Яквинус табл п/о плен 5 мг х56

Взаимодействия,влияющие на применение препарата Яквинус

Посколькутофацитиниб метаболизируется под действием изофермента CYP3A4, весьма вероятновзаимодействие с препаратами, которые ингибируют или индуцируют данныйизофермент. При одновременном применении с мощными ингибиторами изоферментаCYP3A4 (например, кетоконазолом), а также при одновременном применении с однимили несколькими умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 и мощнымиингибиторами изофермента CYP2C19 (например, флуконазолом) экспозициятофацитиниба увеличивается (см. раздел «Способ применения и дозы»).Одновременное применение кетоконазола (мощного ингибитора изофермента CYP3A4) иоднократной дозы тофацитиниба повышает AUC и C_max тофацитиниба на103% и 16%, соответственно. Одновременное применение флуконазола (умеренногоингибитора изофермента CYP3A4, а также мощного ингибитора изофермента CYP2C19)увеличивает AUC и C_max тофацитиниба на 79% и 27%, соответственно.

Приодновременном применении с мощными индукторами изофермента CYP3A4 (например,рифампицином) экспозиция тофацитиниба уменьшается. Одновременное применениерифампицина (мощного индуктора изофермента CYP3A4) снижает AUC и C_maxтофацитиниба на 84% и 74%, соответственно (см. раздел «Способ применения идозы»).

Вероятностьвлияния ингибиторов изофермента CYP2C19 или P‑гликопротеинана фармакокинетику тофацитиниба мала.

Одновременноеприменение такролимуса (слабого ингибитора изофермента CYP3A4) увеличивает AUCтофацитиниба на 21% и снижает C_max тофацитиниба на 9%.

Одновременноеприменение циклоспорина (умеренного ингибитора изофермента CYP3A4) увеличиваетAUC тофацитиниба на 73% и снижает C_max тофацитиниба на 17%.

Одновременноемногократное применение тофацитиниба и мощных иммунодепрессантов у пациентов сревматоидным артритом, псориазом, псориатическим артритом или язвенным колитомне изучалось.

Одновременноеприменение с метотрексатом (15–25 мг метотрексата один раз в неделю)не оказывает влияния на фармакокинетику тофацитиниба.

Взаимодействия,при которых Яквинус влияет на фармакокинетику других препаратов

Исследования invitro показали, что тофацитиниб в концентрациях, даже более чем в 80 разпревышающих равновесную C_max общего тофацитиниба, возникающую приприменении 5 мг и 10 мг два раза в день тофацитиниба у пациентов сревматоидным артритом, псориатическим артритом, псориазом и язвенным колитом,существенно не ингибирует и не индуцирует активность основных препаратов,метаболизируемых цитохромами (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8. CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 иCYP3A4). Данные результаты были подтверждены исследованиями in vitro лекарственноговзаимодействия, которые показали отсутствие изменений фармакокинетикимидазолама, высокоселективного субстрата изофермента CYP3A4, при одновременномприменении с тофацитинибом.

Данные invitro показывают, что тофацитиниб не ингибирует активность основногочеловеческого фермента, метаболизирующего лекарственные средства,уридин-5-дифосфат-глюкуронозилтрансферазы (УГТ) [УГТ1A1, УГТ1A4, УГТ1A6, УГТ1A9 и УГТ2B7], вконцентрациях, в 250 раз превышающих равновесную C_maxобщего тофацитиниба, возникающую при применении 5 мг и 10 мг два разав день тофацитиниба у пациентов с ревматоидным артритом, псориатическимартритом, псориазом и язвенным колитом.

Данные invitro показали, что способность тофацитиниба в терапевтическихконцентрациях ингибировать такие переносчики как P‑гликопротеин,органические анионные транспортные полипептиды, органические анионные иликатионные переносчики очень низка.

Одновременноеприменение с тофацитинибом не оказывало влияния на фармакокинетику пероральныхконтрацептивов, левоноргестрела и этинилэстрадиола у здоровых женщин.

Одновременноеприменение тофацитиниба с метотрексатом в дозе 15–25 мг один раз в неделюснижало показатели AUC и C_max метотрексата на 10% и 13%,соответственно. Данные изменения фармакокинетики метотрексата не требоваликоррекции дозы, либо подбора индивидуальных доз метотрексата.

