Зидовудин, раствор для внутреннего применения 10 мг/мл фл (шприц-дозат), 200 мл

Лечение препаратом Зидовудиндолжен проводить врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфицированных пациентов.

Препарат Зидовудин предназначендля приема внутрь.

Взрослые и подростки с массойтела не менее 30 кг

Рекомендуемая доза составляет 500или 600 мг в сутки, разделенная на два приема, в составе комбинированнойтерапии.

Особые гуппы пациентов

Дети с массой тела не менее 9 кг,но менее 30 кг

Рекомендуемая доза составляет 18мг/кг в сутки, разделенная на два приема, в составе комбинированной терапии.Максимальная суточная доза не должна превышать 600 мг(300 мг 2 раза в сутки).

Дети с массой тела не менее 4 кг,но менее 9 кг

Рекомендуемая доза составляет 24мг/кг в сутки, разделенная на два приема, в составе комбинированной терапии.

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика зидовудина упациентов в возрасте старше 65 лет не изучалась. Однако учитывая возрастноеснижение функции почек и возможные изменения показателей периферической крови,у таких пациентов необходимо соблюдать особую осторожность при назначениипрепарата и осуществлять соответствующее наблюдение до и во время лечения.

Пациенты с нарушением функциипочек

При тяжелой степени нарушенияфункции почек рекомендуемая доза препарата составляет 300–400 мг в сутки.В зависимости от реакции со стороны периферической крови и клинического эффектаможет потребоваться дальнейшая коррекция дозы.

Гемодиализ и перитонеальный диализне оказывают значимого влияния на выведение зидовудина, однако ускоряютвыведение 5'-глюкуронида зидовудина.

Для пациентов с терминальнойстадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе или перитонеальномдиализе, рекомендуемая доза препарата составляет 100 мг каждые 6–8 часов.

Пациенты с нарушением функциипечени

Данные, полученные у пациентов сциррозом печени, свидетельствуют о том, что у пациентов с нарушением функциипечени может происходить кумуляция зидовудина из-за снижения глюкуронизации, всвязи с чем может потребоваться коррекция дозы. Если мониторированиеконцентрации зидовудина в плазме крови невозможно, то врачу следует обращатьособое внимание на клинические признаки непереносимости препарата и принеобходимости провести коррекцию дозы и/или увеличить интервал между приемамипрепарата.

Коррекция дозы при нежелательных реакциях со стороны системыкроветворения

Адекватная коррекция режимадозирования — уменьшение дозы или отмена препарата Зидовудин — можетпотребоваться у пациентов при нежелательных реакциях со стороны системыкроветворения (в случае снижения концентрации гемоглобина до 75–90 г/л(4,65–5,59 ммоль/л) или количества нейтрофилов до 0,75–1,0×10⁹/л).

Профилактика передачиВИЧ-инфекции от матери плоду

Была показана эффективностьследующих 2 схем профилактики для беременных женщин

·      Беременным женщинам, начиная сосрока беременности 14 недель, рекомендуется назначать препарат Зидовудин внутрьдо начала родов в дозе 500 мг/сутки (100 мг 5 раз в сутки). Во время родов зидовудинв лекарственной форме для внутривенного введения вводится внутривенно в дозе 2мг/кг в течение 1 часа с последующей продолжительной внутривенной инфузией вдозе 1 мг/кг/ч до момента пережатия пуповины.

·      Беременным женщинам, начиная с 36недель беременности, рекомендуется назначать препарат Зидовудин в дозе 600мг/сутки (по 300 мг два раза в сутки) внутрь до начала родов. Затем каждые 3часа по 300 мг препарата Зидовудин внутрь от начала родов до родоразрешения.

Далее новорожденным показаноназначение препарата Зидовудин раствор для приема внутрь в дозе 2 мг/кгмассы тела каждые 6 часов, начиная не позднее 12 часов после рождения ипродолжая до возраста 6 недель. Новорожденным, которые не могут приниматьраствор препарата Зидовудин внутрь, необходимо вводить зидовудин влекарственной форме для внутривенного введения в дозе 1,5 мг/кг массы телав течение 30 минут каждые 6 ч.

