Адваграф, капсулы пролонг. 0,5 мг, 50 шт.

Адваграф^®— пероральная форма такролимуса для приема один раз в сутки. Терапия препаратомАдваграф^® требует тщательного контроля со стороны персонала,обладающего соответствующей квалификацией и имеющего в распоряжении необходимоеоборудование. Данный препарат могут назначать только врачи, имеющие опытпроведения иммуносупрессивной терапии у пациентов с пересаженными органами.

Бесконтрольныйперевод пациентов с одного препарата такролимуса на другой (включая переход собычных капсул на капсулы пролонгированного действия) является небезопасным.Это может привести к отторжению трансплантата или повышению частоты побочныхэффектов, включая гипо- или гипериммуносупрессию, вследствие возникновенияклинически значимых различий в экспозиции такролимуса. Пациенту следует приниматьодну из лекарственных форм такролимуса с соблюдением рекомендованного режимадозирования. Изменение лекарственной формы или режима дозирования следуетосуществлять только под контролем специалиста в области трансплантологии. Послеперевода необходимо проводить тщательный мониторинг концентрации такролимуса вкрови и корректировать дозу препарата для поддержания системной экспозициитакролимуса на адекватном уровне.

Первоначальныедозы, представленные ниже, следует рассматривать только в качестве рекомендаций.В начальном послеоперационном периоде Адваграф^® обычно применяют всочетании с другими иммунодепрессантами. Доза может варьировать в зависимостиот режима иммуносупрессивной терапии. Выбор дозы препарата Адваграф^®должен основываться, прежде всего, на клинической оценке риска отторжения ииндивидуальной переносимости препарата, а также на данных мониторингаконцентрации такролимуса в крови (см. ниже раздел «Рекомендации по мониторингутерапевтической концентрации такролимуса в крови»).

Припоявлении клинических признаков отторжения следует рассмотреть вопрос онеобходимости коррекции режима иммуносупрессивной терапии.

Упациентов после пересадки почки и печени denovo ПФК_0‑24 такролимуса в 1‑е суткиприменения препарата Адваграф^® была соответственно на 30% и 50% нижепо сравнению с эквивалентными дозами препарата Програф^®. К 4‑мсуткам системная экспозиция такролимуса, оцененная по C₀, приприменении препаратов Програф^® и Адваграф^® у пациентовпосле пересадки печени и почки была одинакова. С целью обеспечения адекватнойэкспозиции такролимуса при лечении препаратом Адваграф^® в течениепервых двух недель после трансплантации рекомендуется регулярный и тщательныймониторинг минимальной (C₀) концентрации такролимуса в крови. Таккак такролимус — вещество с низким клиренсом, для достижения равновесныхконцентраций после коррекции дозы препарата Адваграф^® можетпотребоваться несколько дней.

Дляпациентов, которые не могут принимать препарат перорально непосредственно послетрансплантации, такролимус может вводиться внутривенно (Програф^®5 мг/мл, концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения)в дозе, составляющей примерно одну пятую рекомендованной пероральной дозы дляданного показания.

Способ применения

Пероральнуюсуточную дозу препарата Адваграф^® рекомендуется принимать утром одинраз в сутки. Прием капсул препарата Адваграф^® пролонгированногодействия осуществляется сразу после их извлечения из блистера. Пациентовследует предупредить о наличии в упаковке влагопоглотителя (пакетика ссиликагелем), который не предназначен для приема. Капсулы необходимо приниматьцеликом, запивая жидкостью (предпочтительно водой). Для достижения максимальнойабсорбции препарата Адваграф^® рекомендуется принимать натощак: за1 час или через 2–3 часа после приема пищи. Пропущенную дозу следуетпринять как можно быстрее, желательно в тот же день; не следует приниматьдвойную дозу на следующее утро.

Продолжительность приема препарата

Дляпрофилактики отторжения трансплантата состояние иммуносупрессии необходимоподдерживать постоянно; следовательно, продолжительность терапии не ограничена.

Рекомендации по дозированию

Профилактика отторжения после трансплантации почки

Пероральнуютерапию препаратом Адваграф^® следует начинать с суточной дозы0,20–0,30 мг/кг, один раз в сутки по утрам. Прием препарата следует начатьв течение 24 часов после трансплантации. С течением времени послетрансплантации дозы препарата Адваграф^® обычно снижают. В некоторыхслучаях возможна отмена сопутствующих иммунодепрессантов, то есть переход намонотерапию препаратом Адваграф^®. Улучшение состояния пациента можетизменить фармакокинетику такролимуса и потребовать дополнительной корректировкидоз препарата Адваграф^®.

Профилактика отторжения после трансплантации печени

Пероральнуютерапию препаратом Адваграф^® следует начинать с суточной дозы0,10–0,20 мг/кг, один раз в сутки по утрам. Прием препарата следует начатьчерез 12–18 часов после трансплантации. С течением времени после трансплантациидозы препарата Адваграф^® обычно снижают. В некоторых случаяхвозможна отмена сопутствующих иммунодепрессантов, то есть переход намонотерапию препаратом Адваграф^®. Улучшение состояния пациента можетизменить фармакокинетику такролимуса и потребовать дополнительной корректировкидоз препарата Адваграф^®.

Конверсия (переход) с препарата Програф^® наАдваграф^®

Еслипациентов после аллотрансплантации, принимающих Програф^® два раза всутки, необходимо перевести на прием препарата Адваграф^® один раз всутки, соотношение суточных доз в период перевода должно составлять1:1 (мг:мг). Адваграф^® рекомендуется принимать по утрам.