У пациентов с ревматоиднымартритом, псориазом и язвенным колитом клиренс тофацитиниба с течением временине изменялся. Это свидетельствует о том, что тофацитиниб не влияет наактивность изоферментов CYP у этих пациентов. Таким образом, маловероятно, чтоодновременное применение субстратов изоферментов CYP с тофацитинибом приведет кклинически значимому увеличению их метаболизма у пациентов с ревматоиднымартритом, псориазом и язвенным колитом. Сопутствующий прием препарата Яквинусне оказывал влияния на фармакокинетику метформина, свидетельствуя, чтотофацитиниб не воздействует на переносчик органических катионов (OCT2) уздоровых добровольцев.

Опытпередозировки при применении препарата Яквинус отсутствует.

Лечение —симптоматическое и поддерживающее. В случае передозировки рекомендуетсяконтроль состояния пациента на предмет развития признаков и симптомовнежелательных реакций. При развитии нежелательных реакций, следует назначитьсоответствующую терапию. Специфического антидота не существует.

Данные пофармакокинетике у здоровых добровольцев, получавших однократные дозы до100 мг, свидетельствуют, что около 95% от введенной дозы выводится втечение 24 часов.

Профильфармакокинетики тофацитиниба характеризуется быстрым всасыванием (максимальнаяплазменная концентрация достигается в течение 0,5–1 часа), быстрым выведением(период полувыведения около 3 часов) и пропорциональным дозеувеличением системной экспозиции. Равновесная концентрация достигается втечение 24–48 часов с незначительным накоплением после приема два раза в день.

Абсорбция ираспределение

Тофацитинибхорошо всасывается, а его биодоступность составляет 74%.

Применениетофацитиниба с пищей, богатой жирами, не сопровождалось изменениями площади подкривой «концентрация-время» (AUC), тогда как максимальная концентрация (C_max)в плазме крови снижается на 32%. В клинических исследованиях тофацитинибприменяли вне зависимости от приема пищи.

Связываниетофацитиниба с белками плазмы крови составляет приблизительно 40%. Тофацитинибпреимущественно связывается с альбумином и не связывается с α1‑кислымгликопротеином. Тофацитиниб в равной степени распределяется между эритроцитамии плазмой крови.

Метаболизм ивыведение

Клиренстофацитиниба примерно на 70% осуществляется посредством метаболизма в печени ина 30% — экскрецией через почки в виде неизмененного тофацитиниба. Метаболизмтофацитиниба преимущественно опосредуется изоферментом CYP3A4 и в меньшейстепени изоферментом CYP2C19. В исследовании меченного радиоактивным изотопомтофацитиниба, более 65% от общей циркулирующей радиоактивности приходилось нанеизмененный тофацитиниб, а остальные 35% — на 8 метаболитов(каждый — менее 8% от общей радиоактивности). Предполагается, что всеметаболиты, которые наблюдаются у животных, оказывают ≤10% потенциальноеингибирование JAK1/3. У человека не обнаружено стерео конверсии.Фармакологическая активность связана с неметаболизированным тофацитинибом.

Результатыисследований in vitro свидетельствуют о том, что тофацитиниб являетсясубстратом для белка множественной лекарственной устойчивости 1 (MDR) , но недля белка устойчивости к раку молочной железы (BCRP), полипептидногопереносчика органических анионов 1B1 и 1B3 (OATP) или переносчиков органическихкатионов 1 и 2 типа (OCT), и в клинически значимых концентрациях не являетсяингибитором MDR1, OATP1B1/1B3, OCT2, переносчиков органических анионов 1 и 3типа (OAT) или белка, ассоциированного с множественней лекарственнойустойчивостью (MRP).

Фармакокинетикау пациентов с ревматоидным артритом

Былоустановлено, что у пациентов с ревматоидным артритом AUC тофацитиниба приминимальной и максимальной массе тела (40 и 140 кг) оказалисьсходными с таковой у пациентов массой тела 70 кг.

У пожилыхпациентов в возрасте 80 лет показатель AUC оказался менее чем на 5% выше посравнению с пациентами в возрасте 55 лет.

У женщин AUCтофацитиниба на 7% ниже по сравнению с мужчинами.

Полученныеданные также показали отсутствие существенных различий (<5%) AUCтофацитиниба у пациентов европеоидной, негроидной и азиатской расы.

