Эндоксан, порошок для приготовления раствора для в/в введения 1г, 75 мл

ПрепаратЭндоксан^® должен назначаться врачом, имеющим опыт применения другихпротивоопухолевых препаратов.

Рекомендации подозированию в основном применимы при назначении циклофосфамида в качествемонотерапии.

Для каждогопациента решение о дозировании принимается индивидуально. Если не предписаноиначе, рекомендуются следующие режимы дозирования:

-    Длянепрерывного лечения у взрослых и детей в суточной дозе от 3 до 6 мг/кгмассы тела (эквивалентно от 120 до 240 мг/м² площадиповерхности тела (ППТ)) ежедневно;

-    Дляпериодического лечения у взрослых и детей в дозе от 10 до 15 мг/кг массытела (эквивалентно от 400 до 600 мг/м² ППТ) с интервалами от 2до 5 дней;

-    Дляпериодического лечения у взрослых и детей в высоких дозах, например, от 20 до40 мг/кг массы тела (эквивалентно от 800 до 1600 мг/м²ППТ) и в более высоких дозах (например, для кондиционирования передтрансплантацией костного мозга) с интервалами от 21 до 28 дней.

Индукцияремиссии и консолидирующая терапия острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ):

Циклофосфамидиспользуется для лечения детей и взрослых в зависимости от группы риска вразличных вариантах комплексной полихимиотерапии. В типичных случаях дозапрепарата для индукции ремиссии и проведения консолидирующей терапии у взрослыхсоставляет 650 мг/м² ППТ циклофосфамида внутривенно, например,в комбинации с цитарабином и меркаптопурином (протокол немецкогомногоцентрового исследования лечения ОЛЛ у взрослых пациентов, 1978–1983 годы).Более детальные инструкции по подбору дозы препарата представлены вспециализированной литературе.

Хроническийлимфоцитарный лейкоз:

600 мг/м²ППТ циклофосфамида внутривенно на 6 день в комбинации с винкристином ипреднизолоном или 400 мг/м² ППТ циклофосфамида внутривенно вдни с 1 по 5 также в комбинации с винкристином и преднизолоном один раз в3 недели.

ЛимфомаХоджкина:

650 мг/м²ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1 и день 8 в комбинации с винкристином,прокарбазином и преднизоном («протокол СОРР»).

Неходжкинскаялимфома:

Циклофосфамидможет использоваться для лечения неходжкинской лимфомы (НХЛ) в зависимости отгистологического типа и стадии заболевания в качестве средства монотерапии илив комбинации с другими противоопухолевыми препаратами. Ниже представленастандартная схема лечения НХЛ низкой и средней/высокой степенизлокачественности:

НХЛ низкойстепени злокачественности: 600–900 мг/м² ППТ циклофосфамидавнутривенно в день 1 в качестве средства монотерапии или в комбинации скортикостероидами; повторять каждые 3–4 недели.

НХЛ средней иливысокой степени злокачественности: 750 мг/м² ППТциклофосфамида внутривенно в день 1 в комбинации с доксорубицином,винкристином и преднизоном («протокол CHOP»); повторять каждые 3–4 недели.

Множественнаямиелома:

1000 мг/м²ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1 в комбинации с преднизоном; повторятькаждые 3 недели.

Так называемый«протокол VBMCP», как указано ниже, является примером полихимиотерапии сдоказанной эффективностью при лечении плазмоцитомы:

400 мг/м²ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1 в комбинации с мелфаланом, кармустином,винкристином и преднизоном; повторять каждые 5 недель.

Рак молочнойжелезы:

Циклофосфамидиспользуется в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами в рамкахадъювантной и паллиативной терапии рака молочной железы. Ниже представленыпримеры двух протоколов полихимиотерапии с доказанной эффективностью:

«Протокол CMF»:600 мг/м² ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1 и день 8 вкомбинации с метотрексатом и 5‑фторурацилом; повторять каждые 3–4 недели.

«Протокол CAF»: 500 мг/м²ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1 в комбинации с доксорубицином и 5‑фторурацилом;повторять каждые 3–4 недели.

Распространенныйрак яичников:

750 мг/м²ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1 в комбинации с цисплатином; повторятькаждые 3 недели.

500–600 мг/м²ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1 в комбинации с карбоплатином; повторятькаждые 4 недели.

Мелкоклеточныйрак легкого:

Циклофосфамидиспользуется в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами. Такназываемый «протокол CAV», как указано ниже, является примером эффективнойсхемы полихимиотерапии: 1000 мг/м² ППТ циклофосфамидавнутривенно в день 1 в комбинации с доксорубицином и винкристином;повторять каждые 3 недели.

Саркома Юинга:

«Протокол VACА»Международного исследования, как указано ниже, является примеромполихимиотерапии, эффективной при саркоме Юинга:

500 мг/м²ППТ циклофосфамида внутривенно один раз в неделю в комбинации с доксорубицином,и винкристином и актиномицином Д. Более детальная информация представленав специализированной медицинской литературе.

Остеосаркома:

Циклофосфамидиспользуется при проведении неоадъювантной (предоперационной) и адъювантной(послеоперационной) терапии в составе комплексной полихимиотерапии. Следующийпротокол, разработанный при проведении многоцентрового исследованияостеосаркомы (MIOS), является примером адъювантной терапии: 600 мг/м²ППТ циклофосфамида внутривенно один раз в сутки в течение двух дней на 2‑ой,13‑ой, 26‑ой и 42‑ой неделях лечения в комбинации сблеомицином, актиномицином Д, доксорубицином, цисплатином и метотрексатом.Более детальная информация представлена в специализированной медицинскойлитературе.

Нейробластома:

В зависимости отстадии заболевания и возраста пациента циклофосфамид используется в различныхпротоколах химиотерапии. «Протокол ОРЕС», как указано ниже, является примеромкомбинированной терапии распространенной нейробластомы:

600 мг/м²ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1 в комбинации с винкристином,цисплатином и тенипозидом; повторять каждые 3 недели. Более детальнаяинформация представлена в специализированной медицинской литературе.

