Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Механизм действия

Вориконазол —противогрибковый препарат широкого спектра действия из группы триазолов.Механизм действия связан с ингибированием деметилирования 14α-стерола,опосредованного через грибковый цитохром Р₄₅₀; эта реакция являетсяключевым этапом биосинтеза эргостерола. Накопление 14α-метилстеролакоррелирует с последующей потерей эргостерола в грибковых клеточных мембранах,что обуславливает противогрибковую активность вориконазола. Было установлено,что вориконазол более селективен в отношении изоферментов цитохрома Р₄₅₀грибков, чем в отношении различных ферментных систем цитохрома Р₄₅₀млекопитающих.

Положительнойсвязи между средними, максимальными и минимальными значениями концентрациивориконазола в плазме крови и эффективностью препарата в терапевтическихисследованиях не выявлено и эта взаимосвязь в профилактических исследованиях неизучалась.

Фармакодинамическийи фармакокинетический анализ данных клинических исследований выявилположительную связь между концентрацией вориконазола в плазме крови иотклонения от нормы биохимических показателей функции печени, а такжезрительными нарушениями.

In vitroвориконазол обладает широким спектром противогрибкового действия: активен вотношении Candida spp. (включая штаммы С. krusei, устойчивые кфлуконазолу, и резистентные штаммы С. glabrata и С. albicans)и обладает фунгицидным эффектом в отношении всех изученных штаммов Aspergillusspp., а также патогенных грибов, ставших актуальными в последнее время,включая Scedosporium spp. или Fusarium spp., которые вограниченной степени чувствительны к существующим противогрибковым средствам.

Клиническаяэффективность (с частичным или полным ответом) вориконазола былапродемонстрирована при инфекциях, вызванных Aspergillus spp., включая A.flavus, А. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida spp.,включая штаммы С. albicans, С. glabrata, С. krusei,С. parapsilosis, С. tropicalis, а также в отношении ограниченногочисла штаммов С. dubliniensis, С. inconspicua, С. guilliermondii,Scedosporium spp. (включая S. apiospermum, S. prolificans) и Fusarium spp.

Другие грибковыеинфекции, при которых применялся вориконазол (с частичным или полным ответом),включали отдельные случаи инфекций, вызванных Alternaria spp., Blastomycesdermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioidesimmitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilumrostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis,Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., включая P. marneffei, Phialophorarichardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и Trichosporon spp., включая T.beigelii.

In vitroпродемонстрирована активность вориконазола в отношении клинических штаммов Acremoniumspp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasmacapsulatum. Рост большинства штаммов подавлялся при концентрацияхвориконазола от 0,05 до 2 мкг/мл.

In vitroвыявлена активность вориконазола в отношении Curvularia spp. и Sporothrixspp., однако клиническое значение ее неизвестно.

·     Инвазивныйаспергиллез;

·     Кандидемияу пациентов без нейтропении;

·     Тяжелыеинвазивные формы кандидозных инфекций (включая Candida krusei);

·     Кандидозпищевода;

·     Тяжелыегрибковые инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp.;

·     Другиетяжелые инвазивные грибковые инфекции при непереносимости или рефрактерности кдругим лекарственным средствам;

·     Профилактика«прорывных» грибковых инфекций у пациентов со сниженной функцией иммуннойсистемы, лихорадкой и нейтропенией, из групп высокого риска (реципиентытрансплантации гемопоэтических стволовых клеток, больные с рецидивом лейкоза);

·     Профилактикаинвазивных грибковых инфекций у пациентов (взрослых и детей старше 12 лет)группы высокого риска, таких как реципиенты трансплантации гемопоэтическихстволовых клеток.

Достаточнойинформации о применении препарата у беременных женщин нет.В экспериментальных исследованиях на животных установлено, что вориконазолв высоких дозах оказывает токсическое действие на репродуктивную функцию.Возможный риск для человека неизвестен.

Вориконазол неследует применять при беременности, за исключением тех случаев, когда ожидаемаяпольза для матери превосходит возможный риск для плода.

Выведениевориконазола с грудным молоком не изучалось. На время применения препаратагрудное вскармливание следует прекратить.

Женщинырепродуктивного возраста должны пользоваться надежными методами контрацепции вовремя всего периода терапии Ворикозом.

