Флуконазол раствор для инфузий 2 мг/мл 100 мл бут 1 шт

Внутривенныеинфузии.

Терапию можноначинать до получения результатов посева и других лабораторных исследований.Однако противогрибковую терапию необходимо изменить соответствующим образом,когда результаты этих исследований станут известными. Флуконазол можнопринимать внутрь или вводить внутривенно путем инфузии со скоростью не более10 мл/мин; выбор способа введения зависит от клинического состояниябольного. При переводе пациента с внутривенного на пероральный прием препаратаили наоборот изменения суточной дозы не требуется. В растворе флуконазола длявнутривенного введения содержится 0,9% раствор натрия хлорида; в каждых200 мг (флакон на 100 мл) содержится по 15 ммоль ионов натрия ихлора. Поэтому у больных, которым требуется ограничение потребления натрия илижидкости, необходимо учитывать скорость введения жидкости.

Суточная дозафлуконазола зависит от характера и тяжести грибковой инфекции. При инфекциях,требующих повторного приема препарата, лечение следует продолжать до исчезновенияклинических или лабораторных признаков активной грибковой инфекции. У ВИЧ‑инфицированныхпациентов с криптококковым менингитом или рецидивирующим орофарингеальнымкандидозом обычно необходима поддерживающая терапия для профилактики рецидивовинфекции.

Применение увзрослых

Прикриптококковом менингите в первый день обычно применяют препарат в дозе400 мг, а затем продолжают лечение в дозе 200–400 мг один раз всутки. Длительность лечения криптококковых инфекций зависит от наличияклинического и микологического эффекта; при криптококковом менингите лечениеобычно продолжают по крайней мере 6–8 недель. В случаях лечения угрожающихжизни инфекций суточную дозу можно увеличить до 800 мг.

Прикокцидиоидомикоземожет потребоваться применение препарата в дозе 200–400 мг/сут. Длянекоторых инфекций, в особенности с поражением мозговых оболочек, можетрассматриваться доза 800 мг в сутки. Длительность терапии определяютиндивидуально и может составлять 11–24 мес.

При инвазивномкандидозе насыщающаядоза составляет 800 мг в первый день, последующая доза 400 мг/сут.Длительность терапии зависит от клинической эффективности.

Общаярекомендация по длительности лечения кандидемии 2 недели после первогоотрицательного результата посева крови и исчезновения признаков и симптомовкандидемии.

Лечениекандидоза слизистой оболочки

При орофарингеальномкандидозе насыщающая доза: 200–400 мг в первый день, последующая доза:100–200 мг один раз в сутки в течение 7–21 дней. При необходимости,больным с выраженным подавлением иммунной функции лечение можно продолжать втечение более длительного времени.

При хроническоматрофическом кандидозе полости рта, связанном с ношением зубных протезов,препарат обычно применяют в дозе 50 мг один раз в сутки в течение14 дней в сочетании с местными антисептическими средствами для обработкипротеза.

При кандидурииэффективная доза обычно составляет 200–400 мг/сут при длительности лечения7–21 день. У пациентов с тяжелым нарушением функции иммунной системы можноиспользовать более длительные периоды терапии.

При хроническомкандидозе кожи и слизистых оболочек применяют 50–100 мг в суткидо 28 дней лечения. В зависимости от тяжести лечения инфекции илисопутствующего нарушения иммунной системы и инфекции можно использовать болеедлительные периоды терапии.

При кандидозепищевода насыщающая доза 200–400 мг в первый день, последующая доза100–200 мг в сутки. Курс лечения составляет 14–30 дней (до достиженияремиссии кандидоза пищевода). При необходимости, больным с выраженнымподавлением иммунной функции лечение можно продолжать в течение болеедлительного времени.

Для профилактикирецидива криптококкового менингита у больных с высоким риском рецидива,после завершения полного курса первичного лечения, терапию флуконазолом в дозе200 мг/сутки можно продолжать в течение неопределенного периода времени.

Для профилактикирецидивов орофарингеального кандидоза у ВИЧ‑инфицированных пациентовс высоким риском рецидивов флуконазол применяют по 100–200 мг в сутки или200 мг 3 раза в неделю в течение неопределенного периода времени упациентов с хронически пониженным иммунитетом.

Для предотвращениярецидивов кандидоза пищевода у ВИЧ‑инфицированных пациентов с высокимриском рецидивов флуконазол применяют по 100–200 мг в сутки или200 мг 3 раза в неделю в течение неопределенного периода времени упациентов с хронически пониженным иммунитетом.

Для профилактикикандидозных инфекций у пациентов с продолжительной нейтропенией рекомендуемаядоза флуконазола составляет 200–400 мг один раз в сутки в зависимости отстепени риска развития грибковой инфекции. Для больных с высоким рискомгенерализованной инфекции, например, с выраженной или длительно сохраняющейсянейтропенией, рекомендуемая доза составляет 400 мг один раз в сутки.Флуконазол применяют за несколько дней до ожидаемого развития нейтропении и,после увеличения числа нейтрофилов более 1000 в мм³, лечениепродолжают еще 7 дней.

Применение удетей

Как и присходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического имикологического эффекта. Для детей суточная доза препарата не должна превышатьтаковую для взрослых. Флуконазол применяют ежедневно один раз в сутки.

При кандидозеслизистых оболочек рекомендуемая доза флуконазола составляет 3 мг/кг/сут.В первый день с целью более быстрого достижения равновесной концентрации можноприменять ударную дозу 6 мг/кг.