Инструкция по использованиюдозирующего шприца

Прилагаемый дозирующий шприц иадаптер предназначены для точного дозирования препарата Зидовудин, раствор дляприема внутрь.

1.    Снимите крышку с флакона.

2.    Вставьте дозирующий шприц вгорлышко флакона.

3.    Переверните флакон.

4.    Потянув за поршень дозирующегошприца, отмерьте точное количество первой порции от назначенной Вам полной дозыпрепарата.

5.    Переверните флакон горлышкомвверх, извлеките шприц.

6.    Осторожно поместите шприц в рот,за щеку, проглотите препарат, медленно надавливая на поршень шприца. Ненадавливайте на поршень слишком сильно, раствор может попасть на заднюю стенкуглотки и вызвать удушье.

7.    Повторите процедуры 3–7 дополучения полной дозы.

8.    Не оставляйте шприц во флаконе,после использования тщательно промойте дозирующий шприц чистой водой.

9.    Плотно закройте флакон крышкой.

·      Повышенная чувствительность кзидовудину или любому другому компоненту препарата;

·      Нейтропения (число нейтрофиловменее 0,75×10⁹/л);

·      Снижение содержания гемоглобина(менее 75 г/л или 4,65 ммоль/л).

С осторожностью

·      Пациенты пожилого возраста;

·      Угнетение костномозгового кроветворения;

·      Анемия (гемоглобин 75–90 г/л);

·      Печеночная недостаточность;

·      Гепатомегалия, гепатит или любыефакторы риска заболеваний печени;

·      Нейтропения/лейкопения (числонейтрофилов 0,75–1,0×10⁹/л или 750–1000/мкл);

·      Дефицит цианокобаламина илифолиевой кислоты;

·      Ожирение.

Зидовудин преимущественновыводится в виде неактивного метаболита, представляющего собой глюкуронидныйконъюгат, образующийся в печени. Препараты, имеющие сходный путь выведения,потенциально могут ингибировать метаболизм зидовудина.

Зидовудин применяется вкомбинированной антиретровирусной терапии вместе с другими нуклеозиднымиингибиторами обратной транскриптазы и препаратами из других гупп (ингибиторамипротеазы ВИЧ, ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы).

Перечень взаимодействий,перечисленных ниже, не следует считать исчерпывающим, однако они характерны дляпрепаратов, которые требуют осторожного применения вместе с зидовудином.

Атовахон:зидовудин не влияет на фармакокинетические параметры атовахона. Атовахонзамедляет трансформацию зидовудина в глюкуронидный метаболит (AUC зидовудина в равновесном состоянии увеличивается на33% и максимальные концентрации глюкуронида уменьшаются на 19%). Маловероятноизменение профиля безопасности зидовудина в дозах 500 или 600 мг/сутки присочетанном применении с атовахоном в течение трех недель для леченияпневмоцистной пневмонии. При необходимости более длительного сочетанногоприменения этих препаратов рекомендуется тщательное наблюдение за клиническимсостоянием пациента.

Кларитромицин:уменьшает всасывание зидовудина. Перерыв между применением зидовудина икларитромицина должен составлять не менее 2 часов.

Ламивудин:наблюдается умеренное повышение максимальной концентрации зидовудина (С_max) на 28% при одновременном применениис ламивудином, однако общая экспозиция (AUC)при этом неизменяется. Зидовудин не оказывает влияния на фармакокинетику ламивудина.

Фенитоин:при одновременном применении зидовудина с фенитоином снижается концентрацияпоследнего в плазме крови, следует контролировать концентрацию фенитоина вплазме крови при применении этой комбинации.

Пробенецид:снижает глюкуронизацию и увеличивает средний период полувыведения и AUC зидовудина. Выведение почкамиглюкуронида и самого зидовудина снижается в присутствии пробенецида.

Рибавирин:нуклеозидный аналог рибавирин является антагонистом зидовудина, и их комбинацииследует избегать.

Рифампицин:комбинация зидовудина с рифампицином приводит к снижению AUC для зидовудина на 48%±34%, однакоклиническое значение этого изменения не известно.

Ставудин:зидовудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование ставудина. Такимобразом, не рекомендуется применять ставудин одновременно с зидовудином.

Доксорубицин:следует избегать совместного применения зидовудина и доксорубицина, так какнесовместимость была продемонстрирована in vitro.

