Икземпра Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 45 мг №1

Чтобы минимизировать риск развития реакций гиперчувствительности, всем пациентам приблизительно за 1 час до инфузии препарата Икземпра® следует провести адекватную премедикацию с использованием: блокатора H1-гистаминовых рецепторов (например, дифенгидрамин 50 мг внутрь или его эквивалент) и блокатора Н2-гистаминовых рецепторов (например, ранитидин 150-300 мг внутрь или 50 мг внутривенно, или его эквивалент).При наличии в анамнезе повышенной чувствительности к иксабепилону дополнительно к иремедикации блокаторами H1- и Н2-гистаминовых рецепторов требуется премедикация глюкокортикостероидами (например, дексаметазон 20 мг внутривенно за 30 мин до инфузии препарата Икземпра® или внутрь за 60 минут до инфузии препарата Икземпра®).Рекомендуемая доза препарата Икземпра®, при его сочетании с капецитабином, составляет 40 мг/м2 внутривенно, в виде 3-х часовой инфузии каждые 3 недели; капецитабин принимают по 1 000 мг/м2 2 раза в день (через 30 мин после еды) в течение 2 недель, с последующим 7-дневным перерывом.При монотерапии рекомендуемая доза препарата Икземпра® составляет 40 мг/м2 внутривенно, в виде 3-х часовой инфузии каждые 3 недели.Дозу препарата Икземпра® при площади поверхности тела, превышающей 2,2 м2, рассчитывают исходя из площади поверхности тела 2,2 м2.Рекомендации по корректировке дозы препаратаДля оценки возможных токсических реакций периодически следует проводить обследование пациентов и лабораторные исследования, в том числе развернутый клинический анализ крови и определение показателей функции печени. При выявлении значимых токсических реакций лечение следует отложить до их уменьшения или купирования. Коррекцию дозы следует проводить в начале каждого курса лечения по негематологическим признакам токсичности или по количеству форменных элементов крови (см. таблицу 1). Новый курс лечения следует начинать при абсолютном количестве нейтрофилов не ниже 1500 клеток/мкл, количестве тромбоцитов не ниже 100 000 клеток/мкл, при этом негематологические признаки токсичности должны уменьшиться. Если токсические реакции после начального снижения дозы рецидивируют, рекомендуется снизить дозу еще на 20%.Таблица 1. Коррекции дозы препарата Икземпра® при токсических реакцияхПредлагаемая коррекция дозыНегематологические:Нейропатия 2 степени (умеренная) продолжительностью ? 7 днейСнизить дозу на 20%Нейропатия 3 степени (тяжелая) продолжительностью менее 7 днейСнизить дозу на 20%Нейропатия 3 степени (тяжелая) продолжительностью ?7 дней, или инвалидизирующая нейропатияПрекратить терапиюЛюбая токсическая реакция 3 степени (тяжелая), помимо нейропатииСнизить дозу на 20%Преходящие артралгия/миалгия и утомляемость 3 степениИзменения дозы не требуетсяЛадонно-подошвенная эритродизэстезия 3 степени Любая токсическая реакция 4 степени (инвалидизирующая)Прекратить терапиюГематологические:Нейтропения < 500 клеток/ мкл в течение ? 7 днейСнизить дозу на 20%Фебрильная нейтропенияСнизить дозу на 20%Количество тромбоцитов < 25 000/ мкл или количество тромбоцитов < 50 000/ мкл с кровотечениемСнизить дозу на 20%Нарушения функции почекКоррекции дозы при снижении функции почек не требуется.Поражения печениПри признаках поражения печени риск развития токсических реакций повышается. Дозу при первом курсе лечения следует скорректировать в соответствии со степенью нарушения функции печени (таблицы 2 и 3). Следует соблюдать осторожность при активности сывороточных ACT или АЛТ, в 5 раз превышающей верхнюю границу нормы (ВГН), поскольку данных касательно терапии у таких пациентов недостаточно.Таблица 2. Рекомендуемые дозы препарата Икземпра® при его сочетании с капецитабином на фоне нарушения функции печениРекомендуемая дозаa препарата Икземпра® (мг/м2)Сывороточная концентрация билирубинаb ? 1хВГН и- Сывороточные ACT и АЛТ < 2,5хВГН40Сывороточная концентрация билирубинаb > 1хВГН и- Сывороточные ACT и АЛТ > 2,5хВГНПротивопоказаноа Рекомендации по дозам предназначены для первого курса лечения; дальнейшее снижение дозы при последующих курсах следует проводить в зависимости от индивидуальной переносимости.b За исключением пациентов, у которых сывороточная концентрация общего билирубина повышена при болезни Жильбера.