Отмечена почтилинейная взаимосвязь между массой тела и объемом распределения, что приводит кдостижению более высокой C_max и более низкой минимальнойконцентрации (C_min) в плазме крови у пациентов с меньшей массойтела. Однако это различие не рассматривается как клинически значимое.Межиндивидуальная вариабельность (% коэффициент изменчивости) показателяAUC для тофацитиниба составляет около 27%.

Фармакокинетикау пациентов с активным псориатическим артритом

Популяционныйфармакокинетический анализ пациентов с активным псориатическим артритомпоказал, что системное воздействие (AUC) тофацитиниба при экстремальныхзначениях массы тела [(61 кг, 109 кг) (10^‑йи 90^‑й процентиль в наборе данных популяции пациентов)] былоаналогично таковому у пациентов с массой тела 83,3 кг. У пожилыхпациентов в возрасте 80 лет, согласно оценкам, значение AUC было на 10%выше, чем у пациентов со средним возрастом 50 лет. У женщин значение AUC,по оценкам, была на 5% ниже, чем у мужчин. Имеющиеся данные также показали, чтокакие-либо существенные различия в значениях AUC тофацитиниба между пациентамиевропеоидной, негроидной и монголоидной рас отсутствуют. Изменчивость у разныхпациентов (процентный коэффициент вариации) значений AUC для препарата Яквинус,по оценкам, составляет около 32%.

Фармакокинетикау пациентов с псориазом

Было установлено,что у пациентов с псориазом клиренс тофацитиниба (26,7 л/ч)приблизительно на 45% выше, чем у пациентов с ревматоидным артритом (18,4 л/ч). Этосоответствует тому, что AUC тофацитиниба у пациентов с псориазом приблизительнона 30% ниже, чем у пациентов с ревматоидным артритом. Межиндивидуальнаявариабельность AUC составляет приблизительно 28%. Масса тела не влияет наклиренс тофацитиниба, в то время как объем распределения повышается приувеличении массы тела. Это приводит к тому, что у пациентов с более низкоймассой тела средняя равновесная концентрация тофацитиниба соответствует таковойу пациентов с более высокой массой тела, максимальная концентрация тофацитинибавыше, а минимальная концентрация, ниже, чем у пациентов с более высокой массойтела. Однако такое различие не учитывается как клинически значимое. Не былоотмечено различий в экспозиции тофацитиниба при оценке почечной функции (т.е.клиренса креатинина) у пациентов различного возраста, массы тела, пола, расы,этнической принадлежности и тяжести основного заболевания.

Фармакокинетикау пациентов с активным язвенным колитом

Популяционныйфармакокинетический анализ пациентов с язвенным колитом не выявил клиническизначимых изменений уровня воздействия тофацитиниба (AUC) в зависимости отвозраста, массы тела, пола и расовой принадлежности. Воздействие у женщин былона 15% выше, чем у мужчин, а также воздействие у пациентов азиатской расы былона 7,3% выше, чем у пациентов других рас. Наблюдалась зависимость между массойтела и объемом распределения, приводящая к более высокой концентрации (C_max)и более низкой (C_min) концентрации у пациентов с меньшей массойтела. Тем не менее, это различие не считается клинически значимым. По оценкам,вариабельность значений AUC тофацитиниба между пациентами с язвенным колитом(коэффициент вариации в %) составляет приблизительно 23%и 25% при приеме препарата в дозе 5 мг два раза в сутки и в дозе10 мг два раза в сутки, соответственно.

Нарушениефункции почек

У пациентов слегким, умеренным или тяжелым нарушением функции почек показатели AUC оказалисьвыше на 37%, 43% и 123%, соответственно, по сравнению со здоровымидобровольцами. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточностивклад диализа в общий клиренс тофацитиниба относительно небольшой.

Нарушениефункции печени

У пациентов слегким и умеренным нарушением функции печени показатели AUC на 3% и 65%превышали аналогичные показатели у здоровых добровольцев.

Пациенты стяжелым нарушением функции печени или пациенты с положительными серологическимипробами HBV или HCV не изучались.

Детский возраст

Исследованийфармакокинетики, безопасности и эффективности тофацитиниба у детей не проводили.