Рабдомиосаркомау детей:

Циклофосфамидиспользуется в различных протоколах комплексной полихимиотерапии, в зависимостиот стадии заболевания и гистологического типа опухоли. В типичных случаях дозапрепарата для пациентов с заболеванием в стадии III (остаточнаямакроскопическая опухоль после операции) и IV (отдаленные метастазы) составляет10 мг/кг массы тела циклофосфамида внутривенно в течение 3последовательных дней, курс многократно повторяется в комбинации с винкристиноми актиномицином D («протокол VAC» международного исследования‑IIрабдомиосаркомы). Более детальная информация представлена в специализированноймедицинской литературе.

Кондиционированиеперед аллогенной трансплантацией костного мозга при остром миелоидном и остромлимфобластном лейкозе:

60 мг/кгмассы тела циклофосфамида внутривенно один раз в день в течение 2 последовательныхдней в комбинации с тотальным облучением тела или использованием бусульфана.

Выборподходящего средства для комбинированной терапии с циклофосфамидом требуетспециальных знаний, так как в некоторых случаях результаты лечения могутзначительно различаться при использовании различных комбинаций препаратов взависимости от основного заболевания и его стадии.

Кондиционированиеперед аллогенной трансплантацией костного мозга при хроническом миелоидномлейкозе:

60 мг/кгмассы тела циклофосфамида внутривенно один раз в день в течение 2 последовательныхдней в комбинации с тотальным облучением тела или использованием бусульфана.

При хроническоммиелоидном лейкозе использование обеих комбинаций с циклофосфамидом приводит ксходным результатам лечения.

Кондиционированиеперед аллогенной трансплантацией костного мозга при тяжелой апластической анемии:

Представленныениже инструкции по выбору дозы препарата применимы к случаям кондиционированиябез облучения всего организма, которое обычно не выполняется при тяжелойапластической анемии:

50 мг/кгмассы тела циклофосфамида внутривенно один раз в день в течение 4 последовательныхдней в качестве средства монотерапии или в комбинации с антитимоцитарнымглобулином.

В случае анемииФанкони суточная доза препарата должна быть снижена с 50 до 35 мг/кг массытела циклофосфамида внутривенно один раз в сутки в течение 4 последовательныхдней.

Тяжелые,прогрессирующие формы волчаночного нефрита и гранулематоза Вегенера:

При внутривенномвведении первоначальная доза составляет 500–1000 мг/м² ППТвнутривенно.

Рекомендации поприменению

Восстановленныеи разбавленные растворы следует использовать сразу после разведения.

Дляприготовления раствора для внутривенного введения препарат растворяют всоответствующем количестве 0,9% раствора натрия хлорида:

Флакон препаратаЭндоксан^® 200 мг — 10 мл 0,9% раствора натрия хлорида

Флакон препаратаЭндоксан^® 500 мг — 25 мл 0,9% раствора натрия хлорида

Флакон препаратаЭндоксан^® 1000 мг — 50 мл 0,9% раствора натрия хлорида.

Препаратрастворяется быстрее, если после добавления растворителя флаконы интенсивновстряхивают. Если препарат сразу и полностью не растворяется, рекомендуетсяоставить флакон на несколько минут.

Растворпредназначен для внутривенного применения, которое желательно осуществлять ввиде инфузий. Для кратковременного внутривенного введения приготовленныйраствор препарата Эндоксан^® добавляют к раствору Рингера, 0,9%раствора натрия хлорида или раствору декстрозы, доводя общий объем всоответствии с рекомендациями врача, например до 500 мл.

Продолжительностьвведения может варьироваться от 30 минут до 2 часов в зависимости от объема.

Применениегемопоэз-стимулирующих агентов (колониестимулирующих факторов иэритропоэз-стимулирующих агентов) может рассматриваться как снижающее рискразвития осложнений, связанных с подавлением функции костного мозга, и/илиспособствующее переходу на планируемую дозу.

До началатерапии необходимо исключить закупорку мочевыводящих путей, воспаление иинфекцию мочевого пузыря и электролитный дисбаланс (см. раздел «Особыеуказания»).

Пациенты недолжны употреблять грейпфруты или грейпфрутовый сок, так как это может снизитьэффективность циклофосфамида.

Во время терапиипрепаратом Эндоксан^® необходимо проводить анализ крови и мочевогоосадка (см. раздел «Особые указания»).

Необходимоотслеживать своевременный прием противорвотных препаратов и поддерживатьправильную гигиену полости рта.

Во времяприменения или сразу после применения препарата требуется прием или вливаниедостаточного количества жидкости для форсирования диуреза с целью сниженияриска уротоксичности. В силу вышесказанного, циклофосфамид следует применятьутром (см. раздел «Особые указания»).

Длительностьлечения

В случаепрерывистого режима циклы терапии можно повторять каждые 3–4 недели.Длительность лечения и/или интервалы зависят от показания, схемыкомбинированной терапии, общего состояния здоровья пациента, лабораторныхпоказателей, а также восстановления количества клеток крови.

Особыерекомендации по дозированию

Рекомендации поснижению дозы у пациентов с миелосупрессией

Комбинированноеприменение с другими миелосупрессивными средствами может потребовать коррекциидозы. Особо рекомендуется изменение доз цитотоксических средств до адекватногоминимального значения. В случаях одновременно назначаемых цитотоксическихпрепаратов, пожалуйста, используйте таблицу, в которой представлены коррекциидоз в зависимости от соответствующих количеств клеток крови в начале цикла.

Рекомендации покоррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточностью

Тяжелаяпеченочная недостаточность требует снижения дозы. При сывороточной концентрациибилирубина от 3,1 до 5 мг/100 мл (0,053–0,086 ммоль/л или53–86 мкмоль/л) рекомендуется снижение дозы на 25%.

Рекомендации покоррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью

У пациентов снарушением функции почек, в частности, у пациентов с тяжелыми нарушениямифункции почек, пониженное выведение циклофосфамида с мочой может привести кувеличению уровня циклофосфамида и его метаболитов в плазме крови. Это можетпривести к повышению токсичности и должно учитываться при подборе дозы длятаких пациентов.

У пациентов стяжелой почечной недостаточностью (скорости клубочковой фильтрации ниже10 мл в минуту) рекомендуется снижение дозы на 50%.

Циклофосфамид иего метаболиты выводятся при диализе, несмотря на возможные различия в клиренсев зависимости от используемой диализной системы. У пациентов, которым необходимдиализ, следует предусмотреть соответствующий интервал между применениемциклофосфамида и проведением диализа.