Устабильных пациентов, переведенных с препарата Програф^® (двукратныйсуточный прием) на Адваграф^® (однократный суточный прием), с общей суточнойдозой 1:1 (мг:мг), системная экспозиция такролимуса (площадь подфармакокинетической кривой ПФК_0‑24) при приеме препаратаАдваграф^® была примерно на 10% ниже по сравнению с препаратомПрограф^®. Взаимосвязь между минимальными концентрациями такролимуса(C₂₄)и системной экспозицией препарата Адваграф^® была такой же, как приприменении препарата Програф^®. При переходе (конверсии) с препаратаПрограф^® на Адваграф^® следует измерять минимальныеконцентрации такролимуса как перед конверсией с одного препарата на другой, таки на протяжении последующих двух недель. При этом дозы препарата Адваграф^®следует корректировать с целью достижения системной экспозиции такролимуса,аналогичной препарату Програф^®.

Конверсия (переход) с циклоспорина на Адваграф^®

Припереходе с циклоспорина на Адваграф^® следует соблюдать осторожность.Одновременное применение циклоспорина и такролимуса не рекомендуется. Лечениепрепаратом Адваграф^® рекомендуется начинать после определенияконцентраций циклоспорина в крови и оценки клинического состояния пациента.Конверсию следует отложить при наличии повышенных концентраций циклоспорина ккрови. На практике терапия такролимусом начинается через 12–24 часа послепрекращения приема циклоспорина. После перехода рекомендуется контролироватьконцентрации циклоспорина в крови, поскольку возможно замедление клиренсациклоспорина.

Лечение отторжения трансплантата

Сцелью купирования отторжения трансплантата рекомендуются следующие подходы:повышение дозы такролимуса, усиление терапии глюкокортикостероидами, краткиекурсы терапии моно-/поликлональными антителами. При возникновении признаковтоксичности такролимуса (например, выраженные нежелательные реакции), можетпотребоваться снижение доз препарата Адваграф^®.

Трансплантация почки и печени

Припереходе с других иммунодепрессантов на Адваграф^® лечение следуетначинать с начальных пероральных доз, описанных выше в разделах, посвященныхпрофилактике отторжения при трансплантации почки или печени.

Трансплантация сердца

Припереводе на терапию препаратом Адваграф^® у взрослых пациентов,начальная пероральная суточная доза препарата составляет 0,15 мг/кг, одинраз в сутки по утрам.

Пересадка других органов

Клиническийопыт применения препарата Адваграф^® для лечения пациентов послепересадки легкого, поджелудочной железы, кишечника отсутствует. Однакотакролимус (Програф^®) применяется у пациентов с трансплантатамилегкого в начальной пероральной дозе 0,10–0,15 мг/кг/сутки, послетрансплантации поджелудочной железы в начальной пероральной дозе0,2 мг/кг/сутки, после трансплантации кишечника в начальной пероральнойдозе 0,3 мг/кг/сутки.

Рекомендации по мониторингу терапевтической концентрациитакролимуса в крови

Выбордоз должен основываться на клинической оценке индивидуального риска отторженияи переносимости препарата, а также на данных мониторинга концентрациитакролимуса в крови.

Длявыбора оптимальной дозы применяются несколько методов определения концентрациитакролимуса в цельной крови. Сопоставление результатов мониторинга,опубликованных в литературе с результатами мониторинга в отдельной клиникенеобходимо осуществлять с учетом применяемого метода определения концентрациитакролимуса крови. В современной клинической практике концентрациитакролимуса в крови контролируются преимущественно с помощью методовиммуноанализа.

Корреляциямежду минимальными (C₀,C₂₄)концентрациями и системной экспозицией (AUC_0‑24) такролимуса вкрови при применении обоих препаратов, Адваграф^® и Програф^®,одинакова.

Впосттрансплантационный период необходим тщательный мониторинг минимальных (C₀,C₂₄)концентраций такролимуса в крови. Минимальные концентрации препарата Адваграф^®в крови следует определять примерно через 24 часапосле приема препарата, перед приемом следующей дозы. В первые две недели послетрансплантации рекомендуется осуществлять более частый мониторинг минимальнойконцентрации, затем в период поддерживающей терапии проводится периодическиймониторинг. Терапевтическую концентрацию такролимуса в крови следует с особойтщательностью контролировать после перехода с препарата Програф^® наАдваграф^®, при корректировке доз препаратов, при внесении измененийв режим иммуносупрессивной терапии или при одновременном применении препаратов,которые могут вызвать изменение концентраций такролимуса в крови (см. разделы«Конверсия (переход) с циклоспорина на Адваграф^®», «Конверсия(переход) с препарата Програф^® на Адваграф^®» и«Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). Частота мониторингаконцентрации препарата в крови определяется клинической необходимостью.Поскольку Адваграф^® — препарат с низким клиренсом, для достиженияравновесных концентраций такролимуса в крови после коррекции дозы препаратаАдваграф^® может потребоваться несколько дней.

Согласноданным клинических исследований, в большинстве случаев лечение успешно притерапевтических концентрациях такролимуса в крови не выше 20 нг/мл.При интерпретации данных о терапевтической концентрации такролимуса в кровинеобходимо принимать во внимание клиническое состояние пациента.

Согласноимеющимся данным, в начальном посттрансплантационном периоде у пациентов послетрансплантации печени терапевтические концентрации препарата в крови находятсяв диапазоне 5–20 нг/мл, а после пересадки почки или сердца — 10–20 нг/мл.Во время поддерживающей иммуносупрессивной терапии у пациентов после пересадкипечени, почки или сердца концентрации препарата в крови обычно находятся впределах 5–15 нг/мл.

Корректировка доз у отдельных категорий пациентов

Пациенты с печеночной дисфункцией

Упациентов с тяжелой печеночной дисфункцией для поддержания минимальных (C₀)концентраций такролимуса в крови в пределах рекомендованного терапевтическогодиапазона может потребоваться снижение дозы препарата Адваграф^®.

Пациенты с почечной дисфункцией

Таккак функция почек не влияет на фармакокинетику такролимуса, необходимость вкорректировке доз отсутствует. Однако в связи с нефротоксическим потенциаломтакролимуса рекомендуется тщательно мониторировать функцию почек (включаяопределение концентрации сывороточного креатинина, расчет клиренса креатинина иконтроль над количеством выделяемой мочи).