Для леченияинвазивного кандидоза и криптококкового менингита рекомендуемая доза составляет6–12 мг/кг/сут в зависимости от тяжести заболевания.

Для подавлениярецидива криптококкового менингита у детей больных СПИДом рекомендованная дозафлуконазола составляет 6 мг/кг/сут.

Для профилактикигрибковых инфекций у детей с подавленным иммунитетом, у которых риск развитияинфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цитотоксической химиотерапииили лучевой терапии, препарат применяют по 3–12 мг/кг/сут в зависимости отвыраженности и длительности сохранения индуцированной нейтропении(см. дозу для взрослых; для детей с почечной недостаточностью —см. дозу для больных с почечной недостаточностью).

Подростки (от 12до 18 лет)

В зависимости отвеса и возраста подбирается оптимальная доза. По данным фармакокинетики у детейболее высокий клиренс флуконазола, чем у взрослых. Доза 100, 200 и 400 мгу взрослых соответствует дозе 3, 6 и 12 мг/кг у детей для получениясопоставимого системного воздействия.

Применение удетей в возрасте от 0 до 27 дней

У новорожденныхфлуконазол выводится медленно. В период от 0 до 14 дней жизни препаратприменяют в той же дозе (в мг/кг), что и детям более старшего возраста, но синтервалом 72 ч (максимальная доза 12 мг/кг не должна бытьпревышена). Детям в возрасте от 14 до 27 дней ту же дозу вводят синтервалом 48 ч (максимальная доза 12 мг/кг не должна бытьпревышена).

Применение упожилых людей

При отсутствии признаковпочечной недостаточности флуконазол применяют в обычной дозе. Больным спочечной недостаточностью (клиренс креатинина <50 мл/мин) дозупрепарата корректируют, как описано ниже.

Применение убольных с почечной недостаточностью

При однократномприеме изменения дозы не требуется. У больных (включая детей) с нарушениемфункции почек при многократном применении препарата следует первоначальноввести ударную дозу от 50 мг до 400 мг, после чего суточную дозу (взависимости от показания) устанавливают согласно следующей таблице:

Пациенты,находящиеся на регулярном диализе должны получать 100% рекомендуемой дозы послекаждого сеанса диализа. В день, когда диализ не проводится, пациенты должныполучать уменьшенную (в зависимости от клиренса креатинина) дозу препарата.

У детей снарушением функции почек суточную дозу препарата следует уменьшить (в той жепропорциональной зависимости, что и у взрослых), в соответствии со степеньювыраженности почечной недостаточности.

Применение убольных с недостаточностью функции печени

Имеютсяограниченные данные применения флуконазола у пациентов с недостаточностьюфункции печени. В связи с этим, при применении препарата у данной категориипациентов, следует соблюдать осторожность.

Флуконазол,раствор для инфузий совместим со следующими растворами:

-       20%раствор декстрозы;

-       растворРингера;

-       растворХартманна;

-       растворкалия хлорида в декстрозе;

-       4,2%раствор натрия бикарбоната;

-       аминофузин;

-       0,9%раствор натрия хлорида.

Флуконазол можновводить в инфузионную систему вместе с одним из перечисленных выше растворов.Хотя случаи специфической несовместимости флуконазола с другими средствами неописаны, тем не менее, смешивать его с любыми другими препаратами перединфузией не рекомендуется.

-       Повышеннаячувствительность к флуконазолу, другим компонентам препарата или азольнымвеществам со сходной флуконазолу структурой;

-       Одновременныйприем терфенадина во время многократного применения флуконазола в дозе400 мг/сут и более (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственнымисредствами»);

-       Одновременноеприменение с препаратами, удлиняющими интервал QT и метаболизирующимися спомощью изофермента CYP3A4, такими как цизаприд, астемизол, эритромицин,пимозид, амиодарон, хинидин (см. раздел «Взаимодействие с другимилекарственными средствами»).

С осторожностью

-       Нарушениепоказателей функции печени;

-       Нарушениефункции почек;

-       Появлениесыпи на фоне применения флуконазола у больных с поверхностной грибковойинфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями;

-       Одновременноеприменение терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут;

-       Потенциальнопроаритмические состояния у больных с множественными факторами риска(органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса испособствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия).

Однократное илимногократное применение флуконазола в дозе 50 мг не влияет на метаболизмфеназона (Антипирина) при их одновременном применении.

Одновременноеприменение флуконазола со следующими лекарственными средствами противопоказано:

Цизаприд: приодновременном применении флуконазола и цизаприда возможны нежелательные реакциисо стороны сердца, в т.ч. аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт»(torsade de pointes). Применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки ицизаприда в дозе 20 мг 4 раза в сутки приводит к выраженномуувеличению плазменных концентраций цизаприда и увеличению интервала QT на ЭКГ.Одновременный прием цизаприда и флуконазола противопоказан.

Терфенадин: приодновременном применении азольных противогрибковых средств и терфенадинавозможно возникновение серьезных аритмий в результате увеличения интервала QT.При приеме флуконазола в дозе 200 мг/сут увеличения интервала QT неустановлено, однако, применение флуконазола в дозах 400 мг/сут и вышевызывает значительное увеличение концентрации терфенадина в плазме крови.Одновременный прием флуконазола в дозах 400 мг/сут и более с терфенадиномпротивопоказан (см. раздел «Противопоказания»). Лечение флуконазолом в дозахменее 400 мг/сут в сочетании с терфенадином следует проводить подтщательным контролем.

