Газива концентрат для приготовления раствора для инфузий 1000 мг/мл 40 мл №1

Инфузии препарата Газива® следует проводить под тщательным наблюдением медицинского специалиста, имеющего опыт лечения анафилаксии, при наличии доступа к средствам для оказания экстренной помощи.Препарат Газива® вводят только внутривенно (в/в) капельно, через отдельный катетер! Вводить препарат в/в струйно или болюсно нельзя!Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях, так как препарат Газива® не содержит антимикробных консервантов.Разведение препарата Газива® должно проводиться высококвалифицированным медицинским персоналом.Для введения препарата Газива® следует использовать только 0,9% раствор натрия хлорида. Не следует использовать другие растворители, в частности раствор декстрозы (5%).СовместимостьПрепарат Газива® в виде раствора с концентрацией 0,4 мг/мл - 20 мг/мл совместим с инфузионными пакетами из поливинилхлорида, полиэтилена, полипропилена или полиолефина, с инфузионными системами из поливинилхлорида, полиуретана или полиэтилена, со встраиваемыми фильтрами из полиэфирсульфона, 3-х ходовым запорным краном из поликарбоната, с катетерами из полиэфируретана.Раствор препарата Газива® нельзя замораживать и встряхивать.Премедикация и профилактика синдрома лизиса опухоли (СЛО)Пациентам с высокой опухолевой нагрузкой и/или высоким содержанием лимфоцитов в периферической крови (>25x109/л) и/или нарушением функции почек (КК <70 мл/мин) требуется профилактика СЛО, поскольку они находятся в группе риска развития СЛО. Профилактика включает адекватную гидратацию и назначение гипоурикемических препаратов (например, аллопуринола или других альтернативных препаратов) перед инфузией препарата Газива® в соответствии со стандартной практикой. В случае если состояние пациента по-прежнему соответствует критериям СЛО, перед каждой последующей инфузией также необходимо проводить профилактику СЛО.Премедикация и профилактика инфузионных реакцийИнформация о проведении премедикации для снижения риска развития инфузионных реакций приведена в Таблице 1. Премедикация глюкокортикостероидами рекомендована для пациентов с фолликулярной лимфомой (ФЛ) и обязательна для пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) при первой инфузии. Премедикацию при последующих инфузиях и другие виды премедикации следует проводить как описано ниже.Учитывая то, что одним из проявлений инфузионных реакций может быть понижение артериального давления, следует рассмотреть возможность приостановки лечения антигипертензивными средствами в течение 12 часов перед каждой инфузией на протяжении инфузии и в течение 1 часа после ее окончания. Таблица 1. Премедикация перед введением препарата Газива®, необходимая для снижения риска развития инфузионных реакций (ИР)День цикла приема препаратаПациенты, требующие премедикацииЛекарственное средствоПрименениеЦикл 1ХЛЛДень 1,2 ФЛ День 1Все пациентыГлюкокортикостероид, внутривенно (в/в)1,2Введение необходимо завершить не менее чем за 1 час до начала инфузии препарата Газива®Анальгетик/антипиретик,перорально (п/о)3Не менее чем за 30 минут до начала инфузии препарата Газива®Антигистаминный препарат4Все последующие инфузииХЛЛ и ФЛПациенты без ИР при предшествующей инфузииАнальгетик/ антипиретик, перорально (п/о)3Не менее чем за 30 минут до начала инфузии препарата Газива®Пациенты с ИР (1 или 2 степени) при предшествующей инфузииАнальгетик/ антипиретик, перорально (п/о)3Не менее чем за 30 минут до начала инфузии препарата Газива®Антигистаминный препарат4Пациенты с ИР 3 степени при предшествующей инфузии ИЛИГлюкокортикостероид, внутривенно (в/в)1Введение необходимо завершить не менее чем за 1 час до начала инфузии препарата Газива®пациенты с числом лимфоцитов >25x109/л перед проведением инфузииАнальгетик/ антипиретик, перорально (п/о) 3Не менее чем за 30 минут до