Механизмдействия

Тофацитинибпредставляет собой мощный, селективный ингибитор семейства янус-киназ,обладающий высокой селективностью в отношении прочих киназ генома человека.По результатам исследования киназ тофацитиниб ингибирует янус-киназы 1, 2,3 и в меньшей степени — тирозин-киназу‑2. В тех клетках, где янус-киназыпередают сигнал парами, тофацитиниб предпочтительно ингибирует передачу сигналагетеродимерных рецепторов, связанных с янус-киназой‑3 и/или янус-киназой‑1,обладая функциональной селективностью в отношении рецепторов, которые передаютсигналы через пары янус-киназы‑2. Ингибирование янус-киназы‑1 иянус-киназы‑3 под действием тофацитиниба блокирует передачу сигналапосредством общих рецепторов, содержащих гамма-цепи, в отношении несколькихцитокинов, включая ИЛ‑2, -4, -7, -9, -15 и -21. Эти цитокины выполняютинтегрирующую роль в процессах активации лимфоцитов, их пролиферации,функционирования и торможения передачи сигнала, что приводит к модулированиюразнообразных аспектов иммунного ответа. Кроме того, ингибирование янус-киназы‑1приводит к ослаблению передачи сигнала под действием дополнительныхпровоспалительных цитокинов, таких как ИЛ‑6 и ИФН‑γ. При болеевысокой экспозиции препарата ингибирование передачи сигнала янус-киназы‑2приводит к ингибированию передачи сигнала эритропоэтина.

Фармакодинамическиеэффекты

Лечениепрепаратом Яквинус сопровождается дозозависимым снижением циркулирующихнатуральных киллеров CD16/56+. Расчетное максимальное снижение достигается попрошествии около 8–10 недель после начала терапии. Описанные изменения обычноразрешаются спустя 2–6 недель после окончания терапии. Лечение препаратомЯквинус сопровождалось дозозависимым повышением количества B‑клеток.Изменения количества циркулирующих T‑лимфоцитов и ихсубпопуляций были незначительными и непостоянными. Клиническое значение этихизменений неизвестно.

Изменение общегосывороточного уровня IgG, M и A на протяжении 6‑месячногопериода лечения пациентов с ревматоидным артритом было небольшим, независимымот дозы и сходным с таковым при применении плацебо.

После леченияпрепаратом Яквинус пациентов с ревматоидным артритом отмечалось быстроеснижение сывороточного C‑реактивного белка (C‑РБ), чтосохранялось на протяжении всего периода лечения. Изменения уровня C‑РБ,отмеченные при лечении препаратом Яквинус, не проходили в течение 2 недель послеотмены терапии, что свидетельствует о большей продолжительностифармакодинамической активности по сравнению с периодом полувыведения.

Аналогичныеизменения наблюдались у пациентов с псориазом.

Аналогичныеизменения в T-клетках, B-клетках и C‑РБ всыворотке крови наблюдались у пациентов с активным псориатическим артритом,однако обратимость не оценивали. Сумму сывороточных иммуноглобулинов неоценивали у пациентов с активным псориатическим артритом.

Адекватные,хорошо контролируемые исследования применения препарата Яквинус у беременныхженщин не проводились. Яквинус не следует принимать во время беременности.

Женщинам срепродуктивным потенциалом следует рекомендовать использование эффективныхсредств контрацепции во время терапии препаратом Яквинус и в течение по меньшеймере 4 недель послеприема последней дозы препарата.

Способностьтофацитиниба проникать в грудное молоко у человека не изучена. Следуетпрекратить кормление грудью в период терапии препаратом Яквинус.

Комбинированноеприменение с другими противоревматическими средствами

Применениепрепарата Яквинус не изучалось и его применения следует избегать у пациентов сревматоидным артритом в комбинации с биологическими базиснымипротиворевматическими препаратами (БПРП), такими как ингибиторы фактора некрозаопухоли (ФНО), антагонисты интерлейкина (ИЛ)‑1R, антагонисты ИЛ‑6R,моноклональные антитела к CD20, селективные модуляторы ко-стимуляции ивысокоактивные иммунодепрессанты, например азатиоприн, циклоспорин итакролимус, поскольку существует риск усиления иммуносупрессии с последующим увеличениемриска развития инфекции.

При применениипрепарата Яквинус в комбинации с МТТ наблюдалась более высокая частотанежелательных явлений, чем при применении препарата Яквинус в виде монотерапии.