Астемизол: одновременноеприменение флуконазола с астемизолом или другими препаратами, метаболизмкоторых осуществляется системой цитохрома P₄₅₀, может сопровождатьсяповышением сывороточных концентраций этих средств. Повышенные концентрацииастемизола в плазме крови могут приводить к удлинению интервала QT и внекоторых случаях к развитию аритмии желудочковой тахисистолической типа«пируэт» (torsade de pointes). Одновременное применение астемизола ифлуконазола противопоказано.

Пимозид: несмотря на то,что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in vivo,одновременное применение флуконазола и пимозида может приводить к угнетениюметаболизма пимозида. В свою очередь повышение плазменных концентраций пимозидаможет приводить к удлинению интервала QT и в некоторых случаях аритмиижелудочковой тахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointes).Одновременное применение пимозида и флуконазола противопоказано.

Хинидин: несмотря на то,что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in vivo,одновременное применение флуконазола и хинидина может также приводить кугнетению метаболизма хинидина. Применение хинидина связано с удлинениеминтервала QT и в некоторых случаях с развитием аритмии желудочковойтахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointes). Одновременное применениехинидина и флуконазола противопоказано.

Эритромицин: одновременноеприменение флуконазола и эритромицина потенциально приводит к повышенному рискуразвития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, torsade de pointes) и,вследствие этого, внезапной сердечной смерти. Одновременное применениефлуконазола и эритромицина противопоказано.

Одновременноеприменение флуконазола со следующими лекарственными средствами нерекомендуется:

Галофантрин: флуконазол можетувеличивать концентрацию галофантрина в плазме крови в связи с ингибированиемизофермента CYP3A4. При одновременном применении с флуконазолом, как и с другимипротивогрибковыми препаратами азолового ряда возможно развитие аритмийжелудочковой тахисистолической типа «пируэт», поэтому совместное применение ихне рекомендуется.

Следуетсоблюдать осторожность и, возможно, корректировать дозы при одновременном примененииследующих препаратов и флуконазола

Препараты,влияющие на флуконазол:

Гидрохлоротиазид:многократноеприменение гидрохлоротиазида одновременно с флуконазолом приводит к увеличениюконцентрации флуконазола в плазме крови на 40%. Эффект такой степени выраженностине требует изменения режима дозирования флуконазола у больных, получающиходновременно диуретики, однако врачу следует это учитывать.

Рифампицин: одновременноеприменение флуконазола и рифампицина приводит к снижению AUC на 25% идлительности периода полувыведения флуконазола на 20%. У больных, одновременнопринимающих рифампицин, необходимо учитывать целесообразность увеличения дозыфлуконазола.

Препараты, накоторые влияет флуконазол:

Флуконазолявляется мощным ингибитором изофермента CYP2C9 цитохрома P₄₅₀ и умереннымингибитором изофермента CYP3A4. Флуконазол также является ингибиторомизофермента CYP2C19. Кроме того,помимо перечисленных далее эффектов, существует риск повышения в плазме кровиконцентрации и других лекарственных средств, метаболизируемых изоферментамиCYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 при одновременном приеме с флуконазолом. В связи сэтим, следует соблюдать осторожность при одновременном применении перечисленныхпрепаратов, а при необходимости подобных комбинаций пациенты должны находитьсяпод тщательным медицинским наблюдением. Следует учитывать, что ингибирующийэффект флуконазола сохраняется в течение 4–5 дней после отмены препарата всвязи с длительным периодом полувыведения.

Алфентанил: отмечаетсяуменьшение клиренса и объема распределения, увеличение периода полувыведенияалфентанила. Возможно, это связано с ингибированием изофермента CYP3A4флуконазолом. Может потребоваться коррекция дозы алфентанила.

Амитриптилин,нортриптилин:увеличение эффекта. Концентрацию 5‑нортриптилина и/или S‑амитриптилинаможно измерить в начале комбинированной терапии с флуконазолом и через неделюпосле начала. При необходимости следует корректировать дозуамитриптилина/нортриптилина.

Амфотерицин В: в исследованияхна мышах (в том числе, с иммуносупрессией) были отмечены следующие результаты:небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции, вызванной С.albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции, вызванной Cryptococcusneoformans и антагонизм при системной инфекции, вызванной A. fumigatus.Клиническое значение данных результатов не ясно.

Антикоагулянты: как и другиепротивогрибковые средства (производные азола), флуконазол, при одновременномприменении с варфарином, повышает протромбиновое время (на 12%), в связи с чем,возможно развитие кровотечений (гематомы, кровотечения из носа ижелудочно-кишечного тракта, гематурия, мелена). У пациентов, получающихкумариновые антикоагулянты, необходимо постоянно контролировать протромбиновоевремя в период терапии и в течение 8 дней после одновременногоприменения».

Также следуетоценить целесообразность коррекции дозы варфарина.

Бензодиазепины(короткого действия):после приема внутрь мидазолама, флуконазол существенно увеличивает концентрациюмидазолама и психомоторные эффекты, причем это влияние более выражено послеприема флуконазола внутрь, чем при его применении внутривенно. Принеобходимости сопутствующей терапии бензодиазепинами пациентов, принимающихфлуконазол, следует наблюдать с целью оценки целесообразности соответствующегоснижения дозы бензодиазепина.

Приодновременном приеме однократной дозы триазолама, флуконазол увеличивает AUCтриазолама приблизительно на 50%, C_max — на 25–50% ипериод полувыведения на 25–50% благодаря угнетению метаболизма триазолама.Может понадобиться коррекция дозы триазолама.