начала инфузии препарата Газива®Антигистаминный препарат41 100 мг преднизона/преднизолона или 20 мг дексаметазона или 80 мг метилпреднизолона. Не следует применять гидрокортизон, так как он не является эффективным для предотвращения ИР.2 Профилактическое внутривенное введение глюкокортикостероида не требуется в том случае, если препарат Газива® вводится в один день с комплексной химиотерапией, уже содержащей глюкокортикостероид. В таком случае необходимо принять глюкокортикостероид перорально как минимум за 60 минут до введения препарата Газива®.3 например, 1000 мг ацетаминофена/парацетамола.4 например, 50 мг дифенгидрамина.Стандартный режим дозированияХронический лимфолейкоз (в комбинации с хлорамбуцилом)Цикл 1Рекомендуемая доза препарата Газива® составляет 1000 мг в/в в течение дня 1 и 2, далее в день 8 и день 15 1-го 28-дневного цикла, как указано в Таблице 2.Для введения первой дозы препарата Газива® необходимо подготовить два инфузионных пакета, содержащих 100 мг препарата для первой инфузии и 900 мг для второй инфузии.В том случае если при введении 100 мг препарата Газива® не потребуется снизить скорость или прервать введение препарата, то 900 мг препарата Газива® можно вводить в тот же день (без приостановки лечения) при условии, что в течение всей инфузии имеются соответствующие условия, необходимое время для проведения инфузии и медицинское наблюдение. Если введение 100 мг препарата пришлось прервать или изменить скорость, вводить 900 мг в тот же день нельзя (см. Таблицу 2).Циклы 2-6Рекомендуемая доза препарата Газива составляет 1000 мг с введением в день 1 каждого 28-дневного цикла лечения, как указано в Таблице 2. Таблица 2. Введение препарата Газива® при ХЛЛ.День цикла терапииДоза препарата Газива®Скорость инфузии (рекомендации по купированию инфузионных реакций, возникающих во время введения, указаны в Таблице 4)Цикл 1День 1100 мг25 мг/ч в течение 4 часов. Не увеличивать скорость инфузии.День 2 илиДень 1 (продолжение) 900 мгЕсли во время предыдущей инфузии инфузионных реакций не возникло, скорость инфузии составляет 50 мг/ч. Скорость инфузии можно постепенно увеличивать с шагом 50 мг/ч каждые 30 минут до максимальной скорости 400 мг/ч. Если во время предыдущей инфузии развилась ИР, начальная скорость инфузии должна составлять 25 мг/ч.Скорость инфузии можно постепенно увеличивать с шагом не более 50 мг/ч каждые 30 минут до максимальной скорости 400 мг/ч.День 81000 мгЕсли во время предыдущей инфузии (конечная скорость инфузии >100 мг/ч) инфузионных реакций не возникло, начальная скорость инфузии может быть 100 мг/ч и затем постепенно увеличиваться с шагом 100 мг/ч каждые 30 минут до максимальной скорости 400 мг/ч.Если во время предыдущей инфузии развилась ИР, скорость инфузии должна составлять 50 мг/ч.Скорость инфузии можно постепенно увеличивать с шагом 50 мг/ч каждые 30 минут до максимальной скорости 400 мг/ч.День 151000 мгЦиклы 2-6День 11000 мгРежим дозирования хлорамбуцилаПрименение препарата Газива® в комбинации с хлорамбуцилом изучено для режима дозирования хлорамбуцила 0,5 мг/кг перорально в день 1 и день 15 каждого цикла терапии (циклы 1-6).Пропуск дозы (ХЛЛ)При пропуске запланированной дозы препарата Газива® необходимо ввести препарат как можно раньше; не следует ждать следующего запланированного введения. Между введениями следует выдерживать рекомендуемый интервал.Фолликулярная лимфомаРекомендуемая доза препарата Газива® составляет 1000 мг внутривенно как указано в Таблице 3.Ранее нелеченная фолликулярная лимфома- 6 28-дневных циклов в комбинации с бендамустином или- 6 21-дневных циклов в комбинации с CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизолон), затем 2 дополнительных цикла препарата Газива® в монотерапииили- 8 21-дневных циклов в комбинации с CVP (циклофосфамид, винкристин, преднизолон). Пациенты с ранее нелеченной ФЛ, ответившие на терапию препаратом Газива® в комбинации с химиотерапией с достижением полного или частичного ответа, должны продолжать поддерживающую терапию препаратом Газива® в виде монотерапии в дозе 1000 мг один раз в 2 месяца не более 2 лет. При прогрессировании заболевания терапию препаратом Газива® следует прекратить.