Таблица 3. Рекомендуемые дозы препарата Икземпра® при монотерапии на фоне нарушения функции печениАктивность трансаминазСывороточная концентрация билирубинаbИкземпра® (мг/м2)аСывороточные ACT и АЛТ ? 2,5хВГНи? 1хВГН40Сывороточные ACT и АЛТ > 2,5хВГН-?10хВГНи? 1,5хВГН32Сывороточные ACT и АЛТ < 10хВГНи> 1,5хВГН - ?3хВГН20-30Сывороточные ACT и АЛТ > 10хВГНи/или> 3хВГНПрименение не рекомендуетсяа Рекомендации по дозам предназначены для первого курса лечения; дальнейшее снижение дозы при последующих курсах следует проводить в зависимости от индивидуальной переносимости.b За исключением пациентов, у которых сывороточная концентрация общего билирубина повышена при болезни Жильбера.Пожилые пациентыКлинически значимых отличий в фармакокинетике у пожилых пациентов не выявлено.Изменение дозы препарата при назначении пожилым пациентам не требуется.Одновременно проводимая терапияДля пациентов, одновременно получающих мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, нефазодон, саквинавир, ритонавир, амнренавир, индинавир, нелфинавир, делавирдин, вориконазол), начальная доза иксабепилона составляет 20 мг/м2.Инструкции по приготовлению и введению препарата Растворение препарата:Флаконы с лиофилизатом и растворителем вынимают из холодильника и выдерживают при комнатной температуре (20 - 25 °С) около 30 мин. Вначале во флаконе с растворителем может наблюдаться выпадение осадка, который растворяется при достижении комнатной температуры.Как и при работе с другими противоопухолевыми препаратами следует соблюдать осторожность при приготовлении и введении раствора иксабепилона!Указанные действия должны проводиться специально обученным персоналом с использованием защитных перчаток в специально отведенном для этих целей помещении в асептических условиях!В асептических условиях с помощью шприца соответствующего размера медленно вводят растворитель во флакон с лиофилизатом.Содержимое флакона с дозировкой 15 мг восстанавливают с помощью 8 мл растворителя, содержимое флакона с дозировкой 45 мг восстанавливают с помощью 23,5 мл растворителя. Осторожно взбалтывают флакон до полного растворения содержимого флакона. После растворения концентрация иксабепилона в растворе составляет 2 мг/мл. Восстановленный раствор стабилен в течение 1 часа при хранении во флаконе (не в шприце) при комнатной температуре и комнатном освещении.Приготовление раствора для инфузий:Перед введением пациенту восстановленный раствор должен быть разведен соответствующим инфузионным раствором. Для этой цели разрешено использовать следующие инфузионные растворы, которые должны иметь pH от 6,0 до 9,0: Раствор Рингера лактата Раствор Рингера ацетата 0,9% раствор натрия хлорида для инъекций (При использовании 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций его pH следует довести до pH 6,0-9,0, добавив раствора натрия гидрокарбоната для инъекций из расчета 2 мл 8,4% раствора или 4 мл 4,2% раствора натрия гидрокарбоната на 250 мл 0,9 % раствора натрия хлорида, и только затем добавить раствор иксабепилона).При приготовлении раствора для инфузий следует применять емкости, не содержащие ДЭГ'Ф [ди-(2-этилгексил) фталат].Итоговая концентрация раствора для инфузий препарата Икземпра® должна составлять от 0,2 мг/мл до 0,6 мг/мл.Для расчета итоговой концентрации раствора для инфузий используйте следующие формулы:Общий объем инфузии= мл восстановленного раствора препарата + мл инфузионного раствораИтоговая концентрация раствора для инфузий= доза иксабепилона (мг) / общий объем инфузии (мл)Необходимое количество восстановленного раствора с концентрацией 2 мг/мл извлекают из флакона с помощью шприца, переносят во флакон с соответствующим количеством инфузионного раствора и тщательно перемешивают, вращая емкость. Для введения следует использовать инфузионные системы, не содержащие ДЭГФ [ди-(2-этилгексил) фталат], с фильтром, имеющим диаметр пор от 0,2 до 1,2 микрон.Неиспользованный раствор для инфузий должен уничтожаться в соответствии с процедурой, предусмотренной для всех противоопухолевых препаратов.Раствор для инфузий стабилен в течение 6 часов при хранении при комнатной температуре и освещении. Раствор для инфузии должен вводиться в течение 3 часов; введение препарата должно быть завершено не позднее чем через 6 часов после приготовления инфузионного раствора.