Карбамазепин: флуконазолугнетает метаболизм карбамазепина и повышает сывороточную концентрациюкарбамазепина на 30%. Необходимо учитывать риск развития токсичностикарбамазепина. Следует оценить необходимость коррекции дозы карбамазепина взависимости от концентрации/эффекта.

Блокаторы«медленных» кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальциевыхканалов (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин)метаболизируются изоферментом CYP3A4. Флуконазол увеличивает системнуюэкспозицию антагонистов кальциевых каналов. Рекомендован контроль развитияпобочных эффектов.

Циклофосфамид: приодновременном применении циклофосфамида и флуконазола отмечается увеличениесывороточных концентраций билирубина и креатинина. Данная комбинация допустимас учетом риска увеличения концентраций билирубина и креатинина.

Фентанил: имеетсясообщение об одном летальном исходе, возможно связанном с одновременным приемомфентанила и флуконазола. Предполагается, что нарушения связаны с интоксикациейфентанилом. Было показано, что флуконазол значительно удлиняет время выведенияфентанила. Следует учитывать, что повышение концентрации фентанила можетпривести к угнетению дыхательной функции.

ИнгибиторыГМГ-КоА-редуктазы:при одновременном применении флуконазола с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы,метаболизируемыми изоферментом CYP3A4 (такими как, аторвастатин и симвастатин)или изоферментом CYP2D6 (такими как, флувастатин), риск развития миопатии ирабдомиолиза увеличивается. В случае необходимости одновременной терапииуказанными препаратами, следует наблюдать пациентов с целью выявления симптомовмиопатии и рабдомиолиза. Необходимо контролировать концентрацию креатининкиназы. В случае значительного увеличения концентрации креатинин киназы илиесли диагностируется или имеется подозрение на развитие миопатии илирабдомиолиза, терапию ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить.

Иммунодепрессанты(циклоспорин, сиролимус, такролимус)

Циклоспорин: у пациентов странсплантированной почкой применение флуконазола в дозе

200 мг/суткиприводит к медленному повышению концентрации циклоспорина. Однако примногократном приеме флуконазола в дозе 100 мг/сутки изменения концентрациициклоспорина у реципиентов костного мозга не наблюдалось. При одновременномприменении флуконазола и циклоспорина рекомендуется контролировать концентрациюциклоспорина в крови.

Сиролимус: повышениеконцентраций сиролимуса в плазме крови, предположительно в связи сингибированием метаболизма сиролимуса через угнетение изофермента CYP3A4 и P‑гликопротеина.Данная комбинация может применяться с соответствующей коррекцией дозысиролимуса в зависимости от эффекта/концентрации.

Такролимус: одновременноеприменение флуконазола и такролимуса (внутрь) приводит к повышению сывороточныхконцентраций последнего в 5 раз за счет ингибирования метаболизма такролимуса,происходящего в кишечнике посредством изофермента CYP6A4. Значительныхизменений фармакокинетики препаратов не отмечено при применении такролимусавнутривенно. Описаны случаи нефротоксичности. Больных, одновременно принимающихтакролимус внутрь и флуконазол, следует тщательно наблюдать. Дозу такролимусаследует корректировать в зависимости от степени повышения его концентрации вкрови.

Лозартан: флуконазолугнетает метаболизм лозартана до его активного метаболита (E‑31 74), которыйотвечает за большую часть эффектов, связанных с антагонизмом ангиотензин‑II рецепторов.Необходим регулярный контроль артериального давления.

Метадон: флуконазолможет увеличивать плазменную концентрацию метадона. Может понадобитьсякоррекция дозы метадона.

Нестероидныепротивовоспалительные препараты (НПВП): C_max и AUCфлурбипрофена увеличиваются на 23% и 81%, соответственно. Аналогично C_max и AUCфармакологически активного изомера [S-(+)-ибупрофен] повышались на 15%и 82%, соответственно при одновременном применении флуконазола с рацемическимибупрофеном (400 мг).

Приодновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/сут и целекоксиба вдозе 200 мг C_max и AUC целекоксиба увеличиваются на 68%и 134% соответственно. В данной комбинации возможно снижение дозы целекоксибавдвое.

Несмотря наотсутствие целенаправленных исследований флуконазол может увеличивать системнуюэкспозицию других НПВП, метаболизируемых изоферментом CYP2C9 (например,напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Может понадобиться коррекциядозы НПВП.

Приодновременном применении НПВП и флуконазола пациенты должны находиться подтщательным медицинским наблюдением с целью выявления и контроля нежелательныхявлений и проявления токсичности, связанных с НПВП.

Фенитоин: одновременноеприменение флуконазола и фенитоина может сопровождаться клинически значимымповышением концентрации фенитоина. В случае необходимости одновременногоприменения обоих препаратов следует контролировать концентрацию фенитоина исоответствующим образом скорректировать его дозу с целью обеспечениятерапевтической концентрации в сыворотке крови.

Преднизон: имеетсясообщение о развитии острой недостаточности коры надпочечников у пациента послетрансплантации печени на фоне отмены флуконазола после трехмесячного курсатерапии. Предположительно, прекращение терапии флуконазолом вызвало повышениеактивности изофермента CYP3A4, что привело к увеличенному метаболизмупреднизона.

Пациенты,получающие комбинированную терапию преднизоном и флуконазолом должны находитьсяпод тщательным медицинским наблюдением при отмене приема флуконазола с цельюоценки состояния коры надпочечников.

Рифабутин: одновременноеприменение флуконазола и рифабутина может привести к повышению сывороточныхконцентраций последнего до 80%. При одновременном применении флуконазола ирифабутина описаны случаи увеита. Больных, одновременно получающих рифабутин ифлуконазол, необходимо тщательно наблюдать.