Раса

Учернокожих пациентов для достижения аналогичных минимальных (C₀)концентраций такролимуса в крови могут потребоваться более высокие дозыпрепарата, чем у пациентов белой расы.

Пол

Сведенияо том, что мужчинам и женщинам требуются разные дозы препарата для достиженияравных минимальных (C₀)концентраций такролимуса в крови отсутствуют.

Пожилые пациенты

Сведенияо том, что пожилым пациентам требуются особые дозы препарата Адваграф^®,отсутствуют.

Дети

Рекомендациипо дозированию препарата для детей до 18 лет отсутствуют в связи с ограниченнымклиническим опытом применения.

Повышеннаячувствительность к такролимусу, другим макролидам, вспомогательным компонентампрепарата.

Дефицитлактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Такролимус,находящийся в системном кровотоке, метаболизируется печеночным цитохромомCYP3A4. При пероральном приеме такролимус также подвергается метаболизму всистеме кишечного цитохрома CYP3A4.

Одновременныйприем препаратов или лекарственных трав с установленным ингибирующим илииндуцирующим действием на CYP3A4 может соответственно повысить или понизитьконцентрации такролимуса в крови.

Дляподдержания адекватной и постоянной экспозиции такролимуса при одновременномприменении с препаратами, способными менять активность CYP3A4 или оказыватьдругое влияние на фармакокинетику такролимуса, рекомендуется контролироватьконцентрацию такролимуса в крови, а также длительность интервала QT (припроведении ЭКГ) и, при необходимости, скорректировать дозу или отменитьАдваграф^®. Также следует обращать внимание на функцию почек ивозможные побочные эффекты.

Ингибиторы CYP3A4, потенциально приводящие к увеличениюконцентрации такролимуса в крови

Наосновании клинического опыта было установлено, что концентрацию такролимуса вкрови могут существенно повышать следующие препараты: противогрибковые средства(кетоконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол и изавуконазол), макролидныеантибиотики (эритромицин и кларитромицин), ингибиторы ВИЧ протеаз (ритонавир,нелфинавир, саквинавир) или ингибиторы протеаз вируса гепатита C(например, телапревир, боцепревир, комбинация омбитасвира и паритапревира сритонавиром, применяемая вместе с дасабувиром или без него), анти-ЦМВпрепаратом летермовиром, усилителем фармакокинетики кобицистатом и ингибиторамитирозинкиназы нилотинибом и иматинибом. Быстрое повышение концентрациитакролимуса может происходить при совместном применении с ингибиторами CYP3A4.Сообщалось о случаях, когда резкое повышение концентрации такролимусапроисходило очень быстро, уже в течение 1–3 дней после совместного применения ссильным ингибитором CYP3A4 кларитромицином, несмотря на немедленное снижениедозы такролимуса. Поэтому на ранней стадии, в течение первых несколькихдней совместного применения, настоятельно рекомендуется частый непрерывныймониторинг концентрации такролимуса в крови, а также контроль почечной функциии ЭКГ (для своевременного выявления удлинения интервала QT), а такжетщательное наблюдение на предмет развития других побочных эффектов.

Менеевыраженное лекарственное взаимодействие наблюдалось при одновременномприменении такролимуса с клотримазолом, джозамицином, нифедипином,никардипином, дилтиаземом, верапамилом, амиодароном, даназолом,этинилэстрадиолом, омепразолом, нефазодоном и китайскими растительнымисредствами, содержащими экстракты лимонника клиновиднопыльникового (Schisandra sphenanthera).

Висследованиях in vitro былопоказано, что потенциальными ингибиторами метаболизма такролимуса являютсяследующие вещества: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин,мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, норэтистерон, хинидин,тамоксифен, (триацетил) олеандомицин.

Рекомендуетсяизбегать грейпфрутового сока в связи с возможностью повышения концентрацийтакролимуса в крови. Лансопразол и циклоспорин могут потенциально ингибировать CYP3A4-опосредованныйметаболизм такролимуса и повышать его концентрацию в крови.

Другие потенциальные взаимодействия, увеличивающие системнуюэкспозицию такролимуса

Такролимусактивно связывается с белками плазмы крови. Следует учитывать возможноеконкурентное взаимодействие такролимуса с препаратами, обладающими высокимсродством к белкам плазмы крови (нестероидные противовоспалительные препараты,пероральные антикоагулянты, пероральные противодиабетические средства).

Другиепотенциальные взаимодействия, которые могут увеличивать системную экспозициютакролимуса, включают взаимодействия с прокинетиками (например, метоклопрамид ицизаприд), циметидином, магния гидроксидом и алюминия гидроксидом.

Индукторы CYP3A4, потенциально приводящие к снижениюконцентрации такролимуса в крови

Наосновании клинического опыта было установлено, что концентрацию такролимуса вкрови могут существенно снизить следующие препараты: рифампицин, фенитоин,зверобой продырявленный (Hypericumperforatum). При назначении этих препаратов с такролимусом можетпотребоваться увеличение доз препарата Адваграф^® почти у всехбольных.

Клиническизначимые взаимодействия наблюдались с фенобарбиталом.

Глюкокортикостероидыв поддерживающих дозах обычно снижают концентрацию такролимуса в крови. Высокиедозы преднизолона или метилпреднизолона, применяющиеся для лечения острогоотторжения, могут увеличивать или уменьшать концентрации такролимуса в крови.

Карбамазепин,метамизол натрия и изониазид могут снижать концентрацию такролимуса в крови.

Влияние противовирусных препаратов прямого действия

Нафармакокинетику такролимуса могут влиять изменения функции печени во времятерапии противовирусными препаратами прямого действия, в связи с элиминациейвируса гепатита C.Требуется тщательный мониторинг и возможно корректировка дозы такролимуса дляобеспечения эффективности и безопасности терапии.