Вальпроевая кислота,флуконазол, метадон снижают клиренс зидовудина, из-за чегоповышается его системная экспозиция.

Другие:ацетилсалициловая кислота, кодеин, морфин, метадон, индометацин, кетопрофен,напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон, инозин пранобексмогут нарушать метаболизм зидовудина путем конкурентного ингибированияглюкуронизации или прямого подавления микросомального метаболизма в печени. Квозможности применения этих препаратов в комбинации с зидовудином, особенно длядлительной терапии, следует подходить с осторожностью.

Комбинация зидовудина, особеннопри неотложной терапии, с потенциально нефротоксическими и миелотоксическимипрепаратами (например, пентамидином, дапсоном, пириметамином, ко‑тримоксазолом,амфотерицином В, флуцитозином, ганцикловиром, интерфероном альфа, винкристином,винбластином, доксорубицином) может повышать риск развития нежелательныхреакций на зидовудин. Необходимо наблюдение за функцией почек и формулой крови,при необходимости снижают дозы препаратов.

Поскольку у некоторых пациентов,даже несмотря на терапию зидовудином, могут развиваться оппортунистическиеинфекции, то необходимо рассмотреть возможность назначения профилактическойантимикробной терапии. Такая профилактика включает ко-тримоксазол, пентамидин ваэрозоле, пириметамин и ацикловир. Оганиченные данные, полученные в ходеклинических исследований, не выявили существенного повышения риска развитиянежелательных реакций при совместном применении зидовудина с этими препаратами.

Профиль нежелательных явлений приприеме зидовудина сходен у взрослых и детей. Нежелательные явления,представленные ниже, перечислены в зависимости от анатомо­физиологическойклассификации и частоты встречаемости. Частота встречаемости определяетсяследующим образом: очень часто (≥1 /10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко(<1/10000, включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы наосновании клинических исследований зидовудина и пострегистрационногонаблюдения.

Со стороны кроветворения и лимфатической системы: часто — анемия (которая может потребоватьпроведения гемотрансфузий), нейтропения и лейкопения. Анемия чаще возникает приприеме высоких доз зидовудина (1200–1500 мг/сутки) и у пациентов на позднихстадиях ВИЧ-инфекции, в частности при концентрации CD4-лимфоцитов менее 100 клеток/мкл. В результатеможет потребоваться снижение дозы или прекращение терапии. Частота развитиянейтропении была выше у пациентов, у которых перед началом леченияколичество нейтрофилов, содержание гемоглобина и сывороточная концентрациявитамина В₁₂ были низкими; нечасто— тромбоцитопения и панцитопения (с гипоплазией костного мозга); редко — истинная эритроцитарная аплазия; оченьредко — апластическая анемия.

Со стороны обмена веществ и питания: часто— гиперлактатемия; редко — молочнокислый ацидоз,анорексия.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: очень часто — головная боль; часто— головокружение; редко — бессонница, парестезии,сонливость, снижение скорости мышления, судороги.

Со стороны психической сферы:редко — тревога, депрессия.

Со стороны сердечно-сосудистойсистемы: редко — кардиомиопатия.

Со стороны дыхательной системы,органов гудной тетки и средостения: нечасто — одышка; редко — кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота; часто —рвота, боли в животе, диарея; нечасто — метеоризм; редко — пигментация слизистой оболочки полости рта, нарушениевкуса, диспепсия.

Со стороны печени, желчевыводящий путей и поджелудочной железы: часто —повышениеконцентрации билирубина и активности ферментов печени; редко — пораженияпечени, такие как выраженная гепатомегалия со стеатозом; панкреатит.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: нечасто — сыпь, кожный зуд; редко — пигментация ногтей и кожи, крапивница, повышенноепотоотделение.

Со стороны костно-мышечнойсистемы: часто — миалгия; нечасто — миопатия.

Со стороны мочевыделительнойсистемы: редко — учащенное мочеиспускание.

Со стороны эндокринной системы:редко — гинекомастия.

Общие и местные реакции: часто— недомогание; нечасто — лихорадка, генерализованныйболевой синдром, астения; редко — озноб, боли в гуднойклетке, гиппоподобный синдром.