Общие инфекции

Наиболее частымиинфекциями, отмечаемыми на фоне применения тофацитиниба у пациентов сревматоидным артритом, были инфекции верхних дыхательных путей и назофарингит(4,1% и 3,4%, соответственно).

Наиболее частымиинфекциями, отмечаемыми в течение первых 12–16 недель терапии тофацитинибомпациентов с псориазом, были назофарингит и инфекции верхних дыхательных путей(назофарингит в 7% и 8% случаев при применении 5 мг и 10 мгтофацитиниба два раза в сутки, соответственно и инфекции верхних дыхательныхпутей в 4% и 5% случаев при применении 5 мг и 10 мг тофацитиниба двараза в сутки, соответственно).

Серьезныеинфекции

У пациентов,получающих иммуномодуляторы, включая биологические препараты и Яквинус,отмечены серьезные, а иногда и смертельные инфекции, вызванные бактериальными,микобактериальными, грибковыми, вирусными или иными оппортунистическимивозбудителями. Самые частые серьезные инфекции, отмеченные при применениипрепарата Яквинус, включают пневмонию, воспаление подкожной клетчатки,опоясывающий герпес, инфекцию мочевых путей, дивертикулит и аппендицит. Изчисла оппортунистических инфекций при применении препарата Яквинус отмеченыслучаи развития туберкулеза и других микобактериальных инфекций, криптококкоза,гистоплазмоза, кандидоза пищевода, опоясывающего лишая с поражением различныхдерматомов, цитомегаловирусной инфекции, ВК‑вирусной инфекции илистериоза. У некоторых пациентов с ревматоидным артритом отмечалидиссеминированные заболевания чаще всего при одновременном применениииммуномодуляторов — метотрексата или глюкокортикостероидов, которые сами посебе и в дополнение к основному заболеванию ревматоидному артриту могутпредрасполагать к развитию инфекций. Также возможно развитие и иных серьезныхинфекций, которые не были зарегистрированы в клинических исследованиях(например, кокцидиомикоза).

Яквинус неследует применять у пациентов с активной инфекцией, включая локальные инфекции.Перед применением препарата Яквинус следует оценить соотношение риск/польза оттерапии у пациентов с хронической или рецидивирующей инфекцией, после контактас больным туберкулезом, наличием тяжелой или оппортунистической инфекции ванамнезе, у пациентов, которые жили или недавно посетили эндемичные районы потуберкулезу или микозам, а также у пациентов с предрасположенностью к развитиюинфекции. Пациенты подлежат внимательному наблюдению на предмет развитияпризнаков и симптомов инфекции во время и после терапии препаратом Яквинус.Яквинус следует временно отменить, если у пациента развилась серьезнаяинфекция, оппортунистическая инфекция или сепсис, до тех пор, пока не будетустановлен контроль над состоянием пациента. При развитии новой инфекции нафоне применения препарата Яквинус пациент подлежит быстрому и полномудиагностическому обследованию по аналогии с пациентом, страдающимиммунодефицитом. Показано назначение соответствующей антибактериальной терапии,а также тщательное динамическое наблюдение.

Посколькупожилые пациенты и пациенты с сахарным           диабетом обычнохарактеризуются более высокой частотой развития инфекций, в подобных случаяхтакже следует соблюдать осторожность. Также рекомендуется соблюдатьосторожность при применении препарата у пациентов с хроническими заболеваниямилегких, так как они могут быть более подвержены инфекциям. В клиническихисследованиях и во время пострегистрационного применения препарата сообщалось ослучаях развития интерстициального заболевания легких (в некоторых случаях слетальным исходом) у пациентов, получающих терапию препаратом Яквинус,ингибитором янус-киназ. Тем не менее, роль ингибирования янус-киназынеизвестна.

Риск инфекцииможет повышаться при увеличении степени тяжести лимфопении. В этом случае приоценке индивидуального риска развития инфекции следует принимать во вниманиеколичество лимфоцитов. Условия отмены препарата и критерии контроля лимфопенииописаны в разделе «Способ применения и дозы».

Туберкулез

Перед применениемпрепарата Яквинус следует оценить соотношение риск/польза от терапии упациентов с туберкулезом в анамнезе, у пациентов, которые жили или недавнопосетили эндемичные районы по туберкулезу.