Дети и подростки

Исходя изобщепринятых планов лечения, у детей и подростков следует применять дозы,аналогичные тем, которые рекомендованы для взрослых.

Пожилые иослабленные пациенты

Как правило,выбор доз для пожилых пациентов следует осуществлять с осторожностью, принимаяво внимание более частое снижение функции печени, почек или сердца, а такжесопутствующие заболевания и применение других лекарственных препаратов.Вследствие этого необходимо более тщательное наблюдение за токсическимдействием препарата и коррекция дозы в случае необходимости.

·     Повышеннаячувствительность к циклофосфамиду или его метаболитам;

·     Тяжелыенарушения функции костного мозга (миелосупрессия, особенно у пациентов, которымназначали цитотоксические средства и/или лучевую терапию);

·     Воспалениемочевого пузыря (цистит);

·     Обструкциямочевыводящих путей;

·     Беременностьи период кормления грудью;

·     Выраженныйинфекционный процесс.

До началапроведения кондиционирования циклофосфамидом перед аллогенной трансплантациейкостного мозга следует тщательно оценить наличие общих противопоказаний длявыполнения аллогенной трансплантации костного мозга, таких как возраст старше50–60 лет, контаминация костного мозга метастазами злокачественной(эпителиальной) опухоли и недостаточная совместимость с донором по системе HLAпри хроническом миелоидном лейкозе.

С осторожностью

Заболеваниясердца или существующие факторы риска развития кардиотоксичности; остраяпорфирия; острые инфекции мочевыводящих путей; тяжелые нарушения функциикостного мозга; тяжелая иммуносупрессия; сахарный диабет, ослабленные пациенты,пожилой возраст, хронические заболевания печени, почек.

Планируемоесовместное или последовательное применение других веществ или лекарственныхсредств, которые могут повышать вероятность или тяжесть токсических эффектов(вследствие фармакодинамических или фармакокинетических взаимодействий) требуеттщательной индивидуальной оценки ожидаемой пользы и рисков. У пациентов,получающих такие комбинации, должен проводиться тщательный мониторинг признаковтоксичности с тем, чтобы обеспечить своевременное принятие необходимых мер.У пациентов, получающих циклофосфамид и средства, которые снижают егоактивацию, следует контролировать возможное снижение терапевтическойэффективности и необходимость коррекции дозы.

Взаимодействие сотрицательным влиянием на фармакокинетику циклофосфамида и его метаболитов

Пониженнаяактивация циклофосфамида может повлиять на эффективность леченияциклофосфамидом. К веществам, которые задерживают активацию циклофосфамида,относятся:

-    Апрепитант;

-    Бупропион;

-    Бусульфан:сообщалось о пониженном клиренсе циклофосфамида и увеличении периодаполувыведения у пациентов, получающих высокие дозы циклофосфамида менее чемчерез 24 часа после высокой дозы бусульфана;

-    Ципрофлоксацин:помимо сниженной активации циклофосфамида также сообщалось о рецидивахосновного заболевания при применении ципрофлоксацина до начала леченияциклофосфамидом (кондиционирование перед аллогенной трансплантацией костногомозга);

-    Хлорамфеникол;

-    Флуконазол;

-    Итраконазол;

-    Прасугрель;

-    Сульфаниламиды;

-    Тиотепа:сообщалось о случаях сильного подавления биоактивации циклофосфамида тиотепой всхемах химиотерапии с высокими дозами при применении тиотепы за один час доциклофосфамида;

-    ИнгибиторыCYP2B6 и CYP3A4 (невирапин, ритонавир): совместное применение может снизитьэффективность циклофосфамида;

-    Ондансетрон:сообщалось о фармакокинетическом взаимодействии ондансетрона с высокими дозамициклофосфамида, приводящем к снижению AUC циклофосфамида;

-    Грейпфрут(фрукты или сок), рифампицин, Зверобой продырявленный — совместное применение сингибиторами или индукторами CYP3A4 может снизить эффективность или повыситьтоксичность циклофосфамида.

Увеличениеконцентрации цитотоксических метаболитов, приводящее к учащению и усугублениюнежелательных реакций, может иметь место при применении:

-    Аллопуринола;

-    Хлоралгидрата;

-    Циметидина;

-    Дисульфирама;

-    Глицериновогоальдегида;

-    Индукторовмикросомальных ферментов печени человека (например, ферменты семействацитохрома P₄₅₀): потенциал для индукции микросомальных ферментовпечени и внепеченочных ферментов должен учитываться в случае предыдущего илисопутствующего лечения веществами, которые индуцируют повышенную активностьтаких ферментов, например рифампином, фенобарбиталом, карбамазепином,дифенином, зверобоем и кортикостероидами;

-    Ингибиторовпротеазы: сопутствующее применение ингибиторов протеазы может привести кувеличению концентрации цитотоксических метаболитов. Было установлено, чтоиспользование ингибиторов протеазы связано с более высокой частотой развитияинфекций и нейтропении у пациентов, получающих циклофосфамид, доксорубицин иэтопозид (CDE), по сравнению с режимами терапии, включающими применение ННИОТ(ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы).

Фармакодинамическиевзаимодействия и действие неизвестного механизма, негативным образом влияющеена применение циклофосфамида

Комбинированноеили последующее применение циклофосфамида и других средств с аналогичнойтоксичностью может оказать совокупное (повышенное) токсическое действие.

Повышеннаягематоксичность и/или иммуносупрессия может стать результатом совместногодействия циклофосфамида и, например:

-    Ингибиторовангиотензинпревращающего фермента (АПФ): ингибиторы АПФ могут вызыватьлейкопению;

-    Натализумаба;

-    Паклитаксела:сообщалось о случаях повышенной гематоксичности в тех случаях, когдациклофосфамид применялся после инфузий паклитаксела;

-    Тиазидныхдиуретиков;

-    Зидовудина;

-    Клозапина.

Повышеннаякардиотоксичность может стать результатом совместного действия циклофосфамидаи, например:

-    Антрациклинов;

-    Цитарабина;

-    Пентостатина;

-    Лучевойтерапии в области сердца;

-    Трастузумаба;

-    Миомицина.