Нежелательные реакции, возникающие при применении зидовудина для профилактики передачи ВИЧ‑инфекцииот матери плоду

Беременные женщины хорошопереносят зидовудин в рекомендованных дозах. У детей наблюдается снижениесодержания гемоглобина, которое, однако, не требует проведения гемотрансфузий.Анемия исчезает через 6 недель после завершения зидовудином.

Симптомы

Возможны чувство усталости,головная боль, рвота; очень редко: изменения со стороны показателей крови.Имеется одно сообщение о передозировке неизвестным количеством зидовудина,когда концентрация зидовудина в крови превышала в 16 раз обычнуютерапевтическую концентрацию, тем не менее, при этом, клинические,биохимические или гематологические симптомы отсутствовали.

Лечение

Симптоматическая терапия иподдерживающая терапия. Гемодиализ и перитонеальный диализ не обладают высокойэффективностью для удаления зидовудина из организма, но усиливают выведение егометаболита — 5'-глюкуронида зидовудина.

Прозрачный, бесцветный илисветло-желтый раствор с характерным запахом.

Всасывание

Зидовудин хорошо всасываетсяпосле перорального приема, биодоступность составляет 60–70%.Средние значения максимальной концентрации в равновесном состоянии (C_{SS max}) и минимальной концентрации вравновесном состоянии (C_{SS min})в плазмекрови при приеме 5 мг/кг зидовудина каждые 4 часа составляли 7,1 и 0,4 мкмольсоответственно (или 1,9 и 0,1 мкг/мл).

Распределение

Связывание с белками плазмы кровиотносительно низкое, составляет 34–38%, поэтому взаимодействия с другимипрепаратами, влияющими на связывание с белками плазмы крови, маловероятно.

Зидовудин проникает вспинномозговую жидкость, плаценту, амниотическую жидкость, кровь плода, спермуи гудное молоко.

Метаболизм

5'-глюкуронид зидовудина являетсяосновным конечным метаболитом зидовудина, определяется в плазме крови и моче исоставляет примерно 50–80% от дозы препарата, которая выводится почками.

Выведение

Почечный клиренс зидовудинанамного превышает клиренс креатинина, что указывает на преимущественноевыведение зидовудина с помощью канальцевой секреции.

Особые гуппы пациентов

Дети

У детей в возрасте старше 5–6месяцев фармакокинетические показатели сходны с таковыми у взрослых.

Зидовудин хорошо всасывается изкишечника, биодоступность составляет 60–74% со средним значением 65%. Послеприема зидовудина в дозах 120 мг/м² и 180 мг/м² площадиповерхности тела в виде раствора для приема внутрь максимальная равновеснаяконцентрация составляла 4,45 мкМ (1,19 мкг/мл) и 7,7 мкМ (2,06 мкг/мл)соответственно.

У детей средний коэффициентотношения концентрации зидовудина в спинномозговой жидкости и плазме кровиварьировал от 0,52 до 0,85 через 0,5–4 часов после приема препарата внутрь.

Фармакокинетические данныесвидетельствуют о том, что глюкуронизация зидовудина у новорожденных и детейгудного возраста снижена, что приводит к увеличению биодоступности.Снижение клиренса и более продолжительный период полувыведения регистрируются уноворожденных младше 14 дней, затем фармакокинетические параметры становятсясходными с таковыми у взрослых.

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика зидовудина упациентов старше 65 лет не изучена.

Пациенты с нарушением функциипочек

У пациентов с прогессирующимнарушением функции почек максимальная концентрация зидовудина в плазме кровиповышается на 50% по сравнению с таковой у пациентов с нормальной функциейпочек. Площадь под кривой «концентрация-время» зидовудина (AUC) увеличиваетсяна 100%, период полувыведения значительно не изменяется. При нарушении функциипочек наблюдается существенная кумуляция основного метаболита 5'‑глюкуронидазидовудина, однако признаков токсического действия при этом не выявляется.Гемодиализ и перитонеальный диализ не влияют на выведение зидовудина, в тоже время выведение 5'-глюкуронида зидовудина усиливается.

