Фраксипарин, раствор 9500 анти-Xa МЕ/мл, ампулы 0.3 мл, 10 шт.

Техника подкожного введения.

Предпочтительно вводить в положении пациента лежа, в подкожную ткань переднебоковой или заднебоковой поверхности области живота, поочередно с правой и левой стороны. Допускается введение в бедро.

Во избежание потери препарата при использовании шприцев, не следует удалять пузырьки воздуха перед инъекцией.

Иглу следует вводить перпендикулярно, а не под углом, в защемленную складку кожи, которую необходимо держать между большим и указательным пальцем до конца введения раствора. Не следует растирать место введения препарата после инъекции.

Профилактика тромбоэмболии.

Общая хирургия.

Рекомендованная доза Фраксипарина составляет 0,3 мл (2850 анти-Ха МЕ) подкожно, за 2-4 часа до операции, затем Фраксипарин вводят 1 раз в день. Лечение продолжают в течение не менее 7 дней и в течение периода риска тромбообразования, до перевода пациента на амбулаторный режим.

Ортопедические операции.

Фраксипарин назначают подкожно, дозировка зависит от массы тела больного, и указана ниже из расчета 38 анти-Ха МЕ/кг веса, которая может быть увеличена до 50% на 4-ый послеоперационный день.

Начальная доза назначается за 12 часов до операции, 2-ая доза – через 12 часов после окончания операции.

Далее Фраксипарин продолжают применять 1 раз в сутки в течение периода риска тромбообразования до перевода пациента на амбулаторный режим. Минимальный срок терапии составляет 10 дней.

Доза Фраксипарина, вводимого за 12 часов до и через 12 часов после операции, далее 1 раз в сутки до 3-го дня после операции: масса тела менее 50 кг-0,2 мл (1900 МЕ); масса тела 50-69 кг-0,3 мг (2850 МЕ); масса тела более 70 кг-0,4 мл (3800 МЕ).

Доза Фракспарина, вводимого один раз в сутки, начиная с 4-го дня после операции: масса тела менее 50 кг-0,3 мг (2850 МЕ); масса тела 50-69 кг-0,4 мл (3800 МЕ); масса тела более 70 кг-0,6 мл (5700 МЕ).

Пациенты с высоким риском тромбообразования, как правило, находящиеся в отделениях реанимации и интенсивной терапии (дыхательная недостаточность и/или инфекция дыхательных путей и/или сердечная недостаточность):

Фраксипарин назначается подкожно, 1 раз в сутки.

Доза зависит от массы тела больного и указана ниже. Фраксипарин применяют в течение всего периода риска тромбообразования.

Доза Фраксипарина, вводимого 1 раз в день: масса тела менее 70 кг-0,4 мл (3800 МЕ); масса тела более 70 кг-0,6 мл (5700 МЕ);

Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q.

Фраксипарин назначается подкожно 2 раза в день (каждые 12 часов). Продолжительность лечения обычно составляет 6 дней. В клинических исследованиях пациентам с нестабильной стенокардией/инфарктом миокарда без зубца Q. Фраксипарин назначался в комбинации с аспирином, в дозе 325 мг в сутки.

Начальная доза, применяемая как однократная внутривенная болюсная инъекция и последующие дозы вводятся подкожно. Доза зависит от массы тела больного и указана ниже в таблице, из расчета 86 анти-Ха МЕ/кг массы тела.

Начальная доза, для внутривенного введения (болюсная) и Подкожная инъекция (каждые 12 часов): масса тела менее 50 кг-0,4 мл (3780 МЕ); масса тела 50-59 кг-0,5 мл (4750 МЕ); масса тела 60-69 кг-0,6 мл (5700 МЕ); масса тела 70-79 кг-0,7 мл (6650 МЕ); масса тела 80-89 кг -0,8 мл (7600 МЕ); масса тела 90-99 кг -0,9 мл (8550 МЕ); масса тела более 100 кг-1 мл (9500 МЕ).

Лечение тромбоэмболии.

При лечении тромбоэмболии терапия пероральными антикоагулянтами, при отсутствии противопоказаний, должна быть начата как можно раньше. Терапия Фраксипарином не должна быть прекращена до достижения целевых значений показателя протромбинового времени.

Фраксипарин назначается подкожно 2 раза в день (каждые 12 часов), обычная продолжительность курса – 10 дней.

Доза зависит от массы тела больного и указана ниже из расчета 86 анти-Ха МЕ/кг массы тела. масса тела менее 50 кг-0,4 мл (3850 МЕ); масса тела 50-59 кг-0,5 мл (4750 МЕ); масса тела 60-69 кг-0,6 мл (5700 МЕ); масса тела 70-79 кг-0,7 мл (6650 МЕ); масса тела 80-89 кг-0,8 мл (7600 МЕ); масса тела более 90 кг-0,9 мл (8550 МЕ).