Повышеннаялегочная токсичность может стать результатом совместного действияциклофосфамида и, например:

-    Амиодарона;

-    Г-КСФ(гранулоцитарный колониестимулирующий фактор), ГМ-КСФ(гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор): в сообщенияхговорится о повышенном риске легочной токсичности у пациентов, проходившихцитотоксическую химиотерапию, включающую циклофосфамид и Г-КСФ или ГМ-КСФ.

Повышеннаянефротоксичность может стать результатом совместного действия циклофосфамида и,например:

-    АмфотерицинаB;

-    Индометацина:сообщалось о случаях острой гипергидратация при сопутствующем применениииндометацина.

Повышение другихтипов токсичности:

-    Азатиоприн:повышенный риск гепатоксичности (некроз печени);

-    Бусульфан:сообщалось об увеличении частоты возникновения облитерирующего эндофлебитапеченочных вен и мукозита;

-    Ингибиторыпротеазы: повышенная частота возникновения мукозита;

-    Аллопуриноли гидрохлортиазид: усиление миелосупрессивного действия.

Прочие видывзаимодействия

Алкоголь

Пониженнаяантиопухолевая активность наблюдалась у животных-опухоленосителей во времяупотребления этанола (алкоголя) и сопутствующего орального примененияциклофосфамида в невысоких дозах.

У некоторыхпациентов алкоголь может усиливать рвоту и тошноту, индуцированную приемомциклофосфамида.

Этанерцепт

У пациентов сгранулематозом Вегенера добавление этанерцепта в стандартную схему лечения,включающую циклофосфамид, ассоциировалось с ростом количества случаев некожныхсолидных злокачественных опухолей.

Метронидазол

Сообщалось обострой энцефалопатии у пациента, получавшего циклофосфамид и метронидазол.Причинная связь не ясна.

В исследованиина животных комбинация циклофосфамида с метронидазолом связывалась сувеличением токсичности циклофосфамида.

Тамоксифен

Совместноеприменение тамоксифена и проведение химиотерапии может увеличить риск развитиятромбоэмболических осложнений.

Взаимодействие сдругими препаратами, влияющее на фармакокинетику и/или действие другихпрепаратов

Бупропион

Метаболизмциклофосфамида ферментом CYP2B6 может подавлять метаболизм бупропиона.Эффективность бупропиона падает из-за подавления его активации.

Кумарины

У пациентов,получавших варфарин и циклофосфамид, сообщалось о случаях как усиления(увеличение риска кровотечения), так и снижения (антикоагулятивных свойств)действия варфарина.

Циклоспорин

У пациентов,получавших циклофосфамид в сочетании с циклоспорином, наблюдались более низкиеконцентрации циклоспорина в сыворотке крови по сравнению с пациентами,получавшими только циклоспорин. Взаимодействие данных препаратов может привестик увеличению случаев возникновения реакции «трансплантат против хозяина».

Деполяризующиемиорелаксанты

Лечениециклофосфамидом вызывает выраженное и стойкое угнетение активностихолинэстеразы. При сопутствующем применении деполяризующих миорелаксантов(например, сукцинилхолина) может наблюдаться пролонгирование апноэ. Еслипациент получал лечение циклофосфамидом в течение 10 дней до общейанестезии, об этом следует предупредить анестезиолога.

Дигоксин,бета-ацетилдигоксин

Согласнополученным сообщениям, лечение с применением цитотоксических средств ухудшаетабсорбцию дигоксина и таблеток бета-ацетилдигоксина в кишечнике, что уменьшаеттерапевтический эффект дигоксина и бета-ацетилдигоксина.

Вакцины

Иммуносупрессивноедействие циклофосфамида может приводить к ослаблению эффективности иммунизации.При использовании вакцин, содержащих живые вирусы, циклофосфамид усиливаетрепликацию вируса и побочные эффекты вакцинации.

Производныесульфонилмочевины

При параллельномвведении понижение концентрации глюкозы в крови может быть более интенсивным.

Верапамил

Сообщалось, чтоприменение цитотоксических средств ухудшает всасывание в кишечнике верапамилаперорального введения, что может ухудшать терапевтическую эффективностьверапамила.

Следующие нежелательныелекарственные реакции основаны на постмаркетинговых данных и перечислены втаблице согласно классификации органов и систем MedDRA и в соответствии счастотой возникновения.

Частота побочныхэффектов определена в соответствии со следующими категориями:

Очень часто: (≥ 1/10)

Часто: (≥ 1/100до < 1/10)

Нечасто: (≥ 1/1000до < 1/100)

Редко: (≥1/10000 до < 1/1000)

Очень редко: (< 1/10000)

Неизвестно: Неизвестно(невозможно оценить частоту на основании имеющихся данных)

¹     Включаяреактивацию других латентных бактериальных, грибковых, вирусных, протозойных ипаразитарных инфекций; включая вирусный гепатит, туберкулез, JC вирус спрогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией (в том числе с летальнымиисходами), Pneumocystis jirovecii, Herpes zoster, Strongyloides,сепсис и септический шок (в том числе с летальными исходами).

²     Включаялетальные исходы.

³     Включая оструюмиелоидную лейкемию и острую промиелоцитарную лейкемию.

⁴     При высокодознойтерапии: очень часто.

⁵     Стойкоепроявление.

К серьезнымпроявлениям передозировки включают проявления дозозависимой токсичности, такиекак миелосупрессия, уротоксичность, кардиотоксичность (включая сердечнуюнедостаточность), вено-окклюзионная болезнь печени, стоматит;

Пациенты спередозировкой препарата должны быть тщательно обследованы на развитиетоксичности, особенно гематотоксичности;

Специфическийантидот для циклофосфамида неизвестен;

Циклофосфамид иего метаболиты поддаются диализу. В этой связи для лечения суицидальной илислучайной передозировки или интоксикации показан быстрый гемодиализ;

В случаепередозировки прием препарата Эндоксан^® следует прекратить и принятьподдерживающие меры, включая соответствующее лечение любой сопутствующейинфекции, миелосупрессии или других токсических явлений, известных научномусообществу;

Профилактикацистита с применением лекарственных препаратов, содержащих месну в качествеактивного вещества, может быть оправдано с целью предотвращения или ограниченияразвития уротоксических эффектов при передозировке циклофосфамидом. Меснадолжна быть введена сразу после явления передозировки циклофосфамидом.Для профилактики геморрагического цистита, месна может быть введенавнутривенно в течение 24–48 часов.