Рефрактерная/рецидивирующая фолликулярная лимфомаПациентам с фолликулярной лимфомой, не ответившим на ритуксимаб-содержащую терапию или имевшим прогрессирование заболевания во время/после такой терапии, следует вводить препарат Газива® в комбинации с бендамустином в течение 6-ти 28-дневных циклов.Пациенты с рефрактерной/рецидивирующей ФЛ, которые достигли полного или частичного ответа, или пациенты со стабильным заболеванием должны продолжать поддерживающую терапию препаратом Газива® в виде монотерапии в дозе 1000 мг один раз в 2 месяца не более 2 лет. При прогрессировании заболевания терапию препаратом Газива® следует прекратить.Таблица 3. Введение препарата Газива® при ФЛДень цикла терапииДоза препарата Газива®Скорость инфузии (рекомендации по купированию инфузионных реакций, возникающих во время введения, указаны в Таблице 4)Цикл 1День 11000 мг50 мг/ч. Скорость инфузии может быть постепенно увеличена с шагом 50 мг/ч каждые 30 минут до максимальной скорости 400 мг/ч.День 81000 мгЕсли во время предыдущей инфузии (конечная скорость инфузии ?100 мг/ч) инфузионных реакций не возникло или развилась ИР 1-ой степени тяжести, начальная скорость инфузии может быть 100 мг/ч и затем постепенно увеличиваться с шагом 100 мг/ч каждые 30 минут до максимальной скорости 400 мг/ч. Если во время предыдущей инфузии развилась ИР ?2 степени тяжести, скорость инфузии должна составлять 50 мг/ч. Скорость инфузии может быть постепенно увеличена с шагом 50 мг/ч каждые 30 минут до максимальной скорости 400 мг/ч.День 151000 мгЦиклы 2-6 или 2-8День 11000 мгПоддерживающая терапия пациентов с ФЛ1 раз в 2 мес, не более 2 лет или до прогрессирования заболевания1000 мгРежим дозирования бендамустина при рефрактерной/рецидивирующей и ранее нелеченной фолликулярной лимфомеПрименение препарата Газива® в комбинации с бендамустином изучено для режима дозирования бендамустина 90 мг/м /сут внутривенно в дни 1 и 2 всех циклов терапии (циклы 1-6).Режим дозирования циклофосфамида, винкристина, доксорубицина и преднизолона при ранее нелеченной фолликулярной лимфомеНеобходимо следовать рекомендациям по дозированию циклофосфамида, винкристина, доксорубицина и преднизолона (стандартные схемы CHOP и CVP), представленным в одобренных инструкциях по медицинскому применению данных препаратов и в специальной литературе.Пропуск дозы (ФЛ)При пропуске запланированной дозы препарата Газива® необходимо ввести препарат как можно раньше; не следует ждать следующего запланированного введения или исключать пропущенную дозу.Если проявления токсичности развиваются перед днем 8 или днем 15 цикла 1 и возникает необходимость отложить введение, необходимо дождаться разрешения симптомов и после этого ввести соответствующую дозу. В таких случаях с учетом возникшей задержки должны быть перенесены все последующие визиты и начало цикла 2.Во время поддерживающей терапии для введения последующих доз следует придерживаться изначального графика введения препарата.Коррекция дозы (все показания)Изменение дозы препарата Газива® не рекомендуется.Рекомендации по изменению режима дозирования при возникновении симптоматических нежелательных явлений (включая инфузионные реакции) представлены в Таблице 4 и в разделе "Особые указания". Таблица 4. Рекомендации по коррекции скорости инфузии при развитии инфузионных реакций (также смотри раздел "Особые указания")4 степень(жизнеугрожающие ИР)Остановить инфузию и полностью прекратить терапию.3 степень (тяжелые ИР)- Временно прекратить инфузию и провести симптоматическую терапию.