Передприменением препарата Яквинус следует провести обследование на предметпризнаков латентной или активной туберкулезной инфекции в соответствии слокальными рекомендациями.

Пациенты слатентным туберкулезом перед началом терапии препаратом Яквинус подлежатстандартной антимикобактериальной терапии.

Перед началом терапиипрепаратом Яквинус у пациентов с латентным или активным туберкулезом ванамнезе, при отсутствии подтверждения адекватного курса противотуберкулезнойтерапии, а также у пациентов с отрицательным результатом исследования налатентный туберкулез, но наличием факторов риска туберкулезной инфекции,следует провести соответствующую противотуберкулезную терапию. При принятиирешения относительно необходимости проведения противотуберкулезной терапии укаждого конкретного пациента рекомендуется проконсультироваться с фтизиатром.

Пациентыподлежат тщательному наблюдению на предмет развития признаков туберкулеза,включая пациентов с отрицательным результатом теста на латентный туберкулез доначала терапии.

Реактивациявирусных инфекций

Реактивациявирусных инфекций описана при применении терапии БПВП. Случаи реактивациивируса герпеса (например, опоясывающего герпеса) также описаны в клиническихисследованиях препарата Яквинус. В постмаркетинговых исследованиях сообщалось ослучаях реактивации вируса гепатита B у пациентов, получавших терапиюпрепаратом Яквинус. Влияние препарата Яквинус на реактивацию хроническоговирусного гепатита неизвестно. Пациентов с положительным результатомтестирования на гепатиты B и C исключили изклинических исследований. Перед началом терапии препаратом Яквинус следуетпровести скрининг на предмет наличия вирусного гепатита.

В клиническихисследованиях препарата Яквинус у представителей японской и корейскойнациональностей отмечаются более частые случаи развития опоясывающего герпеса,чем у представителей других национальностей.

Частотапоявления опоясывающего герпеса может увеличиться у пациентов с длительныманамнезом ревматоидного артрита, которые ранее получали два и болеебиологических БПВП; у пациентов с АЧН менее 1000 клеток/мм³.

Венознаятромбоэмболия

Венознаятромбоэмболия (ВТЭ) наблюдалась у пациентов, принимавших препарат Яквинус вклинических исследованиях и пострегистрационных отчетах. В одном крупномтекущем рандомизированном пострегистрационном исследовании безопасности (PASS)у пациентов с РА в возрасте 50 лет или старше, с хотя бы однимсердечно-сосудистым фактором риска, пациенты получали лечение тофацитинибом вдозе 5 мг два раза всутки, тофацитинибом в дозе 10 мг два раза в сутки илиингибитором ФНО. В данном исследовании наблюдалось дозозависимое повышениечастоты развития легочной эмболии (ЛЭ) у пациентов, которые получали терапиютофацитинибом в сравнении с терапией ингибиторами ФНО (см. раздел «Побочноедействие»). Многие случаи ЛЭ были серьезными и некоторые случаи имели летальныйисход.

Случаи ЛЭ в этомисследовании были зарегистрированы чаще у пациентов, принимающих тофацитиниб,по сравнению с другими исследованиями тофацитиниба (см. раздел «Побочноедействие»).

Случаи тромбозаглубоких вен (ТГВ) наблюдались во всех трех группах пациентов данногоисследования (см. раздел «Побочное действие»).

Необходимопроводить оценку пациентов относительно факторов риска венозныхтромбоэмболических явлений до начала лечения и периодически во время лечения.Необходимо применять препарат Яквинус с осторожностью у пациентов, имеющихфакторы риска (см. раздел «Способ применения»). Необходимо безотлагательнопроводить оценку пациентов с признаками и симптомами ВТЭ и отменить тофацитинибу пациентов с подозреваемым ВТЭ, вне зависимости от применяемой дозы илипоказания.

Злокачественныеи лимфопролиферативные заболевания (за исключением рака кожи, не относящиесяк меланоме (РКНМ))

Перед началомтерапии пациентов с существующим злокачественным новообразованием или данными озлокачественном новообразовании в анамнезе, кроме излеченного немеланомногорака кожи (НМРК), или при рассмотрении возможности продолжения терапиипрепаратом Яквинус у пациентов со злокачественным новообразованием следуетучитывать риски и преимущества лечения препаратом Яквинус. Существуетвозможность, что Яквинус влияет на защиту организма от злокачественныхновообразований.