Саквинавир: AUC повышаетсяприблизительно на 50%, C_max — на 55%,клиренс саквинавира уменьшается приблизительно на 50% в связи с ингибированиемпеченочного метаболизма изофермента CYP3A4 и ингибированием P‑гликопротеина.Может понадобиться коррекция дозы саквинавира.

Препаратысульфонилмочевины:флуконазол, при одновременном приеме, приводит к увеличению периодаполувыведения пероральных препаратов сульфонилмочевины (хлорпропамида,глибенкламида, глипизида и толбутамида). Больным сахарным диабетом можноназначать совместное применение флуконазола и пероральных препаратовсульфонилмочевины, но при этом следует учитывать возможность развитиягипогликемии, кроме того, необходим регулярный контроль глюкозы крови и, принеобходимости, коррекция дозы препаратов сульфонилмочевины.

Теофиллин: приодновременном применении с флуконазолом в дозе 200 мг в течение14 дней средняя скорость плазменного клиренса теофиллина снижается на 18%.При назначении флуконазола больным, принимающим теофиллин в высоких дозах, илибольным с повышенным риском развития токсического действия теофиллина, следуетнаблюдать за появлением симптомов передозировки теофиллина и, принеобходимости, скорректировать терапию соответствующим образом.

Алкалоидбарвинка:несмотря на отсутствие целенаправленных исследований, предполагается, чтофлуконазол может увеличивать концентрацию алкалоидов барвинка (например,винкристина и винбластина) в плазме крови и, таким образом, приводить кнейротоксичности, что, возможно, может быть связано с угнетением изоферментаCYP3A4.

Витамин А: имеетсясообщение об одном случае развития нежелательных реакций со стороны центральнойнервной системы (ЦНС) в виде псевдоопухоли мозга при одновременном примененииполностью трансретиноевой кислоты и флуконазола, которые исчезли после отменыфлуконазола. Применение данной комбинации возможно, но следует помнить овозможности возникновения нежелательных реакций со стороны ЦНС.

Вориконазол(ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4): одновременноеприменение вориконазола (по 400 мг 2 раза в сутки в первый день, затем по200 мг два раза в сутки в течение 2,5 дней) и флуконазола(400 мг в первый день, затем по 200 мг в сутки в течение 4 дней)приводит к увеличению концентрации и AUC вориконазола на 57% и 79%,соответственно. Было показано, что данный эффект сохраняется при уменьшениидозы и/или уменьшении кратности приема любого из препаратов. Одновременноеприменение вориконазола и флуконазола не рекомендуется.

Зидовудин: приодновременном применении с флуконазолом отмечается повышение C_max и AUC зидовудинана 84% и 74%, соответственно. Данный эффект, вероятно, обусловлен снижениемметаболизма последнего до его главного метаболита.

Больных,получающих такую комбинацию, следует наблюдать с целью выявления побочныхэффектов зидовудина. Может потребоваться снижение дозы зидовудина.

Азитромицин: приодновременном применении внутрь флуконазола в однократной дозе 800 мг сазитромицином в однократной дозе 1200 мг выраженного фармакокинетическоговзаимодействия между обоими препаратами не установлено.

Пероральные контрацептивы: приодновременном применении комбинированного перорального контрацептива сфлуконазолом в дозе 50 мг существенного влияния на уровень гормонов неустановлено, тогда как при ежедневном приеме 200 мг флуконазола AUCэтинилэстрадиола и левоноргестрела увеличиваются на 40% и 24% соответственно, апри приеме 300 мг флуконазола один раз в неделю AUC этинилэстрадиола инорэтиндрона возрастают на 24% и 13% соответственно. Таким образом,многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может оказатьвлияние на эффективность комбинированного перорального противозачаточногосредства.

Тофацитиниб: экспозициятофацитиниба увеличивается при его совместном применении с препаратами, которыеявляются одновременно умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 и мощнымиингибиторами изоферментами CYP2C19 (например, флуконазол). Возможно, можетпонадобиться коррекция дозы тофацитиниба.

Исследованиявзаимодействия пероральных форм флуконазола при его одновременном приеме спищей, циметидином, антацидами, а также после тотального облучения тела дляподготовки к пересадке костного мозга показали, что эти факторы не оказываютклинически значимого влияния на всасывание флуконазола.

Перечисленныевзаимодействия установлены при многократном применении флуконазола;взаимодействия с лекарственными средствами в результате однократного приемафлуконазола не известны.

Врачам следуетучитывать, что взаимодействие с другими лекарственными средствами специально неизучалось, но оно возможно.

Наиболее часто(≥1/10) сообщалось о побочных реакциях, таких как головная боль, боль вживоте, диарея, тошнота, рвота, повышение активности аланинаминотрансферазы,аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы в плазме крови и сыпь.

Классификацияпобочных реакций по органам и системам с указанием частоты их возникновения:очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто(≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко(<1/10000), в том числе отдельные сообщения, частота неизвестна (частота неможет быть оценена на основе имеющихся данных).

Со стороны кровии лимфатической системы:

Нечасто —анемия;

Редко —агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороныиммунной системы:

Редко —анафилаксия.

Со стороныобмена веществ:

Нечасто —снижение аппетита;

Редко —повышение концентраций холестерина и триглицеридов в плазме крови,гипокалиемия.

Со стороныпсихики:

Нечасто — сонливость,бессонница.

Со сторонынервной системы:

Часто — головнаяболь;

Нечасто —головокружение, судороги, изменение вкуса, парестезия;

Редко — тремор.