- После разрешения симптомов возобновить инфузию со скоростью в два раза ниже, чем скорость, при которой развились инфузионные реакции.- В дальнейшем при отсутствии каких-либо симптомов ИР скорость инфузии можно повышать с шагом и интервалом, рекомендованными в таблице 2 и 3.- В первом цикле терапии для пациентов с ХЛЛ, получающих первую дозу препарата Газива®, разделенную на два дня, в день 1 скорость инфузии может быть повышена через час после разрешения симптомов ИР, но не более чем до 25 мг/час.- При повторном развитии ИР 3 степени тяжести инфузию следует остановить и полностью прекратить терапию.1-2 степень (ИР легкой и средней степени тяжести)- Снизить скорость инфузии и провести симптоматическую терапию.- После разрешения симптомов продолжить инфузию.- Если у пациента отсутствуют симптомы ИР, скорость инфузии можно повышать с шагом и интервалом, рекомендованными в таблице 2 и 3.- В первом цикле терапии для пациентов с ХЛЛ, получающих первую дозу препарата Газива®, разделенную на два дня, в день 1 скорость инфузии может быть повышена через час после разрешения симптомов ИР, но не более чем до 25 мг/час.Особые указания по дозированиюПожилой и старческий возрастКоррекции дозы у пациентов пожилого и старческого возраста (?65 лет) не требуется. ДетиЭффективность и безопасность препарата Газива® у детей и подростков младше 18 лет не установлена.Нарушение функции почекКоррекции дозы препарата Газива® у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина (КК) ?30 мл/мин) не требуется. Эффективность и безопасность препарата Газива® у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени не установлена.Нарушение функции печениЭффективность и безопасность препарата Газива® у пациентов с нарушением функции печени не установлены.Инструкция по приготовлению раствора для инфузийДля введения первой дозы (1000 мг) препарата Газива® в первом цикле терапии ХЛЛ рекомендуется использовать 2 инфузионных пакета разного размера, что позволит различать дозу 100 мг, предназначенную для введения в цикле 1 в день 1, и дозу 900 мг для введения в цикле 1 в день 1 или день 2 (см. Таблицу 5).Из флакона отобрать 40 мл концентрата препарата Газива®.Ввести 4 мл концентрата в инфузионный пакет объемом 100 мл, а оставшиеся 36 мл концентрата - в инфузионный пакет объемом 250 мл, содержащий стерильный апирогенный 0,9% раствор натрия хлорида. Промаркировать каждый инфузионный пакет. Таблица 5Доза препарата Газива®, предназначенная для введенияНеобходимое количество концентрата препарата Газива®Объем инфузионного пакета100 мг4 мл100 мл900 мг36 мл250 мл1000 мг40 мл250 млВведение препарата Газива® в день 8 и день 15 цикла 1 и в день 1 циклов 2-6 терапии ХЛЛ и во все циклы терапии фолликулярной лимфомыИз флакона отобрать 40 мл концентрата препарата Газива® и ввести в инфузионный пакет из ПВХ или полиолефина (не-ПВХ), содержащий стерильный апирогенный 0,9% раствор натрия хлорида.Пакет следует осторожно перевернуть для перемешивания раствора, избегая избыточного образования пены.Следует визуально проверить приготовленный раствор для инфузии на предмет механических включений и изменения окраски.С точки зрения микробиологической чистоты приготовленный раствор для инфузии следует использовать немедленно. В исключительных случаях приготовленный раствор может храниться не более 24 часов при температуре 2-8 °С, если приготовление раствора для инфузий происходило в контролируемых и валидированных асептических условиях. При этом за условия хранения (правила хранения и продолжительность) отвечает специалист, готовивший раствор.Приготовленный раствор препарата Газива® физически и химически стабилен в течение 24 часов при 2-8 °С, затем в течение 24 часов при комнатной температуре (?30°С) и затем в течение не более 24 часов, во время которых должна быть завершена инфузия.