Профилактика свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения при гемодиализе.

Доза Фраксипарина должна быть установлена для каждого пациента индивидуально, с учетом технических условий диализа.

Фраксипарин вводиться однократно в артериальную линию петли диализа в начале каждого сеанса.

Для пациентов, не имеющих повышенных рисков развития кровотечения, рекомендованы следующие начальные дозы, в зависимости от массы тела, достаточные для проведения 4-х часового сеанса диализа: масса тела менее 50 кг-0,3 мл (2850 МЕ); масса тела 50-69 кг-0,4 мл (3800 МЕ); масса тела более 70 кг -0,6 мл (5700 МЕ).

У больных с повышенным риском кровотечения сеансы диализа могут проводиться с использованием половинной дозы препарата.

В случае если сеанс диализа продолжается дольше 4 часов, могут быть введены дополнительные небольшие дозы Фраксипарина.

При проведении последующих сеансов диализа доза должна подбираться в зависимости от наблюдаемых эффектов.

Следует наблюдать за пациентом в течение процедуры диализа в связи с возможным возникновением кровотечений или признаков тромбообразования в системе для диализа.

Пациенты пожилого возраста.

У пациентов пожилого возраста корректировки доз не требуется, за исключением пациентов с нарушением функции почек. До начала лечения Фраксипарином рекомендуется провести оценку функции почек.

Почечная недостаточность.

Профилактика тромбоэмболий:

У пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина более 30 мл/мин и менее 60 мл/мин) снижение дозы не требуется, если Фраксипарин применяют для профилактики тромбообразования. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) дозу следует снизить на 25 %. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) доза должна быть уменьшена на 25%.

Лечение тромбоэмболий, профилактика тромбоэмболий у пациентов с высоким риском тромбообразвания (нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q):

У пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью, получающих Фраксипарин для лечения данных заболеваний, дозу следует снизить на 25 %. Фраксипарин противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.

Пациенты с нарушением функции печени.

Не проводилось специальных исследований для данной группы пациентов.

• Повышенная чувствительность к надропарину или любому другому компоненту препарата;
• Тромбоцитопения при применении надропарина в анамнезе;
• Признаки кровотечения или повышенный риск кровотечения, связанный с нарушением гемостаза, за исключением ДВС–синдрома, не вызванного гепарином;
• Органические поражения органов со склонностью к кровоточивости (например, острая язва желудка или двенадцатиперстной кишки);
• Травмы или оперативные вмешательства на головном и спинном мозге или на глазах;
• Внутричерепное кровоизлияние;
• Острый септический эндокардит;
• Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) у пациентов, получающих Фраксипарин с целью лечения тромбоэмболий, нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q;
• Детский возраст (< 18 лет).
  
  С осторожностью следует назначать Фраксипарин в следующих ситуациях, в связи с повышенным риском кровотечений:
• При печеночной недостаточности;
• При почечной недостаточности;
• При тяжелой артериальной гипертензии;
• При пептических язвах в анамнезе или других заболеваниях с повышенным риском кровотечения;
• При нарушениях кровообращения в сосудистой оболочке и сетчатке глаза;
• В послеоперационном периоде после операций на головном и спинном мозге или на глазах;
• У больных массой тела менее 40 кг;
• В случае продолжительности лечения, превышающей рекомендованную (10 дней);
• В случае несоблюдения рекомендованных условий лечения (в особенности продолжительности и установления дозы на основе массы тела для курсового применения);
• При комбинации с препаратами, усиливающими риск кровотечения (см. раздел «Взаимодействия с другими лекарственными средствами»).

Применение некоторых препаратов и классов препаратов увеличивает риск развития гиперкалиемии. К таким препаратам относятся: соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов к ангиотензину II, НПВП, гепарины (низкомолекулярные или нефракционированные), циклоспорин, такролимус, триметоприм.

Развитие гиперкалиемии может зависеть от ряда факторов риска.

При комбинации перечисленных выше препаратов риск развития гиперкалиемии повышается.

Нерекомендуемые комбинации

Применение надропарина кальция в лечебных дозах не рекомендуется пациентам моложе 65 лет, а пациентам старше 65 лет не рекомендуется при любом характере назначения НМГ, если пациенты принимают другие препараты, которые могут увеличить риск кровотечения: – ацетилсалициловая кислота в дозах, применяемых для обезболивания, и другие салицилаты;

• НПВП и глюкокортикостероиды для системного применения;
• антиагреганты (абциксимаб, ацетилсалициловая кислота в дозах, применяемых по кардиологическим и неврологическим показаниям, берапрост, клопидогрел, эптифибатид, илопрост, тиклопидин, тирофибан).

Совместное применение надропарина кальция с данными препаратами повышает риск развития кровотечений.