Наиболее частыми (у более 20% пациентов) нежелательными явлениями при монотерапии препаратом Икземпра были: периферическая сенсорная нейропатия, утомляемость/астения, миалгия/артралгия, алопеция, тошнота, рвота, стоматит/мукозит, диарея, скелетно-мышечные боли.У более 20% пациентов, получавших комбинированную терапию, дополнительно развивались следующие реакции: ладонно-подошвенная эритродизэстезия, анорексия, боли в животе, поражения ногтей, запор.Лекарственно индуцированные нарушения системы крови наблюдались у 40% пациентов и включали нейтропению, лейкопению, анемию и тромбоцитопению.Побочные явления при применении препарата Икземпра представлены по частоте их регистрации: очень часто (?1/10), часто (?1/100, < 1/10), нечасто (?1/1 000, <1/100), редко (?1/10 000, <1/1 000), очень редко (<1/1 0000).Инфекционные и паразитарные заболевания: часто: инфекции верхних дыхательных путей;нечасто: сепсис, инфекции на фоне нейтропении, пневмония, инфекции мочевыводящих путей, инфекции;редко: инфекции нижних дыхательных путей, энтероколит, бактериальная инфекция, ларингит.Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:очень часто: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения; часто: фебрильная нейтропения; редко: коагулопатия, лимфопения.Нарушения со стороны иммунной системы: часто: гиперчувствительность.Нарушения со стороны обмена веществ и питания:очень часто: анорексия; часто: дегидратация;нечасто: гипонатриемия, метаболический ацидоз;редко: гипокалиемия, гиповолемия.Нарушения со стороны нервной системы:очень часто: периферическая сенсорная нейропатия, головные боли;часто: периферическая двигательная нейропатия, головокружение, изменение вкуса, бессонница;нечасто: обморок, когнитивные нарушения;редко: геморрагический инсульт, нарушения координации движений, сонливость; частота неизвестна: синкопальные состояния.Нарушения со стороны сердца:нечасто: инфаркт миокарда, дисфункция желудочков, наджелудочковая аритмия;редко: ишемия миокарда, стенокардия, кардиомиопатия, мерцательная аритмия;Нарушения со стороны сосудов:часто: "приливы" с ощущением жара;нечасто: тромбоз, снижение артериального давления;редко: гиповолемический шок, тромбоэмболия легочной артерии, кровотечение, васкулит; частота неизвестна: тромбоз.Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:часто: одышка, кашель;нечасто: дыхательная недостаточность, пневмонит, гипоксия, редко: острый отек легких, дисфония, боль в области гортани и глотки.Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:очень часто: стоматит/мукозит, диарея, рвота, запор, абдоминальные боли, тошнота; часто: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь;нечасто: кишечная непроходимость, колит, нарушение эвакуации содержимого желудка, эзофагит;редко: желудочно-кишечное кровотечение, дисфагия, гастрит.Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: редко: острая печеночная недостаточность, желтуха.Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:очень часто: алопеция;часто: синдром эритродизэстезии пальцев рук и ног, кожные высыпания, гиперпигментация кожи, зуд, шелушение кожи, поражение ногтей; редко: мультиформная эритема.Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:очень часто: миалгия/артралгия, боли скелетных мышц, нечасто: мышечная слабость, редко: мышечные спазмы, тризм.Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:редко: почечная недостаточность, нефролитиаз.Общие расстройства и нарушения в месте введения:очень часто: усталость/астения;часто лихорадка, отек, боли в области грудины, боли, слезотечение; редко: озноб.Лабораторные и инструментальные данные:часто: снижение массы тела;нечасто: повышение активности трансаминаз;редко: повышение активности щелочной фосфатазы в крови, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы в сыворотке.Постмаркетинговый опыт применения:Частота неизвестна: местная воспалительная реакция в ранее облученной зоне.Влияние иксабепилона на QT/QTc интервалКак часть неконтролируемого открытого исследования однократной дозы у пациентов с раком на поздних стадиях была проведена оценка потенциала иксабепилона удлинять интервал QT. Четырнадцать пациентов получали однократную дозу препарата ИКЗЕМПРА 40 мг/м2 внутривенно в течение 3 часов и в течение 24 часов собирали серийные ЭКГ. Максимальное среднее ?QTcF наблюдалось через 1 час после окончания инфузии и составляло 8 мсек (верхний 95% ДИ: 12 мс). После введения препарата ИКЗЕМПРА ни один из пациентов не имел интервал QTcF > 450 мс или ?QTcF > 30 мс. Однако из-за ограничений, накладываемых дизайном исследования, небольшое увеличение интервала QTc при использовании иксабепилона исключить нельзя.