Пациенты с нарушением функциипечени

При нарушении функции печениможет наблюдаться кумуляция зидовудина вследствие снижения глюкуронизации, чтоможет потребовать коррекции дозы препарата, однако поскольку имеются толькооганиченные данные, точные рекомендации предоставить невозможно.

Беременность

Фармакокинетика зидовудинаизучалась в исследовании у 8 женщин в течение последнего триместрабеременности. По мере увеличения срока беременности признаков накоплениязидовудина не наблюдалось. Фармакокинетика зидовудина была сходна с таковой унебеременных взрослых. Концентрации зидовудина в плазме крови гудных детей прирождении были аналогичны концентрациям в плазме крови у матерей, чтосогласуется с пассивным прохождением зидовудина через плаценту.

Механизм действия

Зидовудин — противовирусныйпрепарат, аналог тимидина, in vitro высокоактивный в отношенииретровирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).

Зидовудин подвергаетсяфосфорилированию как в инфицированных, так и в интактных клетках с образованиеммонофосфата посредством клеточной тимидинкиназы. Последующее фосфорилированиезидовудина монофосфата до зидовудина дифосфата, а затем до зидовудинатрифосфата катализируется клеточной тимидилаткиназой и неспецифическимикиназами, соответственно.

Зидовудина трифосфат действуеткак ингибитор и субстрат для вирусной обратной транскриптазы. Образованиепровирусной ДНК блокируется встраиванием зидовудина трифосфата в ее цепь, чтоприводит к обрыву цепи. Конкуренция зидовудина трифосфата за обратную транскриптазуВИЧ примерно в 100 раз сильнее, чем за клеточную α‑полимеразу ДНКчеловека.

Антагонизма между зидовудином идругими антиретровирусными препаратами (абакавир, диданозин, ламивудин иинтерферон альфа) in vitro не наблюдалось.

Развитие резистентности каналогам тимидина (зидовудин — один из них) происходит в результатепостепенного накопления специфических мутаций в 6 кодонах (41, 67, 70, 210, 215и 219) обратной транскриптазы ВИЧ. Вирусы приобретают фенотипическуюрезистентность к аналогам тимидина в результате комбинированных мутаций вкодонах 41 и 215 или накопления, по крайней мере, 4 из 6 мутаций. Данныемутации не вызывают перекрестную резистентность к другим аналогам нуклеозидов,что позволяет в дальнейшем применять для лечения ВИЧ-инфекции другие ингибиторыобратной транскриптазы.

Два вида мутаций приводят кразвитию множественной лекарственной резистентности.

В одном случае мутации происходятв 62, 75, 77, 116 и 151 кодонах обратной транскриптазы ВИЧ, и во второмслучае речь идет о T69S мутации с вставкой 6-ти пар азотистых оснований вэтой позиции, что сопровождается появлением фенотипической резистентности кзидовудину, а также к другим нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы(НИОТ). Оба вида этих мутаций значительно оганичивают терапевтическиевозможности при ВИЧ-инфекции.

Снижение чувствительности кзидовудину in vitro изолятов ВИЧ наблюдалось придлительном лечении ВИЧ-инфекции зидовудином. Имеющиеся данные указывают на то,что на ранних стадиях ВИЧ-инфекции частота и степень снижения чувствительности in vitro существенноменьше, чем на поздних стадиях заболевания.

В настоящее время связь междучувствительностью к зидовудину in vitro и клиническим эффектом терапии неизучена. Определение чувствительности in vitro не было стандартизировано, ирезультаты могут варьировать в зависимости от методологических факторов.

Исследования in vitro зидовудинав комбинации с ламивудином показали, что резистентные к зидовудину изолятывируса становятся чувствительными к зидовудину при одновременном приобретениирезистентности к ламивудину. Клинические исследования продемонстрировали тотфакт, что применение зидовудина в комбинации с ламивудином задерживаетпоявление резистентных к зидовудину штаммов вируса у пациентов, ранее неполучавших антиретровирусную терапию (APT). Зидовудин широко применяется как компоненткомбинированной APT совместно с другимиантиретровирусными препаратами этого же класса (НИОТ) или других классов(ингибиторы протеазы ВИЧ (ИП ВИЧ), ненуклеозидные ингибиторы обратнойтранскриптазы (ННИОТ)).