Нарушения состороны органа слуха и лабиринтные нарушения:

Нечасто —вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистойсистемы:

Редко —желудочковая тахикардия по типу «пируэт», удлинение интервала QT на ЭКГ.

Со стороныжелудочно-кишечного тракта:

Часто — боль вживоте, рвота, диарея, тошнота;

Нечасто — запор,диспепсия, метеоризм, сухость слизистой оболочки полости рта.

Со стороныпечени и желчевыводящих путей:

Часто —повышение активности аминотрансфераз (аспартатаминотрансферазы (ACT),аланинаминотрансферазы (АЛТ)) и щелочной фосфатазы;

Нечасто —холестаз, желтуха, повышение концентраций билирубина;

Редко —печеночная недостаточность, гепатотоксичность, в некоторых случаях с летальнымисходом, гепатоцеллюлярный некроз, гепатит, гепатоцеллюлярное повреждение.

Со стороны кожии подкожно-жировой клетчатки:

Часто — сыпь;

Нечасто —токсидермия, крапивница, кожный зуд, повышенная потливость;

Редко —токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, острыйгенерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит,ангионевротический отек, отек лица, алопеция.

Со стороныопорно-двигательного аппарата:

Редко — миалгия.

Прочие: повышеннаяутомляемость, слабость, астения, лихорадка.

У некоторыхбольных, особенно с серьезными заболеваниями, такими как ВИЧ‑инфекция илирак, при лечении флуконазолом и сходными препаратами наблюдались изменения показателейкрови, функций почек и печени (см. раздел «Особые указания»), однакоклиническое значение этих изменений и их связь с лечением не установлены.

Симптомы

Имеютсясообщения о передозировке флуконазола, и в одном случае у 42‑летнегобольного, инфицированного вирусом иммунодефицита человека, после приема8200 мг препарата появились галлюцинации и параноидальное поведение.Больной был госпитализирован, его состояние нормализовалось в течение 48 часов.

Лечение

В случаепередозировки адекватный эффект может дать симптоматическое лечение (в томчисле поддерживающие меры и промывание желудка).

Флуконазолвыводится в основном через почки, поэтому форсированный диурез, вероятно, можетускорить выведение препарата. Сеанс гемодиализа длительностью 3 ч снижаетуровень флуконазола в плазме крови примерно на 50%.

Прозрачныйбесцветный или слегка желтоватый раствор.

Фармакокинетикафлуконазола сходна при внутривенном введении и приеме внутрь. Концентрация вплазме крови пропорциональна дозе и достигает максимума (C_max) через0,5–1,5 ч после приема флуконазола натощак, а период полувыведениясоставляет около 30 ч. 90% равновесной концентрации достигаются к 4–5‑мудню после начала терапии (при многократном приеме препарата один раз в сутки).

Введение ударнойдозы (в 1-й день), в два раза превышающей обычную суточную дозу, делаетвозможным достижение 90% равновесной концентраций ко 2‑му дню. Объемраспределения приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белкамиплазмы — низкое (11–12%).

Флуконазолхорошо проникает во все жидкости организма. Концентрации флуконазола в слюне имокроте сходны с его концентрациями в плазме крови. У больных грибковымменингитом концентрации флуконазола в спинномозговой жидкости составляют около80% от его концентраций в плазме крови.

В роговом слое,эпидермисе, дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации, которыепревышают сывороточные. Флуконазол накапливается в роговом слое. При приеме вдозе 50 мг один раз в сутки концентрация флуконазола через 12 днейсоставляет 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения —только 5,8 мкг/г. При применении в дозе 150 мг один раз в неделюконцентрация флуконазола в роговом слое на 7‑й день составляет23,4 мкг/г, а через 7 дней после приема второй дозы — 7,1 мкг/г.

Флуконазолявляется селективным ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, флуконазол такжеявляется ингибитором изофермента CYP2C19.

Препаратвыводится, в основном, почками; примерно 80% введенной дозы обнаруживается вмоче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсукреатинина. Циркулирующие метаболиты не обнаружены.

Длительныйпериод полувыведения из плазмы крови позволяет применять флуконазол один раз всутки или один раз в неделю — при других показаниях.

Фармакокинетикау детей

У детей былиполучены следующие фармакокинетические параметры:

* показатель,отмеченный в последний день.

Недоношеннымдетям (около 28 недель развития) флуконазол вводили внутривенно в дозе 6 мг/кгкаждый 3‑й день до введения максимум 5 доз в то время, пока детиоставались в отделении интенсивной терапии. Средний период полувыведениясоставлял 74 ч (в пределах 44–185 ч) в 1‑й день, с уменьшениемна 7‑ой день в среднем до 53 ч (в пределах 30–131 ч) и на 13‑йдень в среднем до 47 ч (в пределах 27–68 ч).

Значение площадипод кривой «концентрация-время» (AUC) составляло271 мкг × ч/мл (в пределах173–385 мкг × ч/мл) в 1‑й день, затем увеличивалосьдо 490 мкг × ч/мл (в пределах292–734 мкг × ч/мл) на 7‑й день и снижалось всреднем до 360 мкг × ч/мл (в пределах167–566 мкг × ч/мл) к 13‑му дню.

Объемраспределения составлял 1183 мл/кг (в пределах 1070–1470 мл/кг) в 1‑йдень, затем увеличивался в среднем до 1184 мл/кг (в пределах510–2130 мл/кг) на 7‑й день и до 1328 мл/кг (в пределах1040–1680 мл/кг) на 13‑й день.