Пациентам, получающим надропарин кальция, для обезболивания и снижения температуры следует применять препараты, не содержащие салицилатов (например, парацетамол).

В ходе клинических исследований при лечении нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q надропарин кальция применяли в сочетании с ацетилсалициловой кислотой в дозах, не превышающих 325 мг/сут (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

При необходимости совместного применения надропарина кальция с НПВП следует обеспечить тщательный клинический мониторинг состояния пациента.

Совместное применение надропарина кальция с декстраном 40 (для парентерального применения) повышает риск развития кровотечений, поскольку декстран 40 угнетает функции тромбоцитов.

Комбинации, которые следует применять с осторожностью

Следует с осторожностью назначать надропарин кальция пациентам, принимающим пероральные антикоагулянты, так как такое сочетание приводит к взаимному усилению антикоагулянтного эффекта.

При переходе с надропарина кальция на пероральные антикоагулянты следует обеспечить тщательное клиническое наблюдение и продолжать применение надропарина кальция до стабилизации целевых значений международного нормализованного отношения (МНО).

Комбинации, которые следует принимать во внимание Совместное применение надропарина кальция с препаратами, влияющими на гемостаз на различных уровнях, повышает риск кровотечений. Таким образом, следует обращать внимание на совместное применение НМГ в профилактических дозах с антикоагулянтами для перорального применения, антиагрегантами (абциксимаб, НПВП, ацетилсалициловая кислота вне зависимости от дозировки, клопидогрел, эптифибатид, илопрост, тиклопидин, тирофибан) и тромболитиками, и проводить мониторинг клинического состояния и лабораторных показателей.

Использована следующая классификация нежелательных реакций взависимости от частоты встречаемости: очень часто (>1/10), часто(>1/100, 1/1000, 1/10,000,

Со стороны крови и лимфатической системы: Очень часто -Кровотечение1; Редко - Тромбоцитопения, включаягепарин-индуцированную тромбоцитопению, тромбоцитоз; Очень редко -Эозинофилия, обратимая после прекращения лечения.

Со стороны иммунной системы: Очень редко - Реакциигиперчувствительности (включая ангионевротический отек и кожныереакции, бронхоспазм), анафилактоидные реакции.

Со стороны обмена веществ: Очень редко - Обратимаягиперкалиемия, связанная с гипоальдостеронизмом, индуцированнаягепарином или его производными у пациентов из группы риска.

Со стороны половых органов: Очень редко - Приапизм.

Со стороны кожи и подкожных тканей: Редко - Кожная сыпь,крапивница, эритема, кожный зуд.

Лабораторные и инструментальные данные: Часто - Повышениеактивности "печеночных" трансаминаз, как правило, транзиторное.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: Очень часто -Гематомы в месте инъекции2; Часто - Реакции в месте инъекции; Редко- Кальциноз в месте инъекции3; Очень редко - Некроз в местеинъекции.

1 Геморрагические проявления чаще всего выявлялись у пациентов сдругими факторами риска.

2 В некоторых случаях происходит образование твердых узелков, несвязанных с инкапсулированием гепарина. Эти узелки обычно исчезаютчерез несколько дней после появления.

3 Кальциноз чаще встречается у пациентов с нарушениемфосфорно-кальциевого обмена, например, у пациентов с хроническойпочечной недостаточностью.

Симптомы

Основным клиническим признаком передозировки при подкожном или внутривенном введении является кровотечение. Необходимо следить за числом тромбоцитов и другими параметрами свертывающей системы крови. Незначительные кровотечения не требуют специальной терапии: обычно достаточно бывает снизить или ввести позже последующую дозу препарата ФРАКСИПАРИН.

Лечение

Рассматривать назначение протамина сульфата необходимо только в тяжелых случаях передозировки. Протамина сульфат оказывает выраженное нейтрализующее действие по отношению к антикоагулянтным эффектам гепарина, однако некоторая анти-Ха активность надропарина кальция сохраняется.

0,6 мл протамина сульфата нейтрализует около 950 анти-Ха ME надропарина кальция. Доза протамина сульфата рассчитывается с учетом времени, прошедшего после введения гепарина, с возможным снижением дозы антидота. Полная нейтрализация анти-Ха активности невозможна; из-за особенностей кинетики всасывания НМГ нейтрализация будет носить временный характер. Возможно, потребуется разделить общую расчетную дозу вводимого протамина на несколько инъекций (от двух до четырех) в течение суток.

Действующее вещество: кальция надропарин – 9500 МЕ анти-Ха-факторной активности в 1 мл.

Вспомогательные вещества: раствор кальция гидроксида (или хлористоводородная кислота разбавленная) – достаточное количество для доведения pH до 5,0–7,0; вода для инъекций – до 1,0 мл.