Примечание:

При случайнойоколовенозной инъекции должным образом приготовленного раствора циклофосфамида,как правило, отсутствует риск цитотоксически связанных повреждений тканей,поскольку наибольшая цитотоксическая активность происходит после биоактивациициклофосфамида, которая главным образом происходит в печени.

Однако еслипроисходит экстравазация, инфузию следует немедленно прекратить, растворциклофосфамида, попавший во внесосудистое пространство, отсасывается с помощьюаспиратора, конечность пациента иммобилизуется и промывается солевым раствором.

Белыйкристаллический порошок.

Наблюдаютсябиоэквивалентные уровни препарата в крови после внутривенного и пероральноговведения.

Всасывание

Циклофосфамидпочти полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Содержаниециклофосфамида и его метаболитов в плазме крови после однократноговнутривенного введения циклофосфамида с радиоактивной меткой существенно снижаетсяв течение 24 часов, хотя некоторые количества могут быть обнаружены вплазме крови до 72 часов.

Биотрансформация

В условиях invitro циклофосфамид неактивен. Биотрансформация происходит только ворганизме.

У пациентов снарушением функции печени наблюдается замедление биотрансформациициклофосфамида. В случае патологического снижения холинэстеразной активностиотмечается увеличение периода полувыведения из сыворотки крови.

Циклофосфамидвыявлялся в спинномозговой жидкости и грудном молоке.

Циклофосфамид иего метаболиты проникают через плацентарный барьер.

Выведение

Средний периодполувыведения циклофосфамида из сыворотки крови составляет примерно7 часов у взрослых и примерно 4 часа у детей.

Дляциклофосфамида не характерно значимое связывание с белками. Тем не менее,связывание его метаболитов с белками плазмы крови составляет примерно 50%.

Циклофосфамид иего метаболиты экскретируются преимущественно почками. Пациентам с почечнойнедостаточностью требуется коррекция дозы. Стандартной рекомендацией являетсяснижение дозы на 50% у пациентов со скоростью клубочковой фильтрации менее10 мл/мин.

У пациентов суровнем билирубина в сыворотке крови от 3,1 до 5 мг/100 млрекомендуется снижение дозы на 25%.

Взаимосвязьфармакокинетики/фармакодинамики

После внутривенноговведения высоких доз циклофосфамида перед аллогенной трансплантацией костногомозга концентрация нативного циклофосфамида в плазме крови характеризуетсялинейной кинетикой первого порядка. Интраиндивидуальное распределение дозы,вызванное фактором свертывания крови VIII, не влияет на параметрыфармакокинетики нативного циклофосфамида. Менее 15% от введенной дозыэкскретируется в виде неизмененного препарата с мочой. Тем не менее, посравнению со стандартной терапией циклофосфамидом, наблюдается повышение уровнянеактивных метаболитов, что указывает на насыщение активирующих ферментныхсистем, но не этапов метаболизма, приводящих к образованию неактивныхметаболитов.

На протяжениимногодневной высокодозной терапии циклофосфамидом значения площади под кривойзависимости концентрации исходного вещества в плазме от времени снижаются, что,вероятно, обусловлено аутоиндукцией микросомального метаболизма.

Циклофосфамидявляется противоопухолевым препаратом класса оксазафосфоринов, химическиблизким к азотистому иприту.

Циклофосфамиднеактивен in vitro, он активируется в организме в основном в печени под действиеммикросомальных ферментов в результате преобразования в 4‑гидроксициклофосфамид,который существует в равновесии со своим таутомером альдофосфамидом. Этитаутомеры подвергаются частично спонтанному, частично ферментативномупреобразованию в неактивные и активные метаболиты (в частности, фосфорамидныйиприт и акролеин).

Цитотоксичныйэффект циклофосфамида основан на взаимодействии его алкилирующих метаболитов сДНК. Алкилирование приводит к разрыву цепей и образованию перекрестных связеймежду цепями ДНК, а также между белками и цепями ДНК. В результатепроисходит замедление продвижения клеток в фазу G2 клеточного цикла.Цитотоксичный эффект не является специфичным в отношении конкретной фазыклеточного цикла, он действует на всем его протяжении. Акролеин не обладаетпротивоопухолевой активностью, тем не менее, он является причиной побочныхэффектов в отношении мочевыводящих путей. Также существует предположение обиммуносупрессивном эффекте циклофосфамида.

Невозможноисключить перекрестной резистентности, в частности, со структурно родственнымипротивоопухолевыми лекарственными препаратами, например, ифосфамидом, а также сдругими алкилирующими агентами.

ПрепаратЭндоксан^® может применяться как в сочетании с другимипротивоопухолевыми препаратами, так и в качестве монотерапии при следующихзаболеваниях:

·     Острыйлимфобластный или хронический лимфоцитарный лейкоз, миелоидный/миелогенныйлейкоз;

·     Злокачественныелимфомы: болезнь Ходжкина, неходжкинская лимфома;

·     Множественнаямиелома;

·     Метастазирующиеи неметастазирующие злокачественные солидные опухоли: рак яичников,мелкоклеточный рак легкого, нейробластома, саркома Юинга;

·     Адъювантнаятерапия рака молочной железы после резекции опухоли или мастэктомии;

·     Паллиативнаятерапия метастатического рака молочной железы;

·     Герминогенныеопухоли, саркома мягких тканей, ретикулосаркома;

·     Лечениереакции отторжения трансплантата;

·     Кондиционированиеперед аллогенной трансплантацией костного мозга:

-    Притяжелой апластической анемии в качестве монотерапии или в комбинации сантитромбоцитарным глобулином

-    Острыймиело- или лимфобластный лейкоз в комбинации с общим облучением тела илибусульфаном

-    Хроническиймиелолейкоз в комбинации с общим облучением тела или бусульфаном

·     Прогрессирующиеаутоиммунные заболевания (ревматоидный артрит, псориатический артрит, системнаякрасная волчанка (в том числе тяжелые формы волчаночного нефрита),склеродермия, системные васкулиты (например, с нефротическим синдромом),некоторые виды гломерулонефрита (например, с нефротическим синдромом),миастения gravis, аутоиммунная гемолитическая анемия, синдром холодовойагглютинации, гранулематоз Вегенера).