Препарат Икземпра® (иксабепилон) является представителем нового класса противоопухолевых препаратов - эпотилонов и их аналогов. Природные эпотилоны выделены из миксобактерииSorangium cellulosum. Эпотилоны обладают способностью стабилизировать динамику микротрубочек, что приводит к блокаде митоза опухолевых клеток, и, в конечном счете, к их апоптозу и гибели. Механизм связывания природных эпотилонов и их аналогов с тубулином отличается от такового у других веществ, стабилизирующих микротрубочки. Иксабепилон - полусинтетический аналог эпотилона В, 16-членного поликетидного макролида, в котором лактон заменен на химически модифицированный лактам, что позволило повысить его стабильность, степень связывания с белками и противоопухолевое действие.Иксабепилон обладает низкой чувствительностью ко многим факторам опухолевой устойчивости, в том числе к таким переносчикам как протеин множественной лекарственной устойчивости (MRP-1) и Р-гликопротеин (P-gp), участвующим в формировании врожденной и приобретенной устойчивости к действию противоопухолевых средств. Связываясь с тубулином, иксабепилон активно ингибирует динамику микротрубочек различных изоформ ?-тубулина, в том числе ?III-изоформ тубулина, избыточную экспрессию которого связывают с развитием устойчивости к таксанам.В условиях in vivo иксабепилон активен на различных моделях опухоли человека, включая устойчивые к действию противоопухолевых средств типы опухоли, вызывающие избыточную экспрессию P-gp, MRP-1, ?III-изоформ тубулина, либо индуцируемыми мутациями тубулина. Иксабепилон проявляет активность на моделях опухолей, устойчивых к действию различных препаратов, в том числе таксанов, антрациклинов и алкалоидов барвинка. В сочетании с капецитабином в условияхin vivo наблюдается синергизм противоопухолевой активности обоих препаратов. Помимо непосредственного противоопухолевого действия, иксабепилон обладает антиангиогенным эффектом.

1. Государственный реестр лекарственных средств;

2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);

3. Международная классификация болезней 10-го пересмотра;

4. Официальная инструкция производителя