У пациентов,получавших лечение препаратом Яквинус, были зарегистрированы случаи лимфомы.Несмотря на то, что у пациентов с ревматоидным артритом, особенно свысокоактивной формой заболевания, и у пациентов с псориазом может наблюдатьсяболее высокий риск (в несколько раз выше) развития лимфомы по сравнению с общейпопуляцией, роль препарата Яквинус, если таковая имеется, в развитии лимфомыне установлена.

В клиническихисследованиях и пострегистрационном периоде были зарегистрированы случаиразвития других злокачественных     новообразований, включая (но неограничиваясь) рак легких, рак груди, меланома, рак предстательной железы и ракподжелудочной железы.

Влияние терапиипрепаратом Яквинус на развитие и течение злокачественных новообразованийнеизвестно.

Рак кожи, неотносящийся к меланоме (РКНМ)

Сообщалось ослучаях развития РКНМ у пациентов, получающих терапию тофацитинибом.Рекомендуется проводить периодическое обследование кожи у пациентов сповышенным риском развития рака кожи.

Тофацитиниб вдозировке 10 мг два раза в день противопоказан пациентам с высоким рискомлегочной эмболии (см. раздел «Противопоказания»). Дополнительными факторамириска, которые следует учитывать при определении риска развития ЛЭ у пациента,являются пожилой возраст, ожирение, курение и иммобилизация.

Случаиперфорации органов ЖКТ

В клиническихисследованиях описаны случаи перфорации органов ЖКТ, хотя роль ингибирования янус-киназыпри этих явлениях неизвестна. Такие случаи в основном были описаны какперфорация дивертикула, перитонит, абсцесс в брюшной полости и аппендицит. Всепациенты с ревматоидным артритом, у которых развилась перфорация органов ЖКТ,получали сопутствующую терапию нестероидными противовоспалительными препаратами(НПВП) и/или глюкокортикоидами. Относительный вклад сопутствующей терапии иприменения препарата Яквинус при развитии перфорации органов ЖКТ неизвестен.Частота развития таких осложнений у пациентов с псориазом, согласно даннымклинических исследований, составляет 0,09 случаев/100 пациенто‑лет.

Яквинус следуетс осторожностью применять у пациентов с повышенным риском перфорации органовЖКТ (например, у пациентов с дивертикулитом в анамнезе). Пациенты с новымисимптомами со стороны органов ЖКТ подлежат немедленному обследованию дляраннего выявления перфорации органов ЖКТ.

Рисксердечно-сосудистых заболеваний

Пациенты сревматоидным артритом подвержены повышенному риску возникновения нарушений состороны сердечно-сосудистой системы, и у таких пациентов следует контролироватьфакторы риска (например, артериальную гипертензию и гиперлипидемию) в рамкахобычного стандартного лечения.

Ферменты печени

При лечениипрепаратом Яквинус у некоторых пациентов наблюдалось увеличение частотыповышения уровней печеночных ферментов. Следует с вниманием подходить к вопросуо начале лечения препаратом Яквинус у пациентов с повышенными уровнямиаланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ), особенно приначале применения препарата в комбинации с потенциально гепатотоксичнымилекарственными препаратами, такими как метотрексат. После начала лечения длявыявления потенциальных случаев лекарственного поражения печени рекомендуетсяосуществлять на постоянной основе контроль биохимических показателей функциипечени и быстро устанавливать возможные причины повышения уровней печеночныхферментов. Если подозревается лекарственное поражение печени, лечениепрепаратом Яквинус следует приостановить до исключения этого диагноза.

Гиперчувствительность

У пациентов,принимающих препарат Яквинус, наблюдались такие реакции гиперчувствительностикак ангионевротический отек и крапивница. Некоторые случаи оценивались каксерьезные. Большинство реакций возникало у пациентов с множественной аллергиейв анамнезе. В случае возникновения серьезной реакции гиперчувствительностинеобходимо немедленно прекратить применение тофацитиниба до выявленияпотенциальной причины или причин.

Лабораторныепоказатели

Лимфоциты: случаи снижениячисла лимфоцитов до уровня менее 500 клеток/мм³ были связаны сувеличением частоты серьезных инфекций, которые потребовали терапии. Не рекомендуетсяначинать терапию препаратом Яквинус у пациентов с низким числом лимфоцитов(т.е. менее 500 клеток/мм³). Если у пациента подтвержденоснижение абсолютного числа лимфоцитов до уровня менее 500 клеток/мм³,лечение препаратом Яквинус не рекомендуется. Уровень лимфоцитов необходимоконтролировать на исходном уровне и затем каждые 3 месяца (см. раздел«Способ применения и дозы»).