Взятие материаладля посева и других лабораторных исследований (серология, гистопатология) сцелью выделения и идентификации возбудителей следует производить до началалечения. Лечение можно начать до получения результатов лабораторных исследований.Однако после получения этих результатов необходимо скорректироватьпротивогрибковую терапию.

К видам,наиболее часто вызывающим инфекции у человека, относятся С. albicans,С. parapsilosis, С. tropicalis, С. glabrata и С. krusei,при этом для всех них минимальная подавляющая концентрация (МПК) вориконазолаобычно составляет менее 1 мг/мл.

Однако invitro активность вориконазола против грибков разных видов Candida неодинакова. В частности, МПК вориконазола для устойчивых к флуконазолуизолятов С. glabrata пропорционально выше, чем МПК для изолятов,чувствительных к флуконазолу. В связи с этим, грибки рода Candida следуетво всех возможных случаях идентифицировать до уровня вида. При возможностиопределения чувствительности грибов к противогрибковым препаратам полученныезначения МПК следует интерпретировать с использованием пороговых критериев.

Нежелательныеявления со стороны сердечно-сосудистой системы. Применениевориконазола связано с удлинением интервала QT на электрокардиограмме, чтосопровождается редкими случаями мерцания/трепетания желудочков у тяжелобольныхпациентов с множественными факторами риска, такими как кардиотоксическаяхимиотерапия, кардиомиопатия, гипокалиемия и сопутствующая терапия, которыемогли способствовать развитию данного осложнения.

Вориконазолследует с осторожностью применять у пациентов со следующими потенциальнопроаритмическими состояниями:

-    врожденноеили приобретенное удлинение интервала QT;

-    кардиомиопатия,особенно в сочетании с сердечной недостаточностью;

-    синусоваябрадикардия;

-    существующиеаритмии с клиническими проявлениями;

-    одновременноеприменение лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT (см. раздел«Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Электролитныенарушения, например, гипокалиемию, гипомагниемию и гипокальциемию, принеобходимости, следует контролировать и устранять до начала и во время терапиивориконазолом.

При исследованиина здоровых добровольцах влияния вориконазола на интервал QT на ЭКГ приприменении однократных доз, превышающих обычную дневную дозу не более, чем в 4раза, было установлено, что ни у одного из испытуемых не наблюдалось повышенияинтервала QT на 60 или более мсек от нормы. Также ни у одного из испытуемых ненаблюдалось превышения интервала выше клинически значимого порога в 500 мсек.

Гепатотоксичность. Частотаклинически значимого повышения активности «печеночных» трансаминаз у больных,получающих вориконазол, составляет 13,4%. В большинстве случаев показателифункции печени нормализуются как при продолжении лечения без изменения дозы илипосле ее коррекции, так и после прекращения терапии. При применениивориконазола нечасто наблюдались случаи тяжелой гепатотоксичности (желтуха,гепатит и печеночноклеточная недостаточность, приводящая к смерти) у больных ссерьезными основными заболеваниями.

Нежелательныеявления со стороны печени наблюдаются, в основном, у больных с серьезнымизаболеваниями, главным образом, злокачественными опухолями крови.У больных без каких-либо факторов риска наблюдаются преходящие реакции состороны печени, включая гепатит и желтуху. Нарушения функции печени обычнообратимы и проходят после прекращения лечения.

Мониторингфункции печени.Во время лечения вориконазолом рекомендуется постоянно контролировать функциюпечени как у детей, так и у взрослых. Клиническое ведение таких пациентовдолжно включать лабораторную оценку функции печени (в частности, определениеактивности ACT и AЛT) в начале лечения вориконазолом и не реже одного раза внеделю в течение первого месяца терапии. В случае продолжения лечения приотсутствии изменений со стороны биохимических показателей функции печеничастота лабораторного обследования может быть уменьшена до одного раза в месяц.При выраженном повышении биохимических показателей функции печени вориконазолследует отменить, если только соотношение пользы и риска терапии согласномедицинской оценке не оправдывает ее дальнейшее применение (см. раздел «Способприменения и дозы»).