Профиль безопасности препарата Газива® основан на данных клинического изучения препарата у пациентов с различными гематологическими заболеваниями (включая ХЛЛ и индолентную НХЛ; всего около 4900 пациентов). Преимущественно препарат применялся в комбинации с режимами химиотерапии (CHOP, CVP, хлорамбуцил или бендамустин). Наиболее серьезными нежелательными реакциями (HP) являлись:- Инфузионные реакции, наиболее часто встречавшиеся у пациентов с ХЛЛ (см раздел "Особые указания");- Синдром лизиса опухоли, наиболее часто встречавшийся у пациентов с высокой опухолевой нагрузкой и/или высоким содержанием лимфоцитов в периферической крови и/или нарушением функции почек (см раздел "Особые указания");- Тромбоцитопения, в некоторых случаях имевшая летальный исход в Цикле 1 (см раздел "Особые указания").Наиболее часто встречающимися нежелательным реакциями у пациентов независимо от заболевания были инфузионные реакции, нейтропения, диарея, запор и кашель.В перечне ниже представлены нежелательные реакции, связанные с применением препарата Газива® в комбинации с различными режимами химиотерапии и по различным показаниям. Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень частые (?1/10), частые (?1/100 и <1/10) и нечастые (?1/1000 и <1/100). HP отнесены к той или иной категории на основании наиболее высокой частоты, которая наблюдалась в любом из основных клинических исследований препарата Газива®. Нежелательные реакции сгруппированы в соответствии с классами систем органов медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA.В каждой категории нежелательные реакции указаны в порядке убывания частоты.Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: очень часто - инфузионные реакции&. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто - лейкопения, болезненные лимфоузлы.Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекции верхних дыхательных путей, синусит, опоясывающий лишай (Herpes Zoster), пневмония, инфекции мочевыводящих путей; часто - ринит, назофарингит, фарингит, герпес слизистой оболочки полости рта, грипп, легочная инфекция.Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - повышение температуры тела, астения; часто - боль в груди.Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - кашель; часто - боль в ротоглотке, заложенность носа, ринорея.Нарушения обмена веществ и питания: часто - гипокалиемия, синдром лизиса опухоли, гиперурикемия.Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - артралгия, боль в спине; часто - боли в конечностях, боли в костях, скелетно-мышечные боли в грудной клетке.Нарушения психики: очень часто - бессонница; часто - тревожность, депрессия.Нарушения со стороны мочевыделительной системы: часто - дизурия, недержание мочи. Нарушения со стороны сосудов: часто - повышение артериального давления.Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: часто - снижение числа нейтрофилов, увеличение массы тела, снижение числа лейкоцитов. Нарушения со стороны сердца: часто - сердечная недостаточность, фибрилляция предсердий.Нарушения со стороны органа зрения:часто - гиперемия глаз.Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто - плоскоклеточная карцинома кожи.Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - запор, диарея; часто - диспепсия, колит, геморрой.Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция, зуд; часто - ночная потливость, экзема.Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль.&Определяется как любое связанное с терапией нежелательное явление, возникшее во время или в течение 24 часов после инфузии.Описание отдельных нежелательных реакций Инфузионные реакцииНаиболее часто (?5%) наблюдались следующие симптомы инфузионных реакций (ИР): тошнота, рвота, диарея, головная боль, головокружение, утомляемость, озноб, повышение температуры тела, понижение артериального давления, "приливы", повышение артериального давления, тахикардия, одышка и дискомфорт в области грудной клетки. Кроме того, сообщалось о симптомах ИР со стороны дыхательной системы, таких как бронхоспазм, раздражение горла и гортани, хрипы, отек гортани и со стороны сердца: фибрилляция предсердий.Хронический лимфолейкозЧастота инфузионных реакций составляет 65% при введении первой дозы (1000 мг). У 20% пациентов наблюдались ИР 3-4 степени тяжести. У 7% пациентов ИР послужили причиной прекращения лечения препаратом Газива®. Частота ИР при последующих введениях составила соответственно 3% после второй дозы препарата Газива (1000 мг) и 1% после введения последующих доз. ИР 3-4 степени тяжести наблюдались только при введении первых 1000 мг препарата Газива®. При последующих введениях ИР 3-5 степени не наблюдалось.Комплекс мер по предупреждению ИР (см. раздел "Способ применения и дозы") позволяет снизить частоту ИР за исключением ИР 3-4 степени тяжести.