Влияние такролимуса на метаболизм других лекарственныхсредств

Такролимусингибирует CYP3A4 и при одновременном приеме может оказать влияние напрепараты, метаболизирующиеся в системе CYP3A4. Период полувыведенияциклоспорина при одновременном применении с такролимусом увеличивается. Такжемогут наблюдаться синергические/аддитивные нефротоксические эффекты. По этимпричинам одновременный прием циклоспорина и такролимуса не рекомендуется, а приназначении такролимуса пациентам, которые ранее принимали циклоспорин,необходимо соблюдать осторожность.

Такролимусповышает концентрацию фенитоина в крови.

Таккак такролимус может снижать клиренс гормональных контрацептивов, важнособлюдать осторожность при выборе средств контрацепции.

Данныео взаимодействии такролимуса со статинами ограничены. Клинические наблюденияпозволяют сделать вывод о том, что при одновременном приеме с такролимусомфармакокинетика статинов не меняется.

Экспериментальныеисследования на животных показали, что такролимус потенциально способен снизитьклиренс и увеличить период полувыведения пентобарбитала и феназона.

Микофеноловая кислота: прикомбинированной терапии следует проявлять осторожность при замене циклоспорина,который нарушает кишечно-печеночную рециркуляцию микофеноловой кислоты, натакролимус, который не обладает таким действием, так как это может привести кизменению уровня системного воздействия микофеноловой кислоты. Вещества,влияющие на кишечно-печеночную рециркуляцию микофеноловой кислоты, могутснижать концентрацию кислоты в плазме крови и эффективность этого препарата.При переходе с циклоспорина на такролимус и наоборот может возникнутьнеобходимость мониторинга концентрации микофеноловой кислоты в крови.

Другие потенциально неблагоприятные лекарственные взаимодействия

Одновременноеприменение такролимуса с препаратами, обладающими нефро- или нейротоксичностью(например, аминогликозиды, ингибиторы гиразы, ванкомицин, ко‑тримоксазол,нестероидные противовоспалительные средства, ганцикловир, ацикловир) может способствоватьусилению этих эффектов.

Врезультате совместного применения такролимуса с амфотерицином Bи ибупрофеном наблюдалось усиление нефротоксичности.

Таккак такролимус может способствовать развитию или усиливать гиперкалиемию,следует избегать применения высоких доз калия или калийсберегающих диуретиков(амилорид, триамтерен, спиронолактон).

Иммунодепрессантымогут изменять реакцию организма на вакцинацию: вакцинация в период лечениятакролимусом может быть менее эффективной. Следует избегать применения живыхослабленных вакцин.

Несовместимость

Такролимуснесовместим с поливинилхлоридом (ПВХ). Пробирки, шприцы и другое оборудование,используемое при приготовлении суспензии из капсул препарата Адваграф^®,не должны содержать ПВХ.

Всвязи с особенностями основного заболевания и большим количеством лекарственныхпрепаратов, применяемых одновременно после трансплантации, профильнежелательных реакций иммунодепрессантов точно установить сложно.

Наиболеечастые нежелательные реакции (отмечаются у >10% пациентов): тремор, почечнаянедостаточность, гипергликемия, сахарный диабет, гиперкалиемия, инфекции,гипертония и бессонница.

Многиеиз нежелательных реакций, представленных ниже, обратимы и/или уменьшаются приснижении дозы.

Нежелательныереакции, классифицированные по органам и системам, перечислены ниже в порядкеубывания частоты выявления: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (для установлениячастоты которых данных недостаточно). Внутри каждой частотной группынежелательные явления представлены в порядке убывания серьезности.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Нафоне терапии такролимусом, как и другими иммунодепрессантами, повышается рисклокальных и генерализованных инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных,грибковых, протозойных). Может ухудшиться течение ранее диагностированныхинфекционных заболеваний. Случаи нефропатии, ассоциированной с ВК‑вирусом,а также прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ),ассоциированной с JC‑вирусом, наблюдались на фоне иммуносупрессивнойтерапии, включая терапию препаратом Адваграф^®.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненныеновообразования (включая кисты и полипы)

Пациенты,получающие иммуносупрессивную терапию, имеют более высокий риск злокачественныхопухолей. При применении такролимуса отмечено возникновение какдоброкачественных, так и злокачественных новообразований, в том числе вирусЭпштейна-Барр-ассоциированных лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Часто:анемия, тромбоцитопения, лейкопения, отклонения в анализе эритроцитов,лейкоцитоз.

Нечасто:коагулопатии, панцитопения, нейтропения, отклонения в показателяхкоагулограммы.

Редко:тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия, тромботическаямикроангиопатия.

Частотанеизвестна: парциальная красноклеточная аплазия, агранулоцитоз, гемолитическаяанемия, фебрильная нейтропения.

Нарушения со стороны иммунной системы

Упациентов, принимавших такролимус, наблюдались аллергические и анафилактическиереакции.

Нарушения со стороны эндокринной системы

Редко:гирсутизм.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Оченьчасто: сахарный диабет, гипергликемия, гиперкалиемия.

Часто:метаболический ацидоз, электролитные нарушения, гипонатриемия, гиперволемия,гиперурикемия, гипомагниемия, гипокалиемия, гипокальциемия, снижение аппетита,гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, гипофосфатемия.

Нечасто:обезвоживание, гипогликемия, гипопротеинемия, гиперфосфатемия.

Нарушения психики

Оченьчасто: бессонница.

Часто:спутанность сознания и дезориентация, депрессия, тревожность, галлюцинации,психические расстройства, подавленное настроение, аффективные расстройства,ночные кошмары.

Нечасто:психотические расстройства.

Нарушения со стороны нервной системы

Оченьчасто: головная боль, тремор.

Часто:расстройства нервной системы, судороги, нарушения сознания, периферические нейропатии,головокружение, парестезии и дизестезии, нарушение письма.

Нечасто:энцефалопатия, кровоизлияния в центральной нервной системе и нарушениямозгового кровообращения, кома, нарушения речи и артикуляции, паралич и парез,амнезия.

Редко:повышение мышечного тонуса.

Оченьредко: миастения.

Частотанеизвестна: синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES).