Зрительныенарушения.При лечении вориконазолом примерно у 21% больных наблюдается нарушение зрительноговосприятия: затуманивание зрения, изменение цветового зрения или фотофобия.Нарушения зрения являются преходящими и полностью обратимыми; в большинствеслучаев они самопроизвольно исчезают в течение 60 мин. При повторном применениивориконазола отмечается ослабление их выраженности. Зрительные нарушения обычнолегко выражены, редко требуют прекращения лечения и не приводят к каким-либоотдаленным последствиям.

Механизмразвития зрительных нарушений неизвестен. Установлено, что вориконазол снижаетамплитуду волн на электроретинограмме (ЭРГ) у здоровых добровольцев. Данныеизменения ЭРГ не нарастали при продолжении лечения в течение 29 дней иполностью исчезали после отмены вориконазола.

Длительнаятерапия вориконазолом (в среднем в течение 169 дней) у пациентов спаракокцидиоидозом не оказывала клинически значимого эффекта на зрительнуюфункцию, что подтвердили результаты тестов на остроту зрения, зрительных полей,цветовосприятия и контрастной чувствительности.

По даннымпостмаркетинговых исследований сообщается о развитии случаев зрительныхнарушений, сохраняющихся продолжительное время, в частности, возникновение«пелены» перед глазами, неврит зрительного нерва и отек диска зрительногонерва. Следует отметить, что данные нарушения развиваются чаще всего утяжелобольных пациентов и/или получающих сопутствующую терапию, которая можетвызывать подобные нежелательные явления.

Нежелательныеявления со стороны почек. У тяжелобольных пациентов, получающих вориконазол,отмечались случаи развития острой почечной недостаточности, что, вероятно, былосвязано с терапией основного или сопутствующих заболеваний нефротоксичнымилекарственными средствами.

Мониторингфункции почек.Больных следует наблюдать с целью выявления признаков нарушения функции почек.Для этого необходимо проводить лабораторные исследования, в частности,определять концентрацию креатинина в сыворотке крови (см. раздел «Способприменения и дозы»).

Мониторинг функцииподжелудочной железы.Взрослые и дети, имеющие факторы риска развития острого панкреатита (недавняяхимиотерапия, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток) должны пройтиобследование (определение активности амилазы и липазы в сыворотке крови) длярешения вопроса о терапии вориконазолом.

Нежелательныеявления со стороны кожи. При терапии вориконазолом часто развиваются кожныереакции, в основном, у пациентов с серьезными основными заболеваниями,одновременно принимающих другие лекарственные средства. В большинстве случаевотмечалась легко или умеренно выраженная кожная сыпь.

Во время лечениявориконазолом у пациентов наблюдались редкие случаи эксфолиативных кожныхреакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона.

Если у пациентаразвиваются эксфолиативные кожные реакции, то вориконазол следует отменить. Таккак во время терапии вориконазолом возможно развитие фотосенсибилизации, то вовремя лечения больным (в том числе и детям) рекомендуется избегать воздействияпрямых солнечных лучей и принимать защитные меры, такие как ношение одежды иприменение солнцезащитных средств с высоким коэффициентом защиты отультрафиолетового излучения (SPF).

Длительноелечение

У пациентов скожными реакциями фоточувствительности и дополнительными факторами рискасообщается о развитии плоскоклеточного рака кожи и меланомы на фонепродолжительной терапии. При возникновении у пациента фототоксических реакцийон должен быть проконсультирован соответствующими специалистами и направлен кдерматологу. Следует рассмотреть возможность отмены вориконазола. Припродолжении терапии вориконазолом, несмотря на возникновение фототоксическихпоражений кожи, пациент должен регулярно проходить дерматологическоеобследование с целью раннего выявления и лечения предраковых заболеваний кожи. Еслиу пациента развиваются поражения кожи, связанные с предраковыми заболеваниямикожи, плоскоклеточным раком кожи или меланомой, то следует рассмотреть вопрос опрекращении терапии вориконазолом.

Неинфекционныйпериостит.Имеются сообщения о случаях развития периостита у пациентов послетрансплантации, получающих длительную терапию вориконазолом. Терапиювориконазолом следует отменить в случае, если у пациента имеется боль в костяхи на рентгенограмме отмечаются изменения, характерные для периостита.

Применение удетей.Вориконазол показан для применения у детей в возрасте от 3 лет (для даннойлекарственной формы) и старше при постоянном контроле функции печени.Биодоступность вориконазола при приеме внутрь у детей в возрасте от 3 (дляданной лекарственной формы) до 12 лет может быть снижена за счет нарушениявсасывания или за счет пониженной массы тела. В таких случаях показановнутривенное введение вориконазола.