·      Лечение ВИЧ-инфекции в составекомбинированной терапии;

·      Лечение ВИЧ-инфекции у беременныхженщин для снижения частоты трансплацентарной передачи ВИЧ от матери плоду.

Фертильность

Нет данных о влиянии зидовудинана детородную функцию женщин. У мужчин прием зидовудина не влияет на составспермы, морфологию и подвижность сперматозоидов.

Беременность

Зидовудин проникает черезплаценту. Зидовудин можно применять ранее 14 недель беременности только в томслучае, если потенциальная польза для матери превышает риск для плода.

Имеются сообщения онезначительном, преходящем повышении концентрации лактата в сыворотке крови,которое может быть обусловлено дисфункцией митохондрий у новорожденных имладенцев, подвергавшихся воздействию НИОТ во внутриутробный или перинатальныйпериоды. Клиническая значимость преходящего повышения концентрации лактата всыворотке крови неизвестна. Имеются очень редкие сообщения о случаях задержкиразвития, судорожных припадков и прочих неврологических нарушений (например,увеличение тонуса мышц). Тем не менее, причинно-следственная связь междуданными явлениями и внутриутробной или перинатальной экспозицией НИОТ неустановлена. Эти данные не влияют на настоящие рекомендации по применению APT при беременности по профилактикевертикального пути передачи ВИЧ.

Профилактика передачи ВИЧ от матери плоду

Применение зидовудина после 14 недельбеременности с последующим назначением его у новорожденных приводит к снижениючастоты вертикальной передачи ВИЧ (частота инфицирования 23% в гуппе плацебопо сравнению с 8% в гуппе зидовудина). Терапия зидовудином для приема внутрьначиналась в период между 14-й и 34-й неделей беременности и продолжалась доначала родов. Во время родов зидовудин вводили внутривенно. Новорожденныеполучали зидовудин внутрь до 6‑недельного возраста. Новорожденным,неспособным принимать препарат внутрь, вводили зидовудин в виде инъекции. Висследовании, монотерапия зидовудином при приеме внутрь у беременных женщин,начиная с 36-й недели беременности и до родов, приводила к значительномуснижению частоты передачи ВИЧ от матери плоду (частота инфекции 19% в гуппеплацебо по сравнению с 9% в гуппе зидовудина). В этом исследовании матери некормили гудным молоком своих детей.

Отдаленные последствия применениязидовудина у детей, получивших его во внутриутробном или неонатальном периодах,неизвестны. На основании данных по канцерогенности и мутагенности у животных,нельзя полностью исключить возможность канцерогенного влияния у человека.Значимость этих данных для инфицированных и неинфицированных гудных детей,подвергавшихся воздействию зидовудина, неизвестна. Однако, беременные женщины,рассматривающие применение зидовудина во время беременности, должны учитыватьэти данные.

Период гудного вскармливания

Специалисты не рекомендуютВИЧ-инфицированным пациенткам гудное вскармливание, чтобы избежать передачиВИЧ-инфекции ребенку. Так как зидовудин и ВИЧ проникают в гудное молоко,гудное вскармливание противопоказано.

Лечение препаратом Зидовудиндолжен проводить врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфицированных пациентов.

Пациентов следует предупредить отом, что не доказано предотвращение риска передачи ВИЧ другим лицам при половыхконтактах или контакте с инфицированной кровью при применении зидовудина,поэтому пациенты должны продолжать соблюдать соответствующие мерыпредосторожности.

Препарат Зидовудин не излечиваетот ВИЧ-инфекции, и у пациентов сохраняется риск развития оппортунистическихинфекций и злокачественных новообразований, что связано с подавлениемиммунитета. Хотя препарат Зидовудин снижает риск развития оппортунистическихинфекций, данные по риску развития новообразований, в том числе лимфом, на фонеприменения препарата оганичены.

Имеющиеся данные о пациентах,получавших лечение по поводу ВИЧ-инфекции на поздних стадиях, указывают на то,что риск развития лимфомы соответствует таковому у пациентов, не получавшихлечение. У пациентов с ранней стадией ВИЧ-инфекции, получающих длительноелечение, риск развития лимфомы неизвестен.

Беременным женщинам,рассматривающим возможность применения зидовудина во время беременности дляпрофилактики передачи ВИЧ своим детям, следует сообщить о том, что в некоторыхслучаях передача может произойти даже несмотря на лечение.

