Фабагал Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий 35 мг №1

повышенная чувствительность к агалсидазе бета или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Поскольку агалсидаза бета (r-hαGAL) представляет собой рекомбинантный белок, у пациентов с небольшой остаточной активностью фермента α-галактозидазы А или с ее отсутствием можно ожидать образования антител IgG. У пациентов, у которых образовались антитела к агалсидазе бета, имеется большая вероятность возникновения связанных с инфузией реакций. У небольшого числа пациентов были зарегистрированы реакции, свидетельствующие о гиперчувствительности немедленного типа (тип I).Очень частые нежелательные реакции включали озноб, гипертермию, ощущение холода, тошноту, рвоту, головную боль и парестезии. У 67% пациентов наблюдалась по меньшей мере одна реакция, связанная с инфузией. В пострегистрационном периоде наблюдались анафилактоидные реакции.В таблице ниже представлены нежелательные реакции (с указанием системно-органных классов и частоты встречаемости), которые наблюдались в клинических исследованиях в общей сложности у 168 пациентов (154 мужчины и 14 женщин), получавших препарат в дозе 1 мг/кг каждые 2 недели (от одной инфузии до максимум 5-летнего периода лечения). Использовалась следующая градация частоты возникновения нежелательных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100).Частота возникновения нежелательных реакций у одного пациента определяется как "нечасто" с учетом относительно небольшого числа пациентов, получавших лечение. Нежелательные реакции, которые наблюдались только в пострегистрационном периоде, также включены в таблицу ниже с указанием категории частоты "частота неизвестна" (частота не может быть оценена на основе имеющихся данных). Чаще всего наблюдались нежелательные реакции от легкой до средней степени тяжести.В этой таблице показатель ≥1% определяется для реакций, отмеченных у двух или более пациентов.Термины нежелательных реакций основаны на терминологии MedDRA.Описание отдельных нежелательных реакцийСвязанные с инфузией реакции (СИР)Связанные с инфузией реакции (определяемые как связанные с введением препарата нежелательные реакции, возникающие в день проведения инфузии) были наиболее часто сообщаемыми связанными с лечением нежелательными реакциями, наблюдавшимися в клинических исследованиях. Эти СИР включали озноб, лихорадку (пирексию/повышение температуры тела/гипертермию), ощущение изменения температуры (ощущение холода/ощущение жара), тошноту, рвоту, боль в животе, артериальную гипертензию (повышение АД), гиперемию кожных покровов ("приливы"), парестезию (ощущение жжения), ощущение усталости (летаргия/ощущение общего недомогания/астения), боль (боль в конечностях), миалгию, головную боль, зуд (генерализованный зуд), боль в грудной клетке (дискомфорт в груди), крапивницу, одышку (усиление одышки), головокружение, бледность, сонливость, тахикардию и ощущение сердцебиения.Развитие сонливости может быть связано с премедикацией антигистаминными препаратами.СИР контролировались путем снижения скорости инфузии наряду с применением нестероидных противовоспалительных препаратов, жаропонижающих препаратов, антигистаминных препаратов и/или ГКС. У 67% пациентов наблюдалась по меньшей мере одна реакция, связанная с инфузией. Частота этих реакций со временем уменьшалась.Случаи развития СИР могут быть связаны с образованием IgG антител. У большинства пациентов с классической болезнью Фабри образовались lgG антитела к r-hαGAL, что было ожидаемо. У большинства пациентов антитела появлялись в течение первых 3 месяцев лечения. Титры антител со временем снижались, а у некоторых пациентов результат теста на антитела стал отрицательным. У некоторых пациентов образовались нейтрализующие антитела (НАт), которые in vitro ингибировали каталитическую активность агалсидазы бета и которые также со временем снижались; у небольшого количества пациентов образовались НАт, ингибирующие клеточное поглощение.Как правило, у женщин антитела образуются реже и имеют более низкие титры, чем у мужчин, при этом у большинства пациенток определяется отрицательный тест на антитела.Пациенты с усеченными мутациями гена GLA или с активностью α-галактозидазы А в плазме крови ≤1.5 нмоль/ч/мл имели более высокий риск образования антител и более высокие титры по сравнению с пациентами с неусеченными мутациями гена GLA или более высокой активностью фермента.