Фармакокинетикау пожилых пациентов

Былоустановлено, что при однократном применении флуконазола в дозе 50 мгвнутрь у пожилых пациентов в возрасте 65 лет и старше, некоторые изкоторых одновременно принимали диуретики, C_max достигаласьчерез 1,3 ч после приема и составляла 1,54 мкг/мл, средние значенияAUC — 76,4 ± 20,3 мкг × ч/мл, а средний периодполувыведения — 46,2 ч. Значения этих фармакокинетических параметров выше,чем аналогичные значения у молодых пациентов. Одновременный прием диуретиков невызывал выраженного изменения AUC и C_max. Клиренскреатинина (74 мл/мин), процент флуконазола, выводимого почками внеизмененном виде (0–24 ч, 22%) и почечный клиренс флуконазола(0,124 мл/мин/кг) у пожилых пациентов ниже по сравнению с молодыми. Такимобразом, изменение фармакокинетический параметров флуконазола у пациентовпожилого возраста, вероятнее всего, связано с пониженной функцией почек,характерной для этой группы населения.

Флуконазол,триазольное противогрибковое средство, является мощным селективным ингибиторомсинтеза стеролов в клетке грибов.

Флуконазолпродемонстрировал активность in vitro и в клинических инфекциях вотношении большинства распространенных видов Candida: Candida albicans,Candida glabrata (многие штаммы умеренно чувствительны),Candida parapsilosis, Candida tropicalis.

Была показанаактивность флуконазола in vitro в отношении следующих, микроорганизмов,однако клиническое значение этого неизвестно: Candida dubliniensis, Candidaguilliermondii, Candida kefyr, Candida lusitaniae.

При внутривенномвведении флуконазол проявлял активность на различных моделях грибковых инфекцийу животных. Продемонстрирована активность препарата при оппортунистическихмикозах, в том числе вызванных Candida spp. (включая генерализованныйкандидоз у животных с подавленным иммунитетом); Cryptococcus neoformans(включая внутричерепные инфекции); Microsporum spp. и Trichophytonspp. Установлена также активность флуконазола на моделях эндемическихмикозов у животных, включая инфекции, вызванные Blastomyces dermatitidis,Coccidioides immitis (включая внутричерепные инфекции) и Histoplasmacapsulatum у животных с нормальным и подавленным иммунитетом.

Флуконазолобладает высокой специфичностью в отношении грибковых ферментов, зависимых отцитохрома P₄₅₀. Терапияфлуконазолом в дозе 50 мг/сут в течение до 28 дней не влияет наконцентрацию тестостерона в плазме крови у мужчин или концентрацию стероидов уженщин детородного возраста. Флуконазол в дозе 200–400 мг/сут не оказываетклинически значимого влияния на уровни эндогенных стероидов и их реакцию настимуляцию адренокортикотропного гормона (АКТГ) у здоровых мужчин-добровольцев.

Механизмыразвития резистентности к флуконазолу

Резистентность кфлуконазолу может развиться в следующих случаях: качественное иликоличественное изменение фермента, являющегося мишенью для флуконазола(ланостерил 14-ɑ-деметилазы), уменьшение доступа к мишени флуконазола иликомбинация этих механизмов.

Точечные мутациив гене ERG11, кодирующем фермент-мишень, приводят к видоизменению мишени иснижению аффинности к азолам. Увеличение экспрессии гена ERG11 приводит кпродукции высоких концентраций фермента-мишени, что создает потребность вувеличении концентрации флуконазола во внутриклеточной жидкости для подавлениявсех молекул фермента в клетке.

Второйзначительный механизм резистентности заключается в активном выведениифлуконазола из внутриклеточного пространства посредством активации двух типовтранспортеров, участвующих в активном выведении (эффлюксе) препаратов изгрибковой клетки. К таким транспортерам относится главный посредник, кодируемыйгенами MDR (множественной лекарственной устойчивости), и суперсемействоАТФ-связывающей кассеты транспортеров, кодируемое генами CDR (генамирезистентности грибов Candida к азоловым антимикотикам).

Гиперэкспрессиягена MDR приводит к резистентности к флуконазолу, в то же время гиперэкспрессиягенов CDR может приводить к резистентности к различным азолам.

Резистентность кCandida glabrata обычно опосредована гиперэкспрессией гена CDR, чтоприводит к резистентности ко многим азолам. Для тех штаммов, у которыхминимальная ингибирующая концентрация (МИК) определяется как промежуточная(16–32 мкг/мл) рекомендуется применять максимальные дозы флуконазола.

Candida krusei следуетрассматривать как резистентную к флуконазолу. Механизм резистентности связан сосниженной чувствительностью фермента-мишени к ингибирующему воздействиюфлуконазола.

Флуконазолпоказан для лечения следующих заболеваний у взрослых:

-       криптококковогоменингит;

-       кокцидиоидомикоз;

-       инвазивныйкандидоз;

-       кандидозслизистых оболочек, в т.ч. орофарингеального кандидоз, кандидоз пищевода,кандидурия и хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек;

-       хроническийатрофический кандидоз полости рта (связанный с ношением зубных протезов), когдасоблюдения гигиены полости рта или местного лечения недостаточно.

Флуконазолпоказан для профилактики следующих заболеваний у взрослых:

-       рецидивыкриптококкового менингита у пациентов с высоким риском рецидивов;

-       рецидивыорофарингеального кандидоза и кандидоза пищевода у ВИЧ‑инфицированныхпациентов с высоким риском рецидива;

-       дляпрофилактики кандидозных инфекций у пациентов с продолжительной нейтропенией,таких как пациенты с гемобластозами, проходящими химиотерапию, или пациенты,проходящие трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток.