Неходжкинская лимфомаВ цикле 1 общая частота возникновения ИР была выше у пациентов, получавших препарат Газива® в комбинации с химиотерапией, по сравнению с пациентами из соответствующих групп сравнения. У пациентов, получавших препарат Газива® в комбинации с химиотерапией, частота возникновения ИР была самой высокой в день 1, постепенно снижалась при последующих инфузиях и продолжала снижаться во время поддерживающей монотерапии препаратом Газива®.В целом у 3% пациентов развились ИР, послужившие причиной прекращения лечения препаратом Газива®.Нейтропения и инфекции Хронический лимфолейкозЧастота развития нейтропении на фоне терапии препаратом Газива® в комбинации с хлорамбуцилом составляет 40,7%, при этом частота развития инфекций составляет 38%. Нейтропения разрешалась спонтанно или после терапии гранулоцитарным колониестимулирующим фактором. Инфекционные осложнения 3-5 степени тяжести наблюдались у 12% пациентов, а частота случаев с летальным исходом была <1%. Также сообщалось о случаях длительной нейтропении (2%) и нейтропении с поздней манифестацией (16%).Неходжкинская лимфомаНейтропения возникала чаще у пациентов, получавших лечение препаратом Газива® в комбинации с химиотерапией, по сравнению с пациентами из контрольных популяций, а риск ее развития был повышен в периоде индукции.Частоты длительной нейтропении и нейтропении с поздним началом при лечении препаратом Газива® и химиотерапией составляли соответственно 3% и 7%.Частота возникновения инфекций составляла 78% при лечении препаратом Газива в комбинации с химиотерапией (явления 3-5 степени тяжести отмечались у 22%, и летальные исходы зарегистрированы у 3% пациентов).Среди пациентов, получивших профилактическое лечение гранулоцитарным колониестимулирующим фактором, инфекции 3-5 степени тяжести встречались реже. Тромбоцитопения и кровотечения Хронический лимфолейкозОбщая частота развития тромбоцитопении на фоне терапии препаратом Газива® в комбинации с хлорамбуцилом составила 15,4%, при этом острая тромбоцитопения, развивающаяся в течение 24 часов после инфузии, наблюдалась у 4% пациентов. Частота кровотечений составила 8%. О фатальных случаях кровотечений сообщалось только в первом цикле терапии у 1% пациентов. Причинно-следственная связь между тромбоцитопенией и развитием кровотечений не установлена.Неходжкинская лимфомаТромбоцитопения возникала с повышенной частотой в цикле 1 при лечении препаратом Газива® в комбинации с химиотерапией. Тромбоцитопения, развивающаяся в течение инфузии или не позднее 24 ч после инфузии (острая тромбоцитопения), чаще наблюдалась у пациентов, получавших терапию препаратом Газива® в комбинации с химиотерапией, чем у пациентов из групп сравнения.Частота кровотечений всех степеней тяжести и кровотечений 3-5 степени тяжести составила 11% и 5%, соответственно. Частота случаев кровотечений с летальным исходом составила менее 1 %, при этом в цикле 1 таких явлений не возникало.Прогрессирующая мультиочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)Прогрессирующая мультиочаговая лейкоэнцефалопатия зарегистрирована у пациентов, получавших препарат Газива®.Реактивация вируса гепатита ВСообщалось о случаях реактивации вируса гепатита В на фоне терапии препаратом Газива®.Прогрессирование сопутствующих заболеваний сердцаНа фоне терапии препаратом Газива® наблюдались случаи нарушения функции сердца, в том числе с летальным исходом.Перфорация органов желудочно-кишечного трактаСообщалось о случаях перфорации органов желудочно-кишечного тракта у пациентов, получающих препарат Газива®, преимущественно по поводу неходжкинской лимфомы. Поддерживающая терапия у пациентов с индолентной НХЛ У пациентов с рефрактерной/рецидивирующей иНХЛ во время поддерживающей монотерапии препаратом Газива®, проводимой после индукционной терапии препаратом Газива® в комбинации с бендамустином, самыми частыми нежелательными реакциями были кашель (14,7%), инфекции верхних дыхательных путей (11,9%), нейтропения (10,5%), синусит (9,8%), диарея (8,4%), инфузионные реакции (8,4%), тошнота (7,7%), утомляемость (7,7%), бронхит (7,0%), артралгия (7,0%), назофарингит (6,3%), инфекция мочевыводящих путей (6,3%) и повышение температуры тела (5,6%). Самыми частыми нежелательными реакциями 3-5 степени тяжести были нейтропения (9,8%) и анемия, фебрильная нейтропения, тромбоцитопения, сепсис, инфекция верхних дыхательных путей и инфекция мочевыводящих путей (все с частотой 1,4%).Изменения лабораторных показателейТранзиторное повышение активности печеночных ферментов (аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, щелочной фосфатазы) в сыворотке крови наблюдалось вскоре после первой инфузии препарата Газива®.