Нарушения со стороны органа зрения

Часто:нарушения зрения, нечеткость зрения, фотофобия.

Нечасто:катаракта.

Редко:слепота.

Частотанеизвестна: нейропатия зрительного нерва.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Часто:шум (звон) в ушах.

Нечасто:снижение слуха.

Редко:нейросенсорная глухота.

Оченьредко: нарушения слуха.

Нарушения со стороны сердца

Часто:ишемические коронарные расстройства, тахикардия.

Нечасто:сердечная недостаточность, желудочковые аритмии и остановка сердца,суправентрикулярные аритмии, кардиомиопатии, гипертрофия желудочков, учащенноесердцебиение.

Редко:перикардиальный выпот.

Оченьредко: желудочковая тахикардия типа «пируэт» (двунаправленная веретенообразнаяжелудочковая тахикардия).

Нарушения со стороны сосудов

Оченьчасто: артериальная гипертензия.

Часто:тромбоэмболические и ишемические осложнения, сосудистая гипотензия,кровотечение, нарушение периферического кровообращения.

Нечасто:тромбоз глубоких вен конечностей, шок, инфаркт.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов груднойклетки и средостения

Часто:легочные паренхиматозные расстройства, одышка, плевральный выпот, кашель,фарингит, заложенность носа.

Нечасто:дыхательная недостаточность, расстройства со стороны дыхательных путей, астма.

Редко:острый респираторный дистресс-синдром.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Оченьчасто: диарея, тошнота.

Часто:симптомы нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта, рвота,желудочно-кишечная и абдоминальная боль, воспалительные заболеванияжелудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные кровотечения, желудочно-кишечныеязвы и прободения, асцит, стоматит и изъязвление слизистой оболочки ротовойполости, запор, диспепсия, метеоризм, чувства вздутия и распирания в животе,жидкий стул.

Нечасто:острый и хронический панкреатит, паралитическая кишечная непроходимость(паралитический илеус), гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушениеэвакуаторной функции желудка.

Редко:панкреатические псевдокисты, частичная кишечная непроходимость.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто:нарушения со стороны желчных путей, поражение клеток печени и гепатит, холестази желтуха.

Редко:облитерирующий эндофлебит печеночных вен, тромбоз печеночной артерии.

Оченьредко: печеночная недостаточность.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто:сыпь, зуд, алопеция, акне, гипергидроз.

Нечасто:дерматит, фотосенсибилизация.

Редко:токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Оченьредко: синдром Стивенса-Джонсона.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительнойткани

Часто:артралгия, боль в спине, мышечные судороги, боль в конечностях.

Нечасто:суставные расстройства.

Редко:снижение подвижности.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей.

Оченьчасто: нарушение функции почек.

Часто:почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, токсическаянефропатия, острый канальцевый некроз, отклонение от нормы показателей анализамочи, олигурия, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры.

Нечасто:гемолитический уремический синдром, анурия.

Оченьредко: нефропатия, геморрагический цистит.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Нечасто:дисменорея и маточное кровотечение.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто:лихорадочные состояния, боль и дискомфорт, астения, отеки, нарушения восприятиятемпературы тела.

Нечасто:гриппоподобный синдром, чувство тревоги, плохое самочувствие, полиорганнаянедостаточность, ощущение сдавливания в груди, нарушения восприятия температурыокружающей среды.

Редко:потеря равновесия (падения), язва, ощущение скованности в грудной клетке,жажда.

Оченьредко: увеличение массы жировой ткани.

Лабораторные и инструментальные данные

Оченьчасто: отклонение от нормы показателей функции печени.

Часто:повышение активности щелочной фосфатазы в крови, увеличение веса.

Нечасто:повышение активности амилазы, отклонение от нормы результатов ЭКГ, отклонениеот нормы частоты сердечных сокращений и частоты пульса, снижение массы тела,повышение активности лактатдегидрогеназы в крови.

Оченьредко: отклонение от нормы показателей эхокардиографии, удлинениеинтервала QT на электрокардиограмме.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций

Часто:первичная дисфункция трансплантата.

Былиотмечены ошибки в назначении и выдаче препаратов такролимуса, включаяслучайную, необоснованную или бесконтрольную замену одной лекарственной формытакролимуса на другую, а также зарегистрированы связанные с ними случаиотторжения трансплантата (по имеющимся данным частота не может быть оценена).

Описание отдельных нежелательных реакций

Больв конечностях была описана в нескольких опубликованных случаях в рамкахболевого синдрома, индуцированного ингибиторами кальциневрина (CIPS). Данныйсиндром, как правило, проявляется двухсторонней симметричной выраженнойвосходящей болью в нижних конечностях и может быть обусловленсверхтерапевтическими концентрациями такролимуса. Данный синдром может бытьустранен за счет снижения доз такролимуса. В некоторых случаяхпотребовался переход на другие иммунодепрессанты.

Симптомы

Сведенияо передозировке ограничены. Сообщалось о нескольких эпизодах случайныхпередозировок у пациентов, принимавших такролимус. Симптомы включали тремор,головную боль, тошноту, рвоту, инфекции, крапивницу, летаргическое состояние,повышенное содержание азота мочевины в крови, сывороточного креатинина иаланинаминотрансферазы.

Лечение

Внастоящее время антидотов к такролимусу не существует. В случае передозировкинеобходимо предпринять стандартные меры и проводить симптоматическое лечение.

Учитываявысокий молекулярный вес такролимуса, плохую растворимость в воде и выраженноесвязывание с эритроцитами и белками плазмы, диализ неэффективен. У отдельныхпациентов с очень высокими концентрациями такролимуса в крови были эффективныгемофильтрация или диафильтрация. В случаях пероральной передозировки могутбыть эффективны промывание желудка и/или применение адсорбентов (например,активированного угля), если эти меры предпринять вскоре после приема препарата.

Капсулы 0,5 мг:

Твердыежелатиновые капсулы размера №5, на бледно-желтой крышке капсулы нанесенакрасная надпись «0.5 mg», на оранжевом корпусе капсулы — «647».