В целом, более чем у 90% взрослых пациентов и детей, получавших лечение агалсидазой бета, были достигнуты и поддерживались нормальные уровни глоботриазилцерамида (GL-3) в плазме крови, независимо от образования антител к агалсидазе бета. Образование антител не оказывало значимого воздействия на клиническую эффективность препарата.Применение у детейВ клиническом исследовании фазы 2 профиль безопасности лечения препаратом у детей в возрасте 8 лет и старше был сопоставим со взрослыми пациентами.Ограниченная информация из клинического исследования фазы 3b подтверждает, что профиль безопасности лечения препаратом у детей 5-7 лет в дозе 0.5 мг/кг каждые 2 недели или 1.0 мг/кг каждые 4 недели подобен профилю безопасности у детей в возрасте 8 лет и старше, получавших по 1.0 мг/кг каждые 2 недели.Опыт постмаркетингового примененияПрофили нежелательных реакций во время постмаркетингового применения и клинических исследований сопоставимы.Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в постмаркетинговый период, включали: ощущения жара или холода, недомогание, мышечно-скелетные боли, отеки, ринит, ринорею и уменьшение насыщения крови кислородом, реакции в месте введения. У одного пациента наблюдался лейкоцитокластический васкулит. Сообщалось об одном случае мембранозного гломерулонефрита.У небольшого количества пациентов имели место анафилактоидные реакции, которые в некоторых случаях были расценены, как угрожающие жизни. Признаки и симптомы возможных анафилактоидных реакций включали явления локализованного ангионевротического отека, генерализованную крапивницу, бронхоспазм и артериальную гипотензию.

Агалсидаза бета представляет собой рекомбинантную форму α-галактозидазы А человека. Агалсидазу бета получают методом рекомбинантной ДНК с использованием культуры клеток яичника китайского хомячка (СНО). Аминокислотная последовательность рекомбинантной формы, а также кодирующая ее нуклеотидная последовательность идентичны таковым у природной формы β-галактозидазы.Фабагал® является биоаналогом (биоподобным лекарственным препаратом).Болезнь Фабри Болезнь Фабри является наследственным гетерогенным и прогрессирующим заболеванием с поражением многих систем, которое наблюдается как у мужчин, так и женщин. Заболевание характеризуется дефицитом α-галактозидазы. Снижение или отсутствие активности α-галактозидазы приводит к накоплению глоботриазилцерамида (GL-3) в лизосомах многих типов клеток, включая эндотелиальные и паренхиматозные клетки, что в итоге приводит к угрожающим жизни клиническим последствиям и осложнениям со стороны почек, сердца, а также к цереброваскулярным осложнениям.Механизм действияЗаместительная ферментная терапия применяется с целью восстановления уровня ферментной активности, достаточного для гидролиза и выведения накоплений субстрата из тканей органов, за счет чего происходит предотвращение, стабилизация или обратное развитие прогрессирующего ухудшения функции этих органов, которое без терапии может привести к их необратимым повреждениям.После в/в инфузии агалсидаза бета быстро покидает системный кровоток и поглощается лизосомами сосудистых эндотелиальных и паренхиматозных клеток, вероятнее всего, через рецепторы маннозо-6-фосфата, маннозы и асиалогликопротеина.Клиническая эффективность и безопасностьЭффективность и безопасность применения препарата были оценены в 9 клинических исследованиях с общим количеством участников - 215 пациентов. В исследовании с подбором диапазона доз, проведенном у 15 пациентов, оценивались эффекты 5 схем дозирования: 0.3, 1.0 и 3.0 мг/кг 1 раз в 2 недели и 1.0, и 3.0 мг/кг 1 раз в 2 дня. При применении всех режимов дозирования наблюдалось снижение содержания GL-3 в плазме крови, почках, сердце и коже, подтвержденное биохимически и гистологически при помощи световой и электронной микроскопии. Наблюдалось уменьшении боли, улучшение способности к выделению пота и улучшение качества жизни. В конце этого исследования наиболее выгодное соотношение безопасности и эффективности наблюдалось при применении дозы 1.0 мг/кг каждые две недели. Наблюдался клиренс GL-3 из плазмы по дозозависимому типу. Связанные с инфузией реакции также зависели от дозы. 14 пациентов, принимавших участие в исследовании с подбором диапазона доз, были включены в открытое продолжение клинического исследования препарата в дозе 1.0 мг/кг каждые 2 недели.