Механизм действияОбинутузумаб представляет собой рекомбинантное, гуманизированное, моноклональное антитело II типа с модифицированной схемой гликозилирования, принадлежащее к классу IgGl и обладающее специфичностью к антигену CD20. Обинутузумаб избирательно взаимодействует с внеклеточным участком трансмембранного антигена CD20, расположенного на поверхности нормальных и злокачественных зрелых В-лимфоцитов и их предшественников, при этом не связывается со стволовыми гемопоэтическими клетками, про-В-лимфоцитами, плазматическими клетками, а также другими нормальными тканями.Благодаря модификации схемы гликозилирования Fc фрагмента обинутузумаб обладает повышенным сродством к Fc?RIII рецепторам на поверхности эффекторных клеток иммунной системы, в частности натуральных киллеров, макрофагов и моноцитов, по сравнению с антителами, не прошедшими такую модификацию.Обинутузумаб напрямую индуцирует гибель клеток, опосредует антителозависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦ) и антителозависимый клеточный фагоцитоз (АЗКФ) путем привлечения Fc?RIII-положительных эффекторных клеток иммунной системы. Кроме того, обинутузумаб в низкой степени индуцирует комплемент-зависимую цитотоксичность (КЗЦ). По сравнению с aнти-CD20 антителами I типа обинутузумаб (антитело II типа) обладает повышенной способностью к прямой индукции гибели клеток на фоне пониженной способности вызывать КЗЦ. Благодаря модификации схемы гликозилирования обинутузумаб более эффективно индуцирует АЗКЦ и АЗКФ по сравнению с анти-CD20 антителами, не прошедшими такую модификацию, что проявляется в более выраженном истощении пула В-клеток и повышенной противоопухолевой активности.Истощение пула CD19+ В-клеток (до значений <0,07x109/L) наблюдалось у 91% пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) после завершения терапии обинутузумабом в комбинации с хлорамбуцилом и сохранялось в течение 6 месяцев. Восстановление числа В-клеток происходило в течение 12-18 месяцев у 35% пациентов при отсутствии прогрессирования и у 13% пациентов с прогрессированием заболевания. ИммуногенностьТестирование на наличие антител к лекарственному препарату (ADA) проводилось в различных временных точках у пациентов с ХЛЛ. У 10 из 146 пациентов, получавших препарат Газива®, были обнаружены антитела к препарату через 12 месяцев после завершения последнего цикла терапии. У пациентов не выявлено случаев анафилаксии или реакций гиперчувствительности, связанных с ADA, или негативного влияния на клинический ответ.У пациентов с индолентной неходжкинской лимфомой образование антител к препарату Газива® во время или после его применения не было зарегистрировано.Результаты анализа иммуногенности в значительной степени зависят от различных факторов, методологии проведения анализа, концентрации препарата Газива®/антител в сыворотке крови, сопутствующих препаратов и характера основного заболевания. Таким образом, сравнение частоты обнаружения антител к препарату Газива® и частоты обнаружения антител к другим биологическим препаратам может оказаться неинформативным.

1. Государственный реестр лекарственных средств;

2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);

3. Международная классификация болезней 10-го пересмотра;

4. Официальная инструкция производителя