Флуконазолпоказан для лечения доношенных новорожденных, младенцев, детей и подростков ввозрасте от 0 до 18 лет:

-       длялечения кандидоза слизистых оболочек (орофарингеального кандидоза и кандидозапищевода);

-       длялечения инвазивного кандидоза;

-       длялечения криптококкового менингита;

-       дляпрофилактики кандидозных инфекций у пациентов с ослабленной иммунной системой;

-       вкачестве поддерживающей терапии для предотвращения рецидива криптококковогоменингита у детей с высоким риском рецидива.

Адекватных иконтролируемых исследований беременных женщин не проводилось. Описаны случаимножественных врожденных пороков у новорожденных, матери которых на протяжениибольшей части или всего I триместра получали терапию флуконазоломв высокой дозе (400–800 мг/сут) по поводу кокцидиоидомикоза в теченииболее 3 месяцев. Были отмечены следующие нарушения развития: брахицефалия,нарушение развития лицевой части черепа, нарушение формирования свода черепа,волчья пасть, искривление бедренных костей, истончение и удлинение ребер,артрогрипоз и врожденные пороки сердца. Во время беременности применениефлуконазола следует избегать, за исключением случаев тяжелых и потенциальноугрожающих жизни грибковых инфекций, когда ожидаемая польза лечения для материпревышает возможный риск для плода.

Женщинамдетородного возраста следует использовать средства контрацепции.

Флуконазолобнаруживается в грудном молоке в концентрациях, близких к плазменным, поэтомуего применение женщинам в период грудного вскармливания не рекомендуется.

Имелисьсообщения о случаях суперинфекции, вызванной отличными от Candida albicansштаммами Candida, которые часто обладают природной резистентностью кфлуконазолу (например, Candida krusei). В подобных случаях можетпотребоваться альтернативная противогрибковая терапия.

Доказательстваэффективности флуконазола при лечении криптококкоза другой локализации(например, легочный или кожный криптококкоз) ограничены, что не позволяетопределить конкретные рекомендаций по дозированию.

Доказательстваэффективности флуконазола при лечении других видов глубоких эндемическиймикозов, таких как паракокцидиоидомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз ограничены,что не позволяет определить конкретные рекомендации по дозированию.

Флуконазол убольных с нарушением функций почек следует применять с осторожностью.

В редких случаяхприменение флуконазола сопровождалось токсическими изменениями печени, в томчисле с летальным исходом, главным образом, у больных с серьезнымисопутствующими заболеваниями. В случае гепатотоксических эффектов, связанных сприменением флуконазола, не отмечено их явной зависимости от общей суточнойдозы препарата, длительности терапии, пола и возраста больного.Гепатотоксическое действие препарата обычно было обратимым; признаки егоисчезали после прекращения терапии. Больных, у которых во время леченияпрепаратом нарушаются показатели функции печени, необходимо наблюдать с цельювыявления признаков более серьезного поражения печени. При появленииклинических признаков или симптомов поражения печени (астения, анорексия,постоянная тошнота, рвота, желтуха) которые могут быть связаны с применением флуконазола,препарат следует отменить.

Как и приприменении других азолов, флуконазол в редких случаях может вызыватьанафилактические реакции.

Во время леченияфлуконазолом у больных в редких случаях развивались эксфолиативные поражениякожи, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.ВИЧ‑инфицированные пациенты более склонны к развитию тяжелых кожныхреакций при применении многих препаратов. При появлении у больного во времялечения поверхностной грибковой инфекции сыпи, которую можно связать сприменением флуконазола, препарат следует отменить. При появлении сыпи убольных с инвазивными или системными грибковыми инфекциями их следует тщательнонаблюдать и отменить препарат при появлении буллезных поражений илимногоформной экссудативной эритемы.

Одновременноеприменение флуконазола в дозах менее 400 мг/сут и терфенадина следуетпроводить под тщательным контролем (см. раздел «Взаимодействие с другимилекарственными средствами»).

Как и другиеазолы, флуконазол может вызывать удлинение интервала QT на ЭКГ. При применениифлуконазола увеличение интервала QT и мерцание или трепетание желудочковотмечали очень редко у больных с тяжелыми заболеваниями с множественнымифакторами риска, такими как органические заболевания сердца, нарушенияэлектролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушенийсопутствующая терапия. Поэтому таким пациентам с потенциально проаритмическимисостояниями совместное применение лекарственных средств удлиняющими интервал QTприменять флуконазол следует с осторожностью. Совместное применениелекарственных средств, удлиняющих интервал QT и флуконазола противопоказано(см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственнымисредствами).

Флуконазолявляется мощным ингибитором изофермента CYP2C9 и умеренным ингибиторомизофермента CYP3A4. Флуконазол также является ингибитором изофермента CYP2C19.При одновременной терапии лекарственными препаратами с узким терапевтическимпрофилем, метаболизирующимися изоферментами CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4,рекомендуется соблюдать осторожность.

В 100 млраствора лекарственного средства содержится 15,4 ммоль натрий (354 мг),что необходимо принимать во внимание у пациентов, находящихся на даете с низкимсодержанием натрия или ограничивающих прием жидкости.

Влияние наспособность управлять автомобилем и пользоваться техникой

Исследований овлиянии флуконазола на способность управлять транспортными средствами,механизмами не проводилось. Пациенты должны быть предупреждены о возможностиразвития головокружения и появлений судорог. При появлении описанныхнежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видовдеятельности.