В первом плацебо-контролируемом клиническом исследовании, проведенном у 58 пациентов (56 пациентов мужского пола и 2 пациента женского пола) с классическим фенотипом болезни Фабри, применение препарата привело к эффективной элиминации GL-3 из сосудистого эндотелия почек после 20 недель лечения. Клиренс наблюдался у 69% (20/29) пациентов, получавших препарат, и не наблюдался ни у кого из пациентов, получавших плацебо (р< 0.001). Эти данные были дополнительно подтверждены статистически значимым уменьшением включений GL-3 в тканях почек, сердца и кожи, а также в отдельных органах у пациентов, получавших агалсидазу бета, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (р< 0.001). Устойчивый клиренс GL-3 из сосудистого эндотелия почек при применении агалсидазы бета также наблюдался в открытом продолжении этого исследования, во время которого все 58 пациентов получали лечение алгасидазой бета. Этот результат был достигнут у 47 из 49 пациентов (96%), в отношении которых была доступна информация через 6 месяцев, и у 8 из 8 пациентов (100%), в отношении которых была доступна информация в конце исследования (в общей сложности до 5 лет лечения). Клиренс GL-3 также наблюдался из нескольких других типов клеток почек. Наблюдалась быстрая нормализация уровней GL-3 в плазме при проведении лечения, и они оставались нормальными в течение 5 лет (см. таблицу ниже).* Сообщалось о результатах, где была проведена биопсия.** В клиническом исследовании AGAL-005-99 биопсия на 54 неделе была необязательной.У большинства пациентов функция почек оставалась стабильной согласно показателям клубочковой фильтрации, концентрации креатинина в сыворотке крови и протеинурии. Однако у некоторых пациентов с заболеваниями почек на поздних стадиях влияние лечения препаратом на функцию почек было ограниченным.Эффективность препарата также была оценена в открытом клиническом исследовании фазы 2, проведенном у 13 пациентов-японцев, которые получали лечение препаратом в дозе 1 мг/кг массы тела в сутки каждые 2 недели в течение 20 недель. Результаты японского клинического исследования фазы 2 были подобны результатам двойного слепого клинического исследования фазы 3.Хотя специальные исследования по оценке влияния на неврологические признаки и симптомы не проводились, результаты проведенных исследований также показывают, что у пациентов может достигаться уменьшение боли и улучшение качества жизни при применении заместительной ферментной терапии препаратом.В другом рандомизированном (2:1) двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 4 фазы, проведенном у 82 пациентов (72 мужчин и 10 женщин) с классическим фенотипом болезни Фабри, оценивалась способность препарата в дозе 1 мг/кг каждые 2 недели замедлять скорость клинического прогрессирования болезни Фабри и уменьшать частоту возникновения заболеваний почек, сердца или цереброваскулярных заболеваний, а также смертельного исхода. Частота клинических явлений была существенно ниже у пациентов, получавших препарат препарат, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (снижение риска на 53% в популяции всех включенных пациентов (р=0.0577), снижении риска на 61% в популяции пациентов, без нарушений протокола исследования (р=0.0341). Этот результат был устойчивым в отношении кардиальных, почечных и цереброваскулярных осложнений болезни Фабри.Результаты этих исследований показывают, что терапия препаратом в дозе 1 мг/кг каждые две недели обеспечивает клиническую эффективность согласно ключевым клиническим исходам, как у пациентов с недавно выявленным заболеванием, так и при далеко зашедшей болезни Фабри. В связи с тем, что данное состояние прогрессирует медленно, раннее его выявление и лечение имеет решающее значение для достижения наилучших исходов.Эффективность препарата была оценена по результатам международного, многоцентрового, неконтролируемого открытого клинического исследования, фазы 2, с участием 16 пациентов с болезнью Фабри (14 пациентов мужского пола и 2 пациента женского пола) в возрасте от 8 до 16 лет. Все пациенты получали препарат в дозе 1 мг/кг каждые 2 недели общей продолжительностью 48 недель. К концу лечения у всех пациентов мужского пола (14 человек) определялась повышенная концентрация GL-3 в крови (>7.03 мкг/мл), у женщин (2 человека) данный показатель соответствовал нормальным значениям. Результаты проведенной биопсии кожи после лечения показали умеренные или выраженные включения GL-3 в эндотелии капилляров y 12 мужчин. Концентрация GL-3 в крови к 24 и 48 неделям лечения у 14 пациентов мужского пола находилась в нормальном диапазоне значений. Включения GL-3 в эндотелии капилляров к 24 и 48 неделям лечения у 12 мужчин достигли индекса включений, равного 0. У женщин (2 пациентки) концентрация GL-3 в плазме оставалась в норме на протяжении всего исследования.