Содержание кальция надропарина в различных формах выпуска:

• Шприцы по 0,3 мл – 2850 ME анти-Ха-факторной активности
• Шприцы по 0,4 мл – 3800 ME анти-Ха-факторной активности
• Шприцы по 0,6 мл – 5700 ME анти-Ха-факторной активности
• Шприцы по 0,8 мл – 7600 ME анти-Ха-факторной активности
• Шприцы по 1,0 мл – 9500 ME анти-Ха-факторной активности

Прозрачный или слабоопалесцирующий, бесцветный или светло-желтый или светло- коричневый или светло-желтый с коричневатым оттенком раствор.

Фармакокинетические    свойства    надропарина    кальция     определяются     на     основе биологической активности, т.е. измерения анти-Ха-факторной активности.

Абсорбция

После   подкожного   введения   максимальная   анти-Ха активность    (Сmax)   достигается приблизительно через 3–5 ч (Tmax).

Биодоступность практически полная (около 98 %).

После внутривенного введения максимальная анти-Ха активность достигается менее чем через 10 минут, и период полувыведения составляет около 2 ч.

Выведение

Период полувыведения после подкожного введения составляет около 3,5 ч. Однако анти- Ха активность сохраняется в течение минимум 18 часов после введения надропарина кальция в дозе 1900 анти-Ха МЕ.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Как правило, функция почек снижается с возрастом, поэтому элиминация надропарина кальция может замедляться (см. ниже раздел «Фармакокинетика: Пациенты с почечной недостаточностью»). При незначительном снижении функции почек режим использования профилактических доз надропарина кальция значительно не меняется. Перед началом терапии НМГ у пациентов старше 75 лет следует систематически оценивать функцию почек по формуле Кокрофта-Голта (см. разделы «Способ применения и дозы» и

«Особые указания»).

Пациенты с почечной недостаточностью

В клиническом исследовании, посвященном изучению фармакокинетики надропарина кальция при внутривенном введении, у пациентов с различной степенью почечной недостаточности была установлена корреляция между клиренсом надропарина кальция и клиренсом креатинина (КК). У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (КК 36– 43 мл/мин) AUC и период полувыведения были увеличены на 52 % и 39 % соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами. У этих пациентов плазменный клиренс надропарина кальция был снижен до 63 % от нормальных значений. В исследовании наблюдалась значительная вариабельность показателей между пациентами. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК 10–20 мл/мин) AUC и период полувыведения были повышены до 95 % и 112 % соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами. Плазменный клиренс надропарина кальция у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью был снижен до 50 % от наблюдаемого у пациентов с нормальной функцией почек.

Гемодиализ

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК 3–6 мл/мин), находящихся на гемодиализе, AUC и период полувыведения были увеличены на 62 % и 65 % соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами. Плазменный клиренс надропарина кальция у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе, был снижен до 67 % от нормальных значений (см. разделы «Способ применения и дозы»,

«Особые указания»).

В случае передозировки попадание надропарина кальция в системный кровоток у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности может привести к повышению анти-Ха-факторной активности.

Механизм действия

Надропарин кальция — это низкомолекулярный гепарин (НМГ), полученный путем деполимеризации из стандартного гепарина. Он представляет собой гликозаминогликан со средней молекулярной массой приблизительно 4300 дальтон.

Надропарин кальция проявляет высокую способность к связыванию с белком плазмы крови антитромбином III (АТ III). Это связывание приводит к ускоренному ингибированию фактора Ха, чем и обусловлен высокий антитромботический потенциал надропарина кальция.

Другие механизмы, обеспечивающие антитромботическое действие надропарина кальция, включают активацию ингибитора пути тканевого фактора (TFPI), активацию фибринолиза посредством прямого высвобождения активатора тканевого плазминогена из эндотелиальных клеток и модификацию реологических свойств крови (снижение вязкости крови и увеличение проницаемости мембран тромбоцитов и гранулоцитов).

Надропарин кальция характеризуется в 2,5–4 раза более высокой активностью в отношении ингибирования фактора Xа по сравнению с активностью в отношении ингибирования фактора IIа. Он обладает как немедленной, так и продленной антитромботической активностью.

По сравнению с нефракционированным гепарином (НФГ) надропарин кальция обладает меньшим влиянием на функции тромбоцитов и их способность к агрегации и мало выраженным влиянием на первичный гемостаз.

Применение надропарина кальция в профилактических дозах не приводило к достоверному изменению активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). При использовании в лечебных дозах на максимальном пике активности показатели АЧТВ могут быть увеличены в 1,4 раза по сравнению с контрольным значением. Это удлинение отражает остаточную антитромботическую активность надропарина кальция.