Экстренная профилактика привероятном заражении.

Согласно международнымрекомендациям, при вероятном контакте с ВИЧ-инфицированным материалом (кровь,другие жидкости) необходимо срочно в течение 1–2 часов от момента зараженияназначить комбинированную терапию зидовудином и ламивудином. В случае высокогориска заражения в схему лечения должен быть включен препарат из гуппыингибиторов протеазы ВИЧ (ИП ВИЧ).

Профилактическое лечениерекомендуется проводить в течение 4 недель. Несмотря на быстрое начало леченияантиретровирусными препаратами, нельзя исключить развитие сероконверсии.

Нежелательные реакции со сторонысистемы кроветворения

Анемия (обычно наблюдается через6 недель после начала применения препарата Зидовудин, но иногда может развитьсяраньше), нейтропения (обычно развивается через 4 недели после началалечения препаратом Зидовудин, но иногда возникает раньше), лейкопения (обычновторичного характера вследствие нейтропении) могут встречаться у пациентов сразвернутой клинической картиной ВИЧ-инфекции, получающих Зидовудин, особенно ввысоких дозах (1200–1500 мг/сутки), и имеющих сниженное костномозговоекроветворение до начала лечения особенно на поздней стадии ВИЧ-инфекции.

Во время приема препаратаЗидовудин у пациентов с развернутой клинической картиной ВИЧ-инфекциинеобходимо контролировать гематологические показатели не реже одного раза в 2недели в течение первых 3 месяцев терапии, а затем ежемесячно. На раннихстадиях ВИЧ-инфекции (при неистощенных резервах костномозгового кроветворения)нежелательные реакции со стороны системы кроветворения развиваются редко,поэтому общие анализы крови могут выполняться реже, в зависимости от общегосостояния пациента (например, один раз в 1–3 месяца).

Если содержание гемоглобинауменьшается до 75–90 г/л (4,65–5,59 ммоль/л), или количество нейтрофиловснижается до 0,75–1,0×10⁹/л, суточная доза препарата Зидовудиндолжна быть уменьшена до восстановления показателей крови или препаратЗидовудин отменяется на 2–4 недели до восстановления показателей крови. Обычнокартина крови нормализуется через 2 недели, после чего препарат Зидовудин вуменьшенной дозе может быть назначен повторно. Несмотря на снижение дозыпрепарата Зидовудин при выраженной анемии могут потребоваться гемотрансфузии.

Молочнокислый ацидоз и выраженная гепатомегалия со стеатозом

Эти осложнения могут иметьфатальный исход как при монотерапии препаратом Зидовудин, так и при применениипрепарата Зидовудин в составе комбинированной терапии. Риск развития данныхосложнений возрастает у женщин. Клиническими признаками этих осложнений могутбыть симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота и боль вживоте), общая слабость, анорексия, отсутствие аппетита, стремительнаянеобъяснимая потеря в весе, респираторные симптомы (одышка и тахипноэ) илиневрологические симптомы (включая моторную слабость). Применение нуклеозидныханалогов следует прекратить при появлении симптоматической гиперлактатемии иметаболического ацидоза/лактоацидоза, прогессирующей гепатомегалии либо прибыстром повышении активностей аминотрансфераз.

Следует соблюдать осторожностьпри назначении препарата пациентам (особенно женщинам с излишней массой тела),с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска пораженияпечени и стеатозом печени (включая применение определенных лекарственныхпрепаратов и употребление алкоголя). Пациенты с коинфекцией гепатита С ипациенты, которые получают лечение интерфероном альфа и рибавирином, могутсоставлять гуппу особого риска. Пациенты с повышенным риском требуют особоговнимания. Препарат Зидовудин следует отменить во всех случаях появленияклинических или лабораторных признаков молочнокислого ацидоза с гепатитом илибез него, которые могут включать гепатомегалию со стеатозом даже в отсутствиеповышения активности трансаминаз.