Применение препарата Эндоксан^®при лечении волчаночного нефрита и гранулематоза Вегенера должно происходитьпод наблюдением лечащего врача, имеющего опыт работы с этими заболеваниями ипрепаратом Эндоксан^®.

Примечание: Если приприменении препарата Эндоксан^® развивается цистит с микро- илимакрогематурией, лечение препаратом Эндоксан^® следует отменить донормализации состояния.

Беременность

Циклофосфамидпроникает через плацентарный барьер. Циклофосфамид может обладатьгенотоксическим действием и его применение беременными женщинами можетповредить развитию плода. Вследствие этого циклофосфамид не следует применятьпри беременности.

При наличиижизненно необходимых показаний в первом триместре беременности необходимамедицинская консультация по поводу потенциальной опасности для плода ипрерывания беременности.

После первоготриместра беременности, если лечение не может быть отложено, проведениехимиотерапии препаратом Эндоксан^® может быть начато послеинформирования пациентки о незначительном, но возможном риске возникновениятератогенных эффектов и потенциальной опасности для плода: применениециклофосфамида во время беременности может вызвать самопроизвольный аборт,замедленный рост плода и фетотоксические проявления у новорожденных, в том числелейкопению, анемию, панцитопению, тяжелую гипоплазию костного мозга игастроэнтерит.

Сообщалось опороках развития у детей, родившихся у матерей, которые получали лечениециклофосфамидом в течение первого триместра беременности. При этом такжесообщалось о рождении здоровых детей без пороков развития у женщин, получавшихлечение циклофосфамидом в течение первого триместра беременности.

Женщинамрекомендуется избегать беременности во время терапии циклофосфамидом и в течение6 месяцев после завершения курса терапии. В случае возникновениябеременности во время лечения циклофосфамидом, необходимо получениеконсультации генетика.

Данные,полученные в ходе исследований на животных, указывают на то, что повышенныйриск прерывания беременности и пороков развития плода может сохраняться послепрекращения применения циклофосфамида до тех пор, пока существуютовоциты/фолликулы, которые подвергались действию циклофосфамида во время любойиз фаз их созревания (см. раздел «Особые указания»).

Грудноевскармливание

Циклофосфамидпроникает в грудное молоко. Сообщалось о случаях нейтропении, тромбоцитопении,низкого гемоглобина и диареи у детей, находившихся на грудном вскармливании уженщин, проходивших лечение циклофосфамидом. На время лечения циклофосфамидомследует прекратить грудное вскармливание.

Фертильность

Половозрелыепациенты должны использовать контрацепцию во время терапии и как минимум втечение 6 месяцев послезавершения терапии циклофосфамидом (см. раздел «Особыеуказания»).

Факторы рискадля проявлений токсичности циклофосфамида и их отдаленных последствий,описанные здесь и в других разделах, могут являться противопоказаниями, еслипрепарат Эндоксан^® не применяется для лечения состояний, угрожающихжизни. В таких ситуациях в каждом конкретном случае необходима оценкасоотношения риска и ожидаемой пользы.

Как и всепротивоопухолевые средства, препарат Эндоксан^®, как правило, следуетприменять с осторожностью у ослабленных и пожилых пациентов, которые ранееполучали лучевую терапию. Кроме того, следует тщательно контролироватьсостояние больных с ослабленной иммунной системой, сахарным диабетом,хроническими заболеваниями печени или почек, с предшествующим заболеваниемсердца. У пациентов с сахарным диабетом в период лечения циклофосфамидомследует также тщательно контролировать метаболизм глюкозы.

Следуетсоблюдать осторожность при лечении пациентов с острой порфирией, так какциклофосфамид обладает порфирогенным эффектом.

Миелосупрессия,иммуносупрессия, инфекции

Лечениепрепаратом Эндоксан^® может вызывать миелосупрессию и значительноеподавление иммунного ответа.

Миелосупрессия,индуцированная циклофосфамидом, может вызывать лейкопению, нейтропению,тромбоцитопению (что связано с более высоким риском кровотечения) и анемию.

Тяжелаяиммуносупрессия приводила к серьезным инфекциям, иногда с летальным исходом.Сообщалось также о сепсисе и септическом шоке. Инфекции, которые былизарегистрированы в связи с применением циклофосфамида, включали пневмонию, атакже другие бактериальные, грибковые, вирусные, протозойные и паразитарныеинфекции.

Возможнареактивация латентных инфекций. Сообщалось о реактивации различныхбактериальных, грибковых, вирусных, протозойных и паразитарных инфекций.

При инфекцияхследует проводить соответствующую терапию.

В некоторыхслучаях при нейтропении может быть показана противомикробная профилактика,которая проводится по решению лечащего врача.

При развитиинейтропенической лихорадки следует назначать антибиотики и/или противогрибковыесредства.

Следует состорожностью применять циклофосфамид (или совсем не применять) у пациентов стяжелым нарушением функции костного мозга и у пациентов с тяжелойиммуносупрессией.

У пациентов стяжелой имевшейся или развившейся инфекцией лечение циклофосфамидом не следуетназначать, либо следует прервать, либо снизить дозу препарата.

В принципе, приповышении дозы циклофосфамида количество клеток в периферической крови итромбоцитов может уменьшаться быстрее, а время, которое требуется длявосстановления, может увеличиваться.

При уменьшенииколичества лейкоцитов и количества тромбоцитов надиры обычно достигаются на 1 и2 неделях лечения. Костномозговое кроветворение восстанавливается относительнобыстро, и количество клеток периферической крови нормализуется, как правило,приблизительно через 20 дней.

Следует ожидатьразвитие тяжелой миелосупрессии, особенно у пациентов, ранее получавших и/илиполучающих одновременную химиотерапию и/или радиотерапию.

В процесселечения всем пациентам требуется тщательный гематологический мониторинг.

-    Количестволейкоцитов следует определять перед каждым введением дозы и регулярно во времялечения (с интервалом от 5 до 7 дней в начале лечения и каждые 2 дня, есликоличество клеток упало ниже 3000 клеток/микролитр (клеток/мм³)).При длительной терапии, как правило, достаточным является мониторинг синтервалом 14 дней.

-    Количествотромбоцитов и содержание гемоглобина следует определять перед каждым введениемдозы и в соответствующие интервалы после введения.