• Профилактика тромбоэмболических осложнений:
• при общехирургических и ортопедических вмешательствах;
• у пациентов с высоким риском тромбообразования (при острой дыхательной недостаточности и/или респираторной инфекции, и/или сердечной недостаточности), находящихся на постельном режиме в связи с острой терапевтической патологией или госпитализированных в отделения реанимации или интенсивной терапии.
• Лечение тромбоэмболии легочной артерии средней/тяжелой степени тяжести или проксимального тромбоза глубоких вен нижних конечностей.
• Профилактика свертывания крови во время гемодиализа.
• Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца

Беременность

Опыты на животных не показали тератогенного или фетотоксического эффектов надропарина кальция.

Применение в I триместре беременности

Имеющихся клинических данных недостаточно для оценки возможного тератогенного и фетотоксического эффектов надропарина кальция при применении в профилактических дозах в I триместре беременности и в терапевтических дозах в течение всей беременности. В связи с этим в целях предосторожности рекомендуется воздержаться от терапевтического применения препарата ФРАКСИПАРИН во время беременности и профилактического применения препарата в I триместре беременности.

Профилактическое применение во II и III триместрах беременности

При применении надропарина кальция в течение II и III триместра беременности у ограниченного числа пациенток не было выявлено признаков тератогенного или фетотоксического воздействия препарата. Тем не менее, для оценки последствий воздействия препарата в эти периоды беременности необходимо провести дополнительные исследования. В связи с этим применять препарат ФРАКСИПАРИН в профилактических дозах во II и III триместрах беременности следует только в случае необходимости.

Если во время родов планируется использование эпидуральной анестезии, рекомендуется приостановить введение профилактических доз гепарина не менее чем за 12 ч до проведения анестезии.

Период грудного вскармливания

В настоящее время имеются ограниченные данные по выделению надропарина кальция в грудное молоко, хотя всасывание надропарина кальция у новорожденных маловероятно. В связи с этим применение надропарина кальция в период грудного вскармливания не противопоказано.

Фертильность

Данные клинических исследований о влиянии надропарина кальция на фертильность отсутствуют.

Перекрестная реактивность

О существовании перекрестной реактивности между препаратами гепарина и НМГ хорошо известно. У пациентов, у которых развилась перекрестная реактивность на препараты НФГ и НМГ, наблюдались аллергические реакции замедленного типа.

Перед назначением терапии НМГ необходимо внимательно изучить анамнез пациента на предмет наличия аллергических реакций на НФГ.

Хотя концентрация действующего вещества различных препаратов низкомолекулярного гепарина выражена в международных единицах анти-Ха-факторной активности, их действие не ограничивается анти-Ха-факторной активностью. Применение схемы дозирования одного НМГ к другому НМГ или к иному синтетическому полисахариду может быть опасным, поскольку каждая схема дозирования проходит проверку в специальных клинических исследованиях. Таким образом, следует проявлять предельную осторожность и соблюдать инструкцию по применению, разработанную для конкретного препарата.

Риск развития геморрагических осложнений

В ходе применения препарата следует строго соблюдать предложенную схему лечения (режим дозирования и продолжительность лечения). При несоблюдении схемы лечения возможно развитие геморрагического инсульта, особенно у пациентов из группы риска (пациентов пожилого возраста и пациентов с почечной недостаточностью).

Тяжелый геморрагический инсульт обычно наблюдается:

• у пациентов пожилого возраста, преимущественно в результате возрастного ухудшения функции почек;
• у пациентов с почечной недостаточностью;
• у пациентов весом менее 40 кг;
• в случае продолжительного лечения, превышающего рекомендованный срок в 10 дней;
• в случае несоблюдения рекомендованных терапевтических методов (касающихся, в частности, определения продолжительности лечения и подбора дозы препарата по весу пациента);
• в случае приема препаратов, увеличивающих риск развития геморрагических осложнений (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

При назначении препарата пациентам пожилого возраста и/или с почечной недостаточностью, а также при продолжительности лечения свыше 10 дней следует обязательно наблюдать за состоянием пациентов.

Для контроля накопления препарата в организме в некоторых случаях целесообразным представляется измерение анти-Ха-факторной активности.

ГИТ

Поскольку при применении гепаринов существует возможность развития ГИТ, в течение всего курса лечения необходимо контролировать количество тромбоцитов.

Сообщалось о редких случаях ГИТ, в том числе тяжелой, которые могли быть связаны с артериальным или венозным тромбозами. Возможность развития ГИТ важно учитывать в следующих случаях:

• при тромбоцитопении;
• при значительном уменьшении количества тромбоцитов (на 30–50 % по сравнению с нормальными показателями) и/или содержание тромбоцитов <150 000/мм³ (или 150 гига/л);
• при отрицательной динамике течения тромбоза в ходе лечения;
• при развитии тромбоза на фоне лечения (флебита, эмболии легочной артерии, острой ишемии нижних конечностей, инфаркта миокарда или ишемического инсульта);
• при ДВС-синдроме.