В дополнительное исследование был включен 21 пациент мужского пола с целью отслеживания клиренса GL-3 из тканей почек и кожи при альтернативной схеме дозирования. После проведения лечения в дозе 1 мг/кг каждые две недели в течение 24 недель, схема дозирования 0.3 мг/кг каждые 2 недели в течение 18 месяцев у большинства пациентов позволяла поддерживать клиренс GL-3 из клеток эндотелия капилляров почек, других типов клеток почек и кожи (эндотелий поверхностных капилляров кожи). Однако при применении в более низкой дозе антитела класса IgG у некоторых пациентов могут оказывать влияние на клиренс GL-3. Вследствие ограничений, связанных с дизайном исследования (малое количество пациентов), окончательные выводы относительно схемы поддерживающего лечения сделать нельзя, но эти результаты показывают, что у некоторых пациентов после применения начальной дозы 1.0 мг/кг 1 раз в 2 недели доза 0.3 мг/кг 1 раз в 2 недели может быть достаточной для поддержания клиренса GL-3.В пострегистрационном периоде был получен опыт применения препарата у пациентов, которые начали терапию в дозе 1 мг/кг каждые 2 недели, а затем получали уменьшенную дозу в течение длительного периода. У некоторых из этих пациентов было отмечено спонтанное увеличение выраженности некоторых из следующих симптомов: боль, парестезии и диарея, а также были зарегистрированы нарушения со стороны сердца, ЦНС и почек. Отмеченные симптомы соответствуют естественному течению болезни Фабри.В исследовании у 10 пациентов старше 16 лет препарат Фабагал вводили в дозе 1 мг/кг каждые 2 недели, всего 12 раз. За час до введения исследуемого препарата вводили ацетаминофен (1000 мг или меньше) или ибупрофен (400 мг или меньше) и гидроксизин (50 мг или меньше). Скорость инфузии препарата Фабагал® составляла до 0,25 мг/мин, и уровень GL-3 в плазме крови достиг нормального уровня и сохранялся таковым в течение всего срока наблюдения 22 недели). Применение препарата Фабагал® привело к достоверному снижению уровней Gb3 в плазме и моче у пациентов с БФ. Таким образом, это исследование показало эффективность и безопасность препарата Фабагал®.В исследовании с участием 8 пациентов препарат Фабагал® вводили в общей сложности 48 раз в течение 118 недель с той же дозой и схемой введения оценивался длительный эффект. На 70-й неделе уровень GL-3 в плазме сохранялся ниже нормального уровня.Применение у детейВ открытом исследовании у детей с болезнью Фабри участвовало 16 пациентов в возрасте от 8 до 16 лет (14 пациентов мужского пола и 2 пациента женского пола), которые получали лечение в течение одного года. Выведение GL-3 из эндотелия поверхностных сосудов кожи было достигнуто у всех пациентов, у которых на исходном уровне наблюдалось накопление GL-3. У 2 пациенток на исходном уровне практически не было накопления GL-3 в эндотелии поверхностных сосудов кожи, что делает данный вывод применимым только для пациентов мужского пола.В проведенном 5-летнем открытом клиническом исследовании фазы 3b у детей 31 пациент мужского пола в возрасте 5 до 18 лет был рандомизирован до развития клинических симптомов, вовлекающих основные органы. Все пациенты получали препарат в дозах 0.5 мг/кг каждые 2 недели или 1.0 мг/кг каждые 4 недели (обе дозы были ниже рекомендованной дозы 1 мг/кг каждые 2 недели). Эффективность лечения в обеих группах была сопоставимой. Во время лечения у 19 из 27 пациентов, завершивших исследование без увеличения дозы, снижался или сохранялся на нулевом уровне индекс включений GL-3 в поверхностных капиллярах кожи. Результаты проведенной биопсии почек после лечения и через 5 лет показали снижение до 0 индекса GL-3 в эндотелии капилляров почек у 6 пациентов. 10 пациентов соответствовали предусмотренными протоколом исследования критериям увеличения дозы, двум пациентам доза была увеличена до рекомендованной - 1 мг/кг каждые 2 недели.

1. Государственный реестр лекарственных средств;

2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);

3. Международная классификация болезней 10-го пересмотра;

4. Официальная инструкция производителя