Частотафототоксических реакций у детей выше. В связи с тем, что фототоксическиепоражения могут перерождаться в плоскоклеточную карциному (ПКК), у детейнеобходимо применять строгие меры по защите кожи от ультрафиолетовогоизлучения.

Детям спризнаками фотостарения кожи, например, лентиго или веснушки, рекомендуетсяизбегать солнца и обследоваться у дерматолога даже после прекращения лечения.

Наркотическиеанальгетики короткого действия (субстраты изофермента CYP3A4). Поскольку периодполувыведения алфентанила при его одновременном применении с вориконазоломувеличивается в 4 раза, необходим тщательный мониторинг нежелательных явлений,связанных с применением наркотических анальгетиков, включая болеепродолжительный мониторинг функции дыхания.

Наркотическиеанальгетики длительного действия (субстраты изофермента CYP3A4). Следуетпредусмотреть возможность снижения дозы оксикодона и других наркотическиханальгетиков продолжительного действия, которые метаболизируются изоферментомCYP3A4 (гидрокодон) при одновременном применении с вориконазолом. Необходимопроводить тщательный мониторинг нежелательных явлений, связанных с применениемнаркотических анальгетиков (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственнымисредствами»).

Фенитоин (мощныйиндуктор цитохрома Р450 и субстрат изофермента CYP2C9)

Приодновременном применении фенитоина и вориконазола рекомендуется осуществлятьпостоянный контроль концентрации фенитоина. По возможности следует избегатьодновременного применения вориконазола и фенитоина за исключением тех случаев,когда ожидаемая польза превышает возможный риск (см. раздел «Взаимодействие с другимилекарственными средствами»).

Эфавиренз(ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, индуктор цитохрома Р₄₅₀ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4)

В случаеодновременного применения вориконазола и эфавиренза дозу вориконазола следует увеличитьдо 400 мг 2 раза в сутки, а доза эфавиренза должна быть снижена до 300 мгкаждые 24 ч (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Рифабутин

Одновременноеприменение вориконазола и рифабутина противопоказано, так как рифабутинзначительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови.

Ритонавир(мощный индуктор цитохрома Р₄₅₀ ингибитор и субстрат изоферментаCYP3A4)

Применятьодновременно вориконазол и ритонавир в низких дозах (100 мг 2 раза в сутки)следует лишь в том случае, если ожидаемая польза от приема вориконазолазначительно превышает риск от их совместного применения (см. разделы«Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Эверолимус(субстрат изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина)

Одновременноеприменение вориконазола и эверолимуса не рекомендуется, так как ожидается, чтовориконазол значительно повышает концентрацию эверолимуса в плазме крови. Наданный момент не имеется достаточной информации для рекомендации по коррекциирежима дозирования.

Метадон(субстрат изофермента CYP3A4)

Повышениеконцентрации метадона в плазме крови приводит к проявлению токсическихэффектов, включая удлинение интервала QT. При одновременном применениивориконазола и метадона необходимо внимательно следить за проявлениемнежелательных и токсических эффектов. При необходимости доза метадона можетбыть снижена (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Флуконазол(ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4)

Одновременноеприменение вориконазола и флуконазола внутрь у здоровых добровольцев приводит кзначительному повышению С_max и AUC_t вориконазола.Подходящий режим коррекции дозы и/или частоты приема вориконазола и флуконазолане установлен. В том случае, если вориконазол применяется после флуконазола,рекомендуется проводить тщательный контроль нежелательных реакций, связанных сприемом вориконазола.

Влияние наспособность управлять транспортными средствами, механизмами

Вориконазолможет вызвать преходящие и обратимые нарушения зрения, включая возникновение«пелены» перед глазами, нарушение/усиление зрительного восприятия и/илифотофобию. При наличии таких симптомов пациенты должны избегать выполненияпотенциально опасных действий, в частности, управления автомобилем или использованиясложной техники. При приеме вориконазола пациенты не должны водить автомобильпо ночам.

1. Государственный реестр лекарственных средств;

2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);

3. Международная классификация болезней 10-го пересмотра;

4. Официальная инструкция производителя