Все эти состояния могут указывать на развитие ГИТ. В этих случаях необходимо немедленно организовать постоянный мониторинг количества тромбоцитов для уточнения диагноза.

Применение надропарина кальция при этом следует прекратить.

Следует проявлять осторожность при назначении надропарина кальция в следующих ситуациях, связанных с повышенным риском кровотечения:

• печеночная недостаточность;
• тяжелая артериальная гипертензия;
• язвенная болезнь или другие органические поражения в анамнезе с риском кровотечения;
• хориоретинальные сосудистые заболевания;
• послеоперационный период после операции на головном мозге, спинном мозге или глазах;
• гиперкалиемия;
• проведение люмбальной пункции необходимо рассматривать с учетом риска интрадурального кровотечения. По возможности процедуру следует отложить.

Гепарины могут подавлять секрецию альдостерона, что может привести к гиперкалиемии, особенно у пациентов с повышенным калием в крови или у пациентов с риском повышения содержания калия в крови, например, у пациентов с сахарным диабетом, хронической почечной недостаточностью, метаболическим ацидозом или у пациентов, принимающих препараты, которые могут вызывать гиперкалиемию (например, ингибиторы ангиотензинпревращающего действия, НПВП). Риск гиперкалиемии повышается при длительной терапии, но обычно обратим при отмене. У пациентов, находящихся в группе риска, следует контролировать уровень калия в крови.

Лабораторный мониторинг

Контроль количества тромбоцитов у пациентов, получающих НМГ и имеющих факторы риска ГИТ (или ГИТ типа II)

Для своевременного обнаружения ГИТ в ходе лечения оптимально проводить мониторинг состояния пациентов следующим образом:

• После хирургического вмешательства или травмы (за последние 3 месяца): при лечении или профилактике необходим регулярный лабораторный мониторинг, так как заболеваемость ГИТ у таких пациентов составляет >0,1–1 %. Определение количества тромбоцитов необходимо проводить:
• до начала лечения НМГ или в первые 24 ч после начала лечения;
• 2 раза в неделю в течение первого месяца лечения (период максимального риска);
• 1 раз в неделю до окончания лечения в случае длительной терапии.
• При отсутствии   хирургического   вмешательства    или   травмы    за   последние

3 месяца: при лечении или профилактике регулярный лабораторный мониторинг необходим в следующих случаях:

• при применении НФГ или НМГ за последние 6 месяцев – ввиду заболеваемости ГИТ, превышающей 0,1–1 %;
• при наличии серьезных сопутствующих заболеваний – ввиду потенциальной опасности развития ГИТ у таких пациентов.

В остальных случаях, ввиду низкой вероятности ГИТ (<0,1 %), процедура контроля количества тромбоцитов может быть упрощена:

• необходимо оценивать количество тромбоцитов до начала или в первые 24 ч после начала терапии;
• оценить количество тромбоцитов необходимо при появлении специфических клинических признаков ГИТ (артериальная или венозная тромбоэмболия, болезненное поражение кожи в месте инъекции, признаки аллергии и гиперчувствительности в ходе терапии). Следует информировать пациентов о возможности появления подобных клинических признаков и необходимости обращения к своему врачу в случае их появления;
• следует рассмотреть возможность развития ГИТ при снижении содержания тромбоцитов до уровня <150000/мм³ (или 150 гига/л) или на 30–50 % от исходных значений;
• не требуется снижать используемую дозу при легкой почечной недостаточности (КК ≥50 мл/мин) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

ГИТ имеет преимущественно иммуноаллергический характер и обычно проявляется между 5 м и 21-м днем лечения гепаринами, с пиком на 10 день применения, но может возникать и раньше, если у пациента имелась ГИТ в анамнезе. Также сообщалось об отдельных случаях развития ГИТ после 21 дня лечения.

При наличии в анамнезе случаев ГИТ (вызванных как нефракционированным, так и низкомолекулярным  гепарином,  за  исключением  ГИТ  типа  II,  см.  раздел

«Противопоказания»), терапия надропарином кальция допускается лишь при необходимости. В этом случае терапию проводят под строго обязательным клиническим наблюдением с мониторингом количества тромбоцитов как минимум каждый день. При развитии тромбоцитопении терапию необходимо незамедлительно прекратить. Если тромбоцитопения развивается на фоне лечения гепаринами (обычными или низкомолекулярными), следует рассмотреть возможность назначения антикоагулянтов других групп. Если другие препараты недоступны, а лечение антикоагулянтами необходимо продолжить, то возможно применение другого НМГ. В этом случае следует ежедневно наблюдать за числом тромбоцитов в крови и лечение должно быть прекращено незамедлительно в случае тромбоцитопении после замены препарата (см. раздел

«Противопоказания»). Контроль агрегации тромбоцитов, основанный на тестах in vitro, имеет ограниченное значение при диагностике ГИТ.