Перераспределениеподкожно-жировой клетчатки

Перераспределение и/илинакопление подкожно-жировой клетчатки, включая центральный тип ожирения,увеличение жирового слоя на задней поверхности шеи («горб буйвола»), уменьшениеподкожно-жирового слоя на лице и конечностях, увеличение молочных желез,повышение сывороточных липидов и глюкозы в крови было отмечено как в комплексе,так и по отдельности у некоторых пациентов, получавших комбинированнуюантиретровирусную терапию.

До настоящего времени всепрепараты из класса ингибиторов протеазы (ИП) ВИЧ и нуклеозидных ингибиторовобратной транскриптазы (НИОТ) ассоциировались с одним или более специфическиминежелательными явлениями, связанными с общим синдромом, часто называемымлиподистрофией. Однако клинические данные показывают наличие различий в рискеразвития данного синдрома между конкретными представителями терапевтическихклассов.

Кроме того, синдром липодистрофииимеет мультифакторную этиологию, например, такие факторы, как стадияВИЧ-инфекции, пожилой возраст и продолжительность антиретровирусной терапии,игают важную, возможно синергичную роль.

Долгосрочные последствия данногоявления в настоящее время неизвестны. Клиническое обследование должно включатьфизикальный осмотр для оценки наличия перераспределения подкожно-жировойклетчатки. Следует рекомендовать исследование концентрации сывороточных липидови глюкозы в крови. Липидные нарушения следует лечить в соответствии склиническими показаниями.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированныхпациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала антиретровирусной терапиивозможно обострение воспалительного процесса на фоне асимптоматической илирезидуальной оппортунистической инфекции, что может стать причиной серьезногоухудшения состояния или усугубления симптоматики. Обычно такие реакции былиописаны в первые недели или месяцы начала антиретровирусной терапии. Наиболеезначимые примеры — цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или очаговаямикобактериальная инфекция, и пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii(Р. carinii). Любые симптомы воспалениянеобходимо немедленно выявлять и при необходимости начинать лечение.

Аутоиммунные заболевания (такиекак болезнь гейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре) наблюдались на фоне восстановленияиммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могловозникать через много месяцев после начала терапии и иметь атипичное течение.

Коинфекция ВИЧ и вирусногогепатита С

Сообщалось о нарастаниирибавирин-индуцированной анемии у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающиходновременно терапию зидовудином, но точный механизм этого явления неизвестен.Поэтому не рекомендуется сочетанное применение рибавирина и зидовудина. Следуетсменить режим антиретровирусной терапии, применяя схему, не содержащуюзидовудин, особенно у пациентов с зидовудин-индуцированной анемией в анамнезе.

У пациентов, инфицированных ВИЧ ивирусом гепатита С и получающих комбинированную антиретровирусную терапию поповоду ВИЧ и интерферон альфа в сочетании с рибавирином или без него,наблюдалось развитие печеночной недостаточности (иногда со смертельнымисходом).

Необходимо обеспечить наблюдениеза пациентами, получающими интерферон альфа с рибавирином или без него ипрепарат Зидовудин, с целью выявления токсического действия, связанного слечением, особенно, развитие печеночной недостаточности, нейтропении и анемии.В таких случаях следует рассмотреть вопрос о прекращении применения препаратаЗидовудин. Также следует рассмотреть возможность снижения дозы или прекращениеприменения интерферона альфа, рибавирина или обоих препаратов в случае усиленияклинической токсичности, включая развитие печеночной недостаточности (например,более 6 баллов по шкале Чайлд-Пью) (см. инструкцию по применению дляинтерферона альфа и рибавирина).

Миопатия и миозит

Миопатия и миозит спатологическими изменениями, характерными для течения ВИЧ-инфекции, былиассоциированы с продолжительным применением зидовудина.

Совместное применение с зидовудинсодержащими препаратами

Препарат Зидовудин не следуетприменять совместно с препаратами, содержащими зидовудин, как один изкомпонентов.

Влияние на способность управлятьтранспортными средствами, механизмами

Влияние препарата Зидовудин наспособность управлять автомобилем или механизмами не изучалось. Однаконеблагоприятное влияние на эти способности маловероятно, исходя изфармакокинетики препарата. Тем не менее, при решении вопроса о возможностиуправлять автомобилем или движущимися механизмами, следует иметь в видусостояние пациента и возможность развития побочных реакций (головокружение,сонливость, заторможенность, судороги).