Содержимоекапсул — белый порошок.

Капсулы 1 мг:

Твердыежелатиновые капсулы размером №4, на белой крышке капсулы нанесена краснаянадпись «1 mg», на оранжевом корпусе капсулы — «677».

Содержимоекапсул — белый порошок.

Капсулы 5 мг:

Твердыежелатиновые капсулы размером №0, на серовато-красной крышке капсулы нанесенакрасная надпись «5 mg», на оранжевом корпусе капсулы — «687».

Содержимоекапсул — белый порошок.

Всасывание

Установлено,что в организме человека такролимус быстро абсорбируется в желудочно-кишечномтракте. Адваграф^®, капсулы пролонгированного действия — лекарственнаяформа, обеспечивающая продолжительную абсорбцию такролимуса вжелудочно-кишечном тракте. Среднее время достижения максимальной концентрации (C_max)составляет около 2 часов.Абсорбция такролимуса вариабельна (вариабельность абсорбции у взрослыхпациентов 6–43%). Биодоступность такролимуса при приеме внутрь в виде капсулсоставляет в среднем 20–25%. Биодоступность, а также скорость и степеньабсорбции такролимуса при одновременном приеме с пищей снижаются. Характержелчевыделения не влияет на абсорбцию препарата. После достижения равновеснойконцентрации такролимуса при приеме препарата Адваграф^® отмечаетсявысокая корреляция между площадью под фармакокинетической кривой (AUC) иминимальными (C₀)концентрациями такролимуса в крови. Поэтому мониторинг минимальных (C₀)концентраций такролимуса в крови позволяет судить о системной экспозициипрепарата.

Распределение

Распределениетакролимуса в организме человека после внутривенного введения имеет двухфазныйхарактер. В системном кровотоке такролимус хорошо связывается с эритроцитами.

Соотношениеконцентраций такролимуса в цельной крови и плазме ≈ 20:1.Значительная доля такролимуса плазмы (>98,8%) находится в связанном сбелками плазмы (сывороточный альбумин, α‑1‑кислыйгликопротеин) состоянии.

Такролимусшироко распределяется в организме. Стационарный объем распределения с учетомконцентраций в плазме составляет около 1300 л(у здоровых людей). Тот же показатель, рассчитываемый по цельной крови, равен всреднем 47,6 л.

Метаболизм

Такролимусактивно метаболизируется в печени, главным образом, при помощи изоферментаCYP3A4 цитохрома P₄₅₀. Метаболизм такролимуса также интенсивнопротекает в стенке кишечника. Идентифицировано несколько метаболитовтакролимуса. В экспериментах in vitro было показано,что только один из метаболитов обладает иммуносупрессивной активностью, близкойк активности такролимуса. Другие метаболиты отличались слабойиммуносупрессивной активностью или ее отсутствием. В системном кровотокеобнаружен только один из метаболитов такролимуса в низких концентрациях. Такимобразом, фармакологическая активность препарата практически не зависит отметаболитов.

Выведение

Такролимус— вещество с низким клиренсом. У здоровых людей средний общий клиренс,рассчитанный по концентрациям в цельной крови, — 2,25 л/час.У взрослых пациентов после пересадки печени, почки и сердца значения клиренсасоставили 4,1 л/час,6,7 л/часи 3,9 л/чассоответственно. Низкий гематокрит и гипопротеинемия способствуют увеличениюнесвязанной фракции такролимуса, ускоряя клиренс такролимуса.Глюкокортикостероиды, применяемые при трансплантации, также могут повыситьинтенсивность метаболизма и ускорить клиренс такролимуса.

Периодполувыведения такролимуса длительный и изменчивый. У здоровых людей среднийпериод полувыведения в цельной крови составляет примерно 43 часа.

Послевнутривенного и перорального введения ¹⁴C-меченного такролимусаосновная доля радиоактивности обнаруживалась в фекалиях. Примерно 2%радиоактивности регистрировалось в моче. В моче и фекалиях менее 1% такролимусаопределялось в неизменном виде. Следовательно, такролимус перед элиминациейпрактически полностью метаболизировался: основным путем элиминации была желчь.

Намолекулярном уровне эффекты и внутриклеточная кумуляция такролимуса обусловленысвязыванием с цитозольным белком (FKBP 12). Комплекс FKBP 12‑такролимусспецифически и конкурентно ингибирует кальциневрин, обеспечиваякальцийзависимое блокирование путей передачи Т‑клеточных сигналов ипредотвращая транскрипцию дискретного ряда лимфокинных генов.

Такролимус— высокоактивный иммунодепрессант. В экспериментах in vitro и in vivoтакролимус отчетливо уменьшал образование цитотоксических лимфоцитов, которыеиграют ключевую роль в реакции отторжения трансплантата. Такролимус подавляетобразование лимфокинов (интерлейкин ‑2, ‑3, γ‑интерферон),активацию Т‑клеток, экспрессию рецептора интерлейкина‑2,а также зависимую от Т‑хелперов пролиферацию В‑клеток.

Профилактика отторжения аллотрансплантата печени или почки у взрослых пациентов.

Лечениереакции отторжения аллотрансплантата, резистентного к другим режимамиммуносупрессивной терапии у взрослых пациентов.

Беременность

Результатыдоклинических исследований и исследований, проведенных на людях, показывают,что препарат может проникать через плаценту. Отдельные данные о применениитакролимуса у трансплантированных больных свидетельствуют об отсутствии болеевысокого риска нежелательных реакций и негативного влияния препарата на течениеи исходы беременности по сравнению с другими иммунодепрессантами. Имеютсясообщения о спонтанных абортах. Другие эпидемиологические данные по данномувопросу отсутствуют. Так как безопасность применения такролимуса у беременныхженщин не установлена в достаточной степени, препарат принимают в период беременноститолько в случае отсутствия более безопасной альтернативы и только в техслучаях, когда полученная польза от лечения оправдывает потенциальный риск дляплода. С целью выявления потенциальных нежелательных реакций такролимусарекомендуется контролировать состояние новорожденных, матери которых во времябеременности принимали такролимус (в частности, обратить внимание на почечнуюфункцию). Существуют сведения о преждевременных (<37 недель) родах (66из 123 (53,7%)) новорожденных; большинство новорожденных имели нормальную дляих гестационного возраста массу тела), а также случаях спонтанно разрешившейсягиперкалиемии у новорожденных (8 из 111 (7,2%) новорожденных).