Любое значительное снижение количества тромбоцитов (на 30–50 % от исходного значения) требует срочного внимания еще до того, как уровень достигнет критического порогового значения. В случае снижения числа тромбоцитов необходимо:

• немедленно провести анализ крови с определением числа тромбоцитов;
• приостановить терапию гепарином, если подтверждено продолжающееся снижение количества тромбоцитов при отсутствии других очевидных причин;
• провести профилактику или лечение тромботических осложнений ГИТ.

Если необходимо дальнейшее лечение антикоагулянтами, следует заменить гепарин антикоагулянтом другого класса, данапароидом или лепирудином, которые назначаются в профилактической или терапевтической дозе в зависимости от ситуации.

В случае замены гепарина на антагонисты витамина К (АВК) последние следует назначать только после нормализации количества тромбоцитов, так как в противном случае существует риск усиления тромботического эффекта.

Замена гепарина АВК

• Необходимо обеспечить тщательный клинический и лабораторный мониторинг (протромбиновое время по Квику и международное нормализованное отношение) для контроля за действием АВК.
• Так как полное действие АВК проявляется по истечении некоторого периода времени, следует продолжать введение гепарина в эквивалентной дозе, пока это необходимо для достижения уровня МНО, допустимого при данном показании при двух последовательных контрольных измерениях.

Мониторинг анти-Ха-факторной активности

• Большинство клинических исследований эффективности НМГ проводились с применением дозы препарата, подобранной по весу пациента, и без специального мониторинга, поэтому целесообразность проведения такого мониторинга для оценки эффективности терапии НМГ установлена не была. Тем не менее лабораторный мониторинг в виде определения анти-Ха-факторной активности может являться целесообразным для анализа рисков развития геморрагических осложнений, особенно в клинических ситуациях, часто связанных с риском передозировки.
• Такие ситуации касаются размера вводимой дозы и в основном возникают при применении НМГ по терапевтическим показаниям в следующих случаях:
  • почечная недостаточность легкой степени или умеренная почечная

недостаточность (КК по формуле Кокрофта — Голта в диапазоне 30–60 мл/мин): в отличие от НФГ, НМГ преимущественно выводится через почки, и почечная

недостаточность может привести к относительной передозировке. Тяжелая почечная недостаточность служит противопоказанием к применению НМГ в терапевтических целях (см. раздел «Противопоказания»);

• крайне малый или большой вес пациента (истощение или кахексия, ожирение);
• кровоизлияние необъяснимой этиологии.

В свою очередь, проведение лабораторного мониторинга не рекомендуется при применении НМГ в профилактических дозах, равно как и при проведении гемодиализа, если при этом соблюдаются рекомендуемые терапевтические режимы (в частности, касающиеся продолжительности лечения).

В целях выявления возможного накопления препарата в организме после нескольких применений рекомендуется, в случае необходимости, взять образец крови пациента во время пика максимальной анти-Ха-факторной активности (в соответствии с доступными данными), а именно:

• примерно через 4 часа после 3-го введения, если препарат вводится подкожно дважды в день;
• примерно через 4 часа после 2-го введения, если препарат вводится подкожно раз в день.

Решение о проведении повторного анализа анти-Ха-факторной активности для определения содержания гепарина в крови, к примеру, каждые два или три дня, принимается в индивидуальном порядке на основании результатов предыдущих анализов, после чего выполняется коррекция дозы НМГ.

Различные препараты НМГ и схемы лечения по-разному влияют на анти-Ха-факторную активность.

К примеру, согласно имеющимся данным, средняя величина анти-Ха-факторной активности (± среднеквадратичное отклонение) к 4-му часу после введения надропарина кальция составила:

• при дозе 83 МЕ/кг на инъекцию и проведении 2 инъекций в день — 1,01 ± 0,18 МЕ;
• при дозе 166 МЕ/кг на инъекцию и проведении 1 инъекции в день — 1,34 ± 0,15 МЕ.

Эти средние значения были получены в ходе клинических исследований по определению анти-Ха-факторной активности хромогенным (амидолитическим) методом.

АЧТВ

Некоторые виды НМГ умеренно увеличивают АЧТВ. В отсутствие четкой клинической необходимости мониторинг лечения, основанный на данном анализе, не имеет смысла.

Спинальная/эпидуральная     анестезия/спинномозговая     пункция     и      сопутствующие лекарственные препараты

• Как и в случае с другими антикоагулянтами, при применении НМГ во время проведения спинальной или эпидуральной анестезии были зафиксированы редкие случаи развития интрадуральных гематом, которые привели к длительному или постоянному параличу.