Мочевыводящиепути и нефротоксичность

В связи стерапией циклофосфамидом были зарегистрированы геморрагический цистит, пиелит,уретрит и гематурия. Возможно развитие язвенного поражения мочевогопузыря/некроза, фиброза/контрактуры, вторичной малигнизации.

Приуротоксичности может потребоваться обязательное прерывание лечения.

Вследствиеразвития фиброза, кровотечения или вторичной малигнизации может потребоватьсяцистэктомия.

Сообщалось ослучаях уротоксичности с летальным исходом.

Уротоксичностьможет наблюдаться при кратковременном и при длительном применении препаратаЭндоксан^®. Сообщалось о развитии геморрагического цистита послеоднократного введения циклофосфамида.

Предшествующееили сопутствующее облучение, или терапия бусульфаном могут повышать рискциклофосфамид-индуцированного геморрагического цистита.

В начальнойстадии цистит, как правило, является асептическим. Может последовать вторичнаябактериальная колонизация.

Перед началомлечения необходимо исключить или скорректировать любую обструкцию мочевоготракта (см. раздел «Противопоказания»).

Следуетрегулярно проводить анализ осадка мочи на присутствие эритроцитов или другихпризнаков уро/нефротоксичности.

Циклофосфамидследует применять с осторожностью (либо вообще не следует применять) упациентов с активными инфекциями мочевыводящих путей.

Адекватнаятерапия препаратом месна и/или интенсивная гидратация для обеспеченияфорсированного диуреза могут существенно уменьшить частоту и тяжестьтоксических реакций со стороны мочевого пузыря. Важно удостовериться, чтопациенты регулярно опустошают мочевой пузырь во время терапии.

Гематурия обычноразрешается в течение нескольких дней после прекращения леченияциклофосфамидом, но может и сохраняться. При возникновении цистита с микро- илимакрогематурией во время терапии, терапию следует прекратить до нормализациисостояния.

Обычно притяжелых формах геморрагического цистита необходимо прекратить лечениепрепаратом.

Применениециклофосфамида также было связано с нефротоксичностью, включая тубулярныйнекроз.

Гипонатриемия,связанная с повышением содержания общей воды в организме, острой воднойинтоксикацией и с синдромом, сходным с СНСАДГ (синдром неадекватной секрецииантидиуретического гормона), была зарегистрирована в связи с применениемциклофосфамида. Имеются сообщения о летальных исходах.

Кардиотоксичность:применение у пациентов с заболеваниями сердца

Миокардит имиоперикардит, которые могут сопровождаться перикардиальным выпотом итампонадой сердца, были зарегистрированы на фоне терапии циклофосфамидом иприводили к тяжелой застойной сердечной недостаточности, иногда с летальнымисходом.

Гистопатологическоеисследование в основном продемонстрировало геморрагический миокардит.Гемоперикард возникал вторично по отношению к геморрагическому миокардиту имиокардиальному некрозу.

Зарегистрированаострая кардиотоксичность при применении циклофосфамида в однократной дозе менее20 мг/кг.

После применениясхем лечения, которые включали циклофосфамид, были зарегистрированысуправентрикулярные аритмии (в том числе фибрилляция и трепетание предсердий),а также желудочковые аритмии (в том числе выраженное удлинение интервала QT,связанное с желудочковыми тахиаритмиями) у пациентов с и без других признаковкардиотоксичности.

Возможноповышение риска кардиотоксичности циклофосфамида, например, после примененияциклофосфамида в высоких дозах у пациентов пожилого возраста и у пациентов спредшествующей лучевой терапией в области сердца и/или с предшествующей илиодновременной терапией другими кардиотоксическими средствами (см. раздел«Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Особаяосторожность необходима у пациентов с факторами риска развитиякардиотоксичности и у пациентов с уже существующим заболеванием сердца.

Легочнаятоксичность

Во время и послелечения циклофосфамидом были зарегистрированы пневмонит и легочный фиброз.Также сообщалось о венооклюзионной болезни легких и других формах легочнойтоксичности. Зарегистрирована легочная токсичность, приводящая к дыхательнойнедостаточности.

Хотя частотаслучаев легочной токсичности, обусловленных применением циклофосфамида, низкая,прогноз для пациентов с этим состоянием неблагоприятный.

Позднеевозникновение пневмонита (более 6 месяцев после начала леченияциклофосфамидом), вероятно, связано с особенно высоким уровнем смертности. Пневмонитможет развиваться даже через несколько лет после лечения циклофосфамидом.

Острая легочнаятоксичность была зарегистрирована после однократной дозы циклофосфамида.

Вторичнаямалигнизация

Как и при любойцитотоксической терапии, лечение циклофосфамидом сопряжено с риском образованиявторичных опухолей и предопухолевых состояний, как отдаленного последствия.

Существуетповышенный риск рака мочевого тракта и миелодиспластических состояний,в некоторых случаях прогрессирующих до острой лейкемии. Другими злокачественныминовообразованиями, о которых сообщалось после применения циклофосфамида илисхем лечения, включающих циклофосфамид, были лимфомы, рак щитовидной железы исаркомы.

В некоторыхслучаях вторичные злокачественные новообразования развивались через нескольколет после отмены лечения циклофосфамидом. Также сообщалось о развитиизлокачественной опухоли после внутриутробного воздействия.

Риск ракамочевого пузыря может быть значительно уменьшен, если проводить профилактикугеморрагического цистита.

Веноокклюзионнаяболезнь печени

У пациентов,получающих циклофосфамид, сообщалось о веноокклюзионной болезни печени (ВОБП).

Циторедуктивнаятерапия в рамках подготовки к трансплантации костного мозга, состоящая изциклофосфамида в сочетании с общим облучением тела, бусульфаном или другимипрепаратами, как оказалось, является основным фактором риска возникновения ВОБП(см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). Прициторедуктивной терапии клинический синдром обычно развивается через 1–2 неделипосле трансплантации и характеризуется внезапным увеличением массы тела,болезненной гепатомегалией, асцитом и гипербилирубинемией/желтухой.

Такжесообщалось, что у пациентов, получающих длительную низкодозовуюиммуносупрессивную терапию циклофосфамидом, ВОБП, однако, развиваетсяпостепенно.

Как осложнениеВОБП, возможно развитие гепаторенального синдрома и полиорганнойнедостаточности. Сообщалось о летальном исходе ВОБП.