Укрыс и кроликов такролимус оказывал эмбриотоксическое и фетотоксическоедействие в дозах, которые токсичны для материнского организма.

Период грудного вскармливания

Согласноклиническому опыту, такролимус проникает в грудное молоко. Так как исключитьнеблагоприятное воздействие такролимуса на новорожденного не представляетсявозможным, женщинам, принимающим Адваграф^®, следует воздержаться откормления грудью.

Фертильность

Укрыс было отмечено негативное влияние такролимуса на фертильность самцов в видеуменьшения числа и подвижности сперматозоидов.

Впрактике наблюдались ошибки, связанные со случайной, непреднамеренной илибесконтрольной заменой пролонгированной лекарственной формы или лекарственнойформы немедленного высвобождения. Это приводило к серьезным нежелательнымреакциям, включая отторжение трансплантата, или другим нежелательным реакциям,которые могли быть следствием снижения или повышения площади подфармакокинетической кривой (экспозиции) такролимуса. Пациенту следует приниматьтолько одну из лекарственных форм такролимуса с соблюдением рекомендованногорежима дозирования. Изменение лекарственной формы или режима дозированияследует осуществлять только под контролем специалиста в областитрансплантологии.

Всвязи с ограниченным количеством клинических данных по эффективности ибезопасности препарата Адваграф^® не рекомендуется применять убольных детского (до 18 лет)возраста.

Клиническиеданные по применению препарата Адваграф^® при резистентном кстандартным режимам иммуносупрессивной терапии отторжении у взрослых больных, атакже для профилактики отторжения у взрослых больных с трансплантированнымсердцем отсутствуют.

Вначальном посттрансплантационном периоде следует проводить регулярныймониторинг следующих параметров: артериальное давление, ЭКГ, неврологическийстатус и состояние зрения, концентрация глюкозы натощак, концентрацияэлектролитов (особенно калия), показатели функции печени и почек,гематологические показатели, показатели коагулограммы, протеинемия. При наличииклинически значимых изменений, необходима коррекция иммуносупрессивной терапии.

Приодновременном применении с такролимусом других препаратов, особенно сильныхингибиторов CYP3A4 (телапревир, боцепревир, ритонавир, кетоконазол,вориконазол, итраконазол, телитромицин, кларитромицин) или индукторов CYP3A4(рифампицин, рифабутин), необходимо учитывать риск лекарственных взаимодействийи контролировать концентрацию такролимуса в крови с целью поддержания ее целевыхзначений. При совместном применении препарата с ингибиторами CYP3A4настоятельно рекомендуется ранний и частый непрерывный мониторинг концентрациитакролимуса в крови в течение первых нескольких дней совместного введения, атакже контроль почечной функции и ЭКГ для своевременного выявления удлиненияинтервала QT, а также тщательное наблюдение на предмет развития другихпобочных эффектов.

Приприменении препарата Адваграф^® следует избегать приема растительныхпрепаратов, содержащих зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), или других растительных препаратов, всвязи с риском лекарственных взаимодействий, которые могут привести к снижениюконцентрации такролимуса в крови, и уменьшению его клинического эффекта, либо кувеличению концентрации такролимуса в крови и риску повышенной токсичности.

Следуетизбегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса, а такжесоблюдать осторожность при лечении такролимусом пациентов, которые ранееполучали циклоспорин (см. раздел «Конверсия (переход) с циклоспорина наАдваграф^®»).

Неследует применять препараты калия в высоких дозах, а также калийсберегающиедиуретики.

Одновременноеприменение такролимуса с препаратами, обладающими известными нефротоксическимиили нейротоксическими эффектами, может привести к усилению этих эффектов.

Иммунодепрессантымогут изменять реакцию организма на вакцинацию: вакцинация в период лечениятакролимусом может быть менее эффективной. Следует избегать применения живыхослабленных вакцин.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Упациентов, получающих терапию такролимусом, была зарегистрирована перфорацияжелудочно-кишечного тракта. Так как перфорация желудочно-кишечного тракта можетпривести к угрожающему жизни или серьезному состоянию, при появлении симптомовили признаков перфорации следует немедленно решить вопрос о проведенииадекватной терапии. При диарее концентрации такролимуса в крови могутзначительно изменяться; при появлении диареи необходим тщательный мониторингконцентраций такролимуса в крови.

Кардиологические нарушения

Случаигипертрофии желудочков или гипертрофии перегородок сердца, о которых сообщалоськак о кардиомиопатии, редко, но наблюдались у пациентов, принимавших препаратПрограф^®, и поэтому возможны при лечении препаратом Адваграф^®.В большинстве случаев гипертрофия миокарда была обратимой и наблюдаласьпри концентрациях (C₀)такролимуса в крови, превышающих рекомендованные. К другим факторам, повышающимриск этого нежелательного явления, относятся: наличие предшествующегозаболевания сердца, применение глюкокортикостероидов, артериальная гипертензия,нарушение функции почек и печени, инфекции, гиперволемия, отеки. Пациентам,имеющим высокий риск и получающим интенсивную иммуносупрессивную терапию, до ипосле трансплантации (через 3 и 9–12 месяцев) необходимо проводитьэхокардиографический и ЭКГ контроль. Если выявляются аномалии, следуетрассмотреть вопрос о снижении дозы препарата Адваграф^® или заменыпрепарата на другой иммунодепрессант. Такролимус может вызвать удлинениеинтервала QT и желудочковую тахикардию типа «пируэт» (двунаправленнаяверетенообразная желудочковая тахикардия). Следует соблюдать осторожность прилечении пациентов с факторами риска удлинения интервала QT, в том числепациентов с удлинением интервала QT в личном или семейном анамнезе, сзастойной сердечной недостаточностью, брадиаритмиями и нарушениямиэлектролитного равновесия. Также следует соблюдать осторожность при лечениипациентов с диагностированным или подозреваемым врожденным синдромомудлиненного интервала QT или приобретенным удлинением интервала QT,или пациентов, одновременно получающих препараты, которые удлиняютинтервал QT, вызывают отклонения от нормы концентрации электролитов илиувеличивают экспозицию такролимуса.