Нейтрофилы: лечениепрепаратом Яквинус сопровождалось увеличением частоты развития нейтропении(<2000 клеток/мм³) по сравнению с плацебо. Начинать лечениепрепаратом Яквинус пациентов с низкой концентрацией нейтрофилов (АЧН менее1000 клеток/мм³) не рекомендуется. У пациентов, получающихпрепарат Яквинус в дозировке 10 мг два раза в день, со стойким снижениемАЧН до 500–1000 клеток/мм³ следует снизить дозу препарата Яквинус до5 мг два раза в день до достижения концентрации АЧН более 1000 клеток/мм³.У пациентов, получающих препарат Яквинус в дозировке 5 мг два раза в день,со стойким снижением АЧН до 500–1000 клеток/мм³ следует прекратитьлечение до достижения концентрации АЧН более 1000 клеток/мм³. Упациентов с подтвержденным абсолютным числом нейтрофилов менее 500 клеток/мм³лечение не рекомендуется. Уровень нейтрофилов следует контролировать наисходном уровне и после 4–8 недель терапии, а затем каждые 3 месяца (см.разделы «Способ применения и дозы», «Побочное действие»).

Гемоглобин: нерекомендуется начинать терапию препаратом Яквинус у пациентов с низким уровнемгемоглобина (менее 9 г/дл). Лечение препаратом Яквинусследует прекратить у пациентов с уровнем гемоглобина менее 8 г/дл, либо приснижении уровня гемоглобина на 2 г/дл и более на фоне лечения.Гемоглобин следует контролировать на начальном этапе терапии, после 4–8 недельтерапии, а затем каждые 3 месяца (см. раздел «Способприменения и дозы»).

Липиды: лечениепрепаратом Яквинус сопровождается повышением уровня липидов крови — общегохолестерина, холестерина ЛПНП, а также холестерина липопротеидов высокойплотности (ЛПВП). Максимальный эффект обычно отмечался в течение 6 недель. Оценкулипидных параметров следует выполнять по прошествии около 4–8 недель посленачала терапии. Применение статинов у пациентов с повышенной концентрациейобщего холестерина и холестерина ЛПНП на фоне терапии препаратом Яквинуспозволяет достичь исходных показателей.

Вакцинации

Информация повторичной трансмиссии инфекции при введении живых вакцин пациентам, получающимЯквинус, до настоящего времени отсутствует. Не рекомендуется вводить живыевакцины одновременно с препаратом Яквинус. Рекомендуется, чтобы до началаприменения препарата Яквинус все пациенты выполнили необходимую иммунизацию всоответствии с современными рекомендациями по вакцинации. Промежуток междувакцинацией живыми вакцинами и началом терапии тофацитинибом долженсоответствовать имеющимся руководствам по вакцинации в отношении пациентов,получающих терапию иммуномодулирующими средствами. Согласно этим руководствам,если вводится живая вакцина от опоясывающего герпеса (herpes zoster), ееследует вводить только пациентам с документированным в анамнезе случаемзаболевания ветряной оспой или пациентам, серопозитивным в отношении вируса ветрянойоспы. Вакцинацию следует проводить по меньшей мере за 2 недели, нопредпочтительно за 4 недели до начала терапии иммуномодулирующимисредствами, такими как тофацитиниб.

Пациенты снарушением функции почек

В клиническихисследованиях препарат Яквинус не изучали у пациентов с исходным клиренсомкреатинина менее 40 мл/мин (расчет производился по формуле Кокрофта-Голта)(см. раздел «Противопоказания»).

Пациентыпожилого возраста

Пациентыпожилого возраста, в целом, подвержены повышенному риску возникновениянежелательных явлений, которые имеют более тяжелую степень, поэтому при лечениипациентов пожилого возраста следует соблюдать осторожность (см. раздел«Побочное действие»).

Влияние наспособность управлять транспортными средствами, механизмами

Исследованиявлияния препарата Яквинус на способность к управлению автомобилем и работе смеханизмами не проводились.