Факторыповышения риска развития ВОБП в связи с высокодозовой циторедуктивной терапиейвключают:

-    ужесуществующее нарушение функции печени;

-    предшествующаялучевая терапия в области живота и

-    низкиепоказатели эффективности.

Генотоксичность

Циклофосфамидпроявляет генотоксичность и мутагенность в отношении и соматических и половыхмужских и женских клеток. Вследствие этого, женщинам следует избегатьбеременности, а мужчинам — зачатия детей во время терапии циклофосфамидом.

Кроме того,мужчины должны избегать зачатия в течение первых 6 месяцев после окончаниятерапии.

Данные,полученные в исследованиях на животных, показывают, что воздействие наяйцеклетки в течение фолликулярной фазы развития может привести к уменьшениюстепени имплантации и вынашивания беременности и повышению риска мальформаций.Этот эффект следует учитывать при вспомогательной репродукции или планируемойбеременности после отмены терапии циклофосфамидом. Точная продолжительностьразвития фолликулов у человека неизвестна, но может составлять более12 месяцев.

Сексуальноактивные женщины и мужчины должны использовать эффективные методы контрацепциив течение этого периода времени (см. раздел «Применение при беременности ив период грудного вскармливания»).

Влияние нафертильность

Циклофосфамиднарушает оогенез и сперматогенез. Он может вызвать бесплодие у пациентов обоегопола.

По-видимому,развитие бесплодия, зависит от дозы циклофосфамида, продолжительности лечения исостояния половой функции во время терапии.

Бесплодие,обусловленное циклофосфамидом, у некоторых пациентов может быть необратимым.

Пациентыженского пола

Аменореяпреходящая или постоянная, связанная с уменьшением продукции эстрогенов иповышением секреции гонадотропинов, развивается у значительной части женщин,получавших лечение циклофосфамидом.

В частности, уженщин старшего возраста аменорея может быть постоянной.

В связи слечением циклофосфамидом также сообщалось об олигоменорее.

У девочек,получавших циклофосфамид во время препубертатного периода, вторичные половыепризнаки развивались, как правило, нормально, и устанавливалась регулярнаяменструация.

У девочек,которые получали лечение циклофосфамидом в течение препубертатного периода,впоследствии наступала беременность.

Девочки,получавшие лечение циклофосфамидом, у которых была сохранена функция яичниковпосле завершения лечения, имели повышенный риск развития преждевременнойменопаузы (прекращение менструаций до 40 лет).

Пациентымужского пола

Мужчинам передначалом лечения циклофосфамидом рекомендуется принять решение о консервацииспермы.

У мужчин,получавших лечение циклофосфамидом, может развиваться олигоспермия илиазооспермия, которая в норме связана с повышением секреции гонадотропина, приэтом секреция тестостерона находится на нормальном уровне.

У этихпациентов, как правило, не нарушаются потенция и либидо.

У мальчиков,получавших лечение циклофосфамидом в течение препубертатного периода, развитиевторичных половых признаков может происходить нормально, но возможнаолигоспермия или азооспермия.

Возможнанекоторая степень атрофии яичек.

У некоторыхпациентов циклофосфамид-индуцированная азооспермия является обратимой, хотя иможет сохраняться в течение нескольких лет после окончания терапии.

Мужчины свременно возникшим бесплодием вследствие лечения циклофосфамидом впоследствиивосстанавливали способность к зачатию.

Анафилактическиереакции, перекрестная чувствительность с другими алкилирующими средствами

В связи сприменением циклофосфамида сообщалось о развитии анафилактических реакций, втом числе с летальным исходом.

Сообщалось овозможной перекрестной чувствительности с другими алкилирующими средствами.

Ухудшениезаживления ран

Циклофосфамидспособен нарушать заживление ран.

Алопеция

Сообщалось, чтопри увеличении дозы алопеция становилась более выраженной.

Алопеция можетпрогрессировать до полной потери волос.

Волосы, какожидается, вырастают после лечения препаратом или даже при продолжении лечения,но могут отличаться по текстуре и цвету.

Тошнота и рвота

Применениециклофосфамида может вызывать тошноту и рвоту.

Для профилактикии лечения тошноты и рвоты следует принимать во внимание имеющиеся в настоящеевремя рекомендации по использованию антиэметических средств.

Употреблениеалкоголя может усиливать тошноту и рвоту, индуцированную циклофосфамидом.

Стоматит

Применениециклофосфамида может вызывать стоматит (оральный мукозит).

Следуетпринимать во внимание имеющиеся в настоящее время рекомендации по мерампрофилактики и лечения стоматита.

Околовенозныеинъекции

Цитотоксическийэффект циклофосфамида проявляется только после его активации, котораяпроисходит главным образом в печени. Поэтому риск повреждения тканей прислучайной околовенозной инъекции является низким.

При случайнойоколовенозной инъекции циклофосфамида инфузию следует немедленно прекратить, араствор циклофосфамида, который попал в окружающие ткани (экстраваскулярно),аспирировать с помощью иглы. При необходимости можно принимать и другие меры.

Применение упациентов с адреналэктомией

Пациентам снадпочечниковой недостаточностью может потребоваться увеличение дозы заместительнойкортикостероидной терапии в условиях стресса, сопровождающего токсичностьциклофосфамида или других цитотоксических препаратов.

У пациентов снарушением функции печени или почек дозу циклофосфамида следует уменьшать(см. раздел «Способ применения и дозы»).

Применениециклофосфамида у пациентов перед трансплантацией костного мозга должнопроводиться только в отделениях онкологии и гематологии, в которых имеетсяперсонал с соответствующим опытом и возможности для проведения аллогенной трансплантациикостного мозга.

Особые указанияпо хранению

Дажекратковременное хранение при температуре выше 25 °С приводит к расплавлениюциклофосфамида. В этом случае порошок переходит в жидкую фазу, выглядит какпрозрачная или желтая вязкая жидкость, может быть в виде капель. Использованиефлаконов с расплавленным содержимым не допускается.

Влияние наспособность управления автомобилем и механизмами

Учитываявозможность возникновения побочных эффектов при применении препарата Эндоксан^®,например, головокружение, спутанность сознания, тошнота, рвота, которые могутприводить к недостаточности кровообращения, врачу следует принять решение овозможности пациента управлять автомобилем и механизмами.