Лимфопролиферативные заболевания и злокачественныеновообразования

Упациентов, лечившихся такролимусом, возможно развитие посттрансплантационныхлимфопролиферативных заболеваний (ПТЛЗ), ассоциированных с вирусомЭпштейна-Барр. При одновременном применении препарата с антилимфоцитарнымиантителами (например, даклизумаб, базиликсимаб) риск ПТЛЗ повышается. Такжеимеются сведения о повышении риска развития ПТЛЗ у пациентов с отрицательнымтестом на капсидный антиген вируса Эпштейна-Барр. Поэтому перед назначениемпрепарата Адваграф^® у этой группы пациентов следует провестисерологическое исследование на наличие капсидного антигена вирусаЭпштейна-Барр. В процессе лечения рекомендуется проводить тщательный мониторингна вирус Эпштейна-Барр с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР).Положительная ПЦР на вирус Эпштейна-Барр может сохраняться в течение месяцев исамо по себе не является свидетельством ПТЛЗ или лимфомы.

Рискразвития вторичного рака неизвестен.

Иммуносупрессивнаятерапия повышает риск злокачественных новообразований. Рекомендуетсяограничивать инсоляцию и ультрафиолетовое облучение, носить соответствующуюодежду, пользоваться солнцезащитными средствами с высоким фактором защиты.

Оппортунистические инфекции

Упациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, включая Адваграф^®,повышен риск оппортунистических инфекций (вызванных бактериями, грибами,вирусами, простейшими). Среди этих инфекций отмечается нефропатия,ассоциированная с ВК‑вирусом, а также ассоциированная с JC-вирусомпрогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Пациенты также имеютповышенный риск инфекции вирусами гепатитов (например, реактивации и инфекции de novo вирусами гепатита Bи C,а также инфекции вирусом гепатита E,которая может стать хронической). Такие инфекции часто связаны с глубоким подавлениемиммунной системы и могут приводить к тяжелым или фатальным исходам, чтонеобходимо принимать во внимание при проведении дифференциального диагноза упациентов, имеющих признаки нарушения функции печени или почек илиневрологические симптомы на фоне иммуносупрессивной терапии.

Ихпрофилактику и лечение следует проводить в соответствии с относящимися к этомуклиническими руководствами.

Синдром обратимой задней энцефалопатии (PRES)

Имеютсясообщения о возникновении синдрома обратимой задней энцефалопатии на фонетерапии такролимусом. Если у пациента, принимающего такролимус, появляютсясимптомы, характерные для синдрома обратимой задней энцефалопатии: головнаяболь, психические нарушения, судороги и зрительные нарушения, необходимопровести магнитно-резонансную томографию. При подтверждении диагноза нужноосуществлять адекватный контроль над артериальным давлением и судорогами, атакже немедленно прекратить системное введение такролимуса. В случае принятияуказанных мер данное состояние полностью обратимо у большинства пациентов.

Нарушения со стороны органа зрения

Упациентов, получавших такролимус, описаны нарушения зрения, иногдапрогрессирующие до потери зрения. Некоторые случаи купировались после переходана альтернативный иммунодепрессант. Пациентов следует информировать онеобходимости сообщать об изменениях остроты зрения, восприятия цвета,замутнении зрения или изменении поля зрения, и в таких случаях рекомендуетсянезамедлительно провести соответствующее обследование офтальмологом.

Парциальная красноклеточная аплазия

Случаипарциальной красноклеточной аплазии (ПККА) отмечались у пациентов, принимавшихтакролимус. Во всех случаях сообщалось о наличии таких факторов риска ПККА какинфекция, вызванная парвовирусом B19,способствующее ПККА заболевание или одновременный прием препаратов,ассоциирующихся с ПККА.

Особые популяции пациентов

Опытлечения пациентов, не относящихся к белой расе, а также пациентов с высокимиммунологическим риском (т.е. при повторной трансплантации, высоком титре панельныхреактивных антител [PRA]) ограничен.

Упациентов с тяжелой печеночной недостаточностью может потребоваться снижениедозы препарата.

Вспомогательные вещества

Таккак капсулы препарата Адваграф^® пролонгированного действия содержатлактозу, препарат противопоказан пациентам с редкими наследственнымизаболеваниями, связанными с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы,глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Черниладля маркировки капсул препарата Адваграф^® содержат соевый лецитин.Перед применением препарата Адваграф^® у больных, имеющихгиперчувствительность к арахису или сое, необходимо сопоставить риск и тяжестьгиперчувствительности с пользой от применения препарата.

Данныйпрепарат содержит менее 1 ммольнатрия (23 мг) на капсулу, то есть, по сути является «безнатриевым».

Ввидуиммунодепрессивного действия такролимуса во время приготовления раствораследует избегать вдыхания или прямого контакта с кожей или слизистымиоболочками концентрата для инъекций, порошка или гранул, содержащихся впрепаратах такролимуса. В случае такого контакта необходимо промыть кожу ипораженную слизистую оболочку глаз.

Влияние на способность управлятьтранспортными средствами, механизмами

Такролимусможет вызывать зрительные и неврологические расстройства, особенно в сочетаниис алкоголем. При управлении транспортными средствами и работе с потенциальноопасными механизмами следует соблюдать осторожность.

Исследования,посвященные влиянию такролимуса (Адваграф^®) на способность управлятьтранспортными средствами и работать с механизмами, не проводились.