• Риск возникновения спинальных/эпидуральных гематом после применения надропарина кальция, приводящих к неврологическим расстройствам, в том числе длительным или постоянным параличам, повышается у пациентов с установленными эпидуральными катетерами или сопутствующим применением других лекарств, которые могут повлиять на гемостаз, таких как НПВП, антиагрегантные средства или другие антикоагулянты. Риск также увеличивается при проведении травматичных или повторных эпидуральных или спинномозговых пункций.

Поэтому вопрос о комбинированном применении нейроаксиальной блокады и антикоагулянтов должен решаться индивидуально после оценки соотношения польза/риск в следующих ситуациях:

• у пациентов, которые уже получают антикоагулянты, должна быть обоснована необходимость спинальной или эпидуральной анестезии;
• у пациентов, которым планируется элективное хирургическое вмешательство с применением спинальной или эпидуральной анестезии, должна быть обоснована необходимость введения антикоагулянтов.

Если пациенту проводится люмбальная пункция или спинальная или эпидуральная анестезия, следует соблюдать интервал минимум 12 часов между введением препарата ФРАКСИПАРИН в профилактических дозах или 24 часа в терапевтических дозах и введением или удалением спинального/эпидурального катетера или иглы.

• Для пациентов с почечной недостаточностью могут рассматриваться более длительные интервалы.
• Почти во всех случаях профилактическое применение НМГ с проведением неврологического мониторинга может быть начато через 6–8 часов после проведения процедуры или извлечения катетера.
• Введение надропарина кальция должно быть приостановлено до полного завершения хирургического вмешательства.
• Необходимо тщательное наблюдение за пациентом с целью выявления признаков и симптомов неврологических нарушений, таких как боль в спине, сенсорные или двигательные нарушения (онемение или слабость нижних конечностей), проблемы с мочевым пузырем и/или кишечником. Пациентов следует проинструктировать о необходимости информирования врача при появлении неврологических симптомов.

В случае обнаружения неврологического поражения следует провести экстренное лечение.

• При обнаружении нарушений в неврологическом статусе пациента требуется срочная соответствующая терапия, включая декомпрессию спинного мозга.
• В случае выраженного или явного кровотечения, начавшегося во время введения катетера, перед началом или продолжением терапии гепарином следует тщательно оценить возможные риски и пользу применения препарата.
  • Особое внимание необходимо уделить взаимодействию с другими препаратами, влияющими на гемостаз (главным образом НПВП, ацетилсалициловой кислотой).

Салицилаты, НПВП и антиагрегантные средства

При профилактике или лечении венозных тромбоэмболий, а также при профилактике свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения при гемодиализе не рекомендуется совместное назначение препарата ФРАКСИПАРИН с такими препаратами, как ацетилсалициловая кислота, другие салицилаты, НПВП и антиагрегантные средства, т. к. это может увеличить риск развития кровотечений. Если таких комбинаций нельзя избежать, необходимо проводить тщательное клиническое и лабораторное наблюдение.

В клинических исследованиях у пациентов с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без повышения зубца Q надропарин кальция применялся в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в дозах, не превышающих 325 мг в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Некроз кожи

О кожных некрозах сообщалось очень редко. Этому предшествовали пурпура, инфильтрированные или болезненные эритематозные пятна с присутствием или отсутствием общих признаков. В таких случаях лечение должно быть немедленно прекращено.

Аллергия на латекс

Колпачок иглы предварительно заполненного шприца состоит из натуральной обезвоженной резины – производного латекса, что может явиться причиной аллергической реакции.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

Так как надропарин кальция в основном выводится почками, это приводит к уменьшению экскреции надропарина кальция у пациентов с почечной недостаточностью (см. раздел «Фармакокинетика: Пациенты с почечной недостаточностью»). Поэтому у такой группы пациентов присутствует больший риск кровотечения и требуется большая осторожность при лечении. Решение об уменьшении или сохранении дозы для пациента с КК от 30 до 50 мл/мин принимается врачом, который должен оценить индивидуальный риск кровотечения для пациента по сравнению с риском развития тромбоэмболии (см. раздел

«Способ применения и дозы»).

Пациенты пожилого возраста

Перед назначением терапии НМГ необходимо обязательно исследовать функцию почек (см. раздел «Противопоказания»), особенно у пациентов старше 75 лет.

При подтвержденной тяжелой почечной недостаточности (КК ниже 30 мл/мин) назначение НМГ в терапевтических целях противопоказано.

Дети

Ввиду недостаточности данных применение НМГ у детей не рекомендуется.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Нет данных о влиянии препарата ФРАКСИПАРИН на    способность управлять транспортными средствами и механизмами.

1. Государственный реестр лекарственных средств;

2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);

3. Международная классификация болезней 10-го пересмотра;

4. Официальная инструкция производителя