Инвега, таблетки пролонгированные 9 мг, 28 шт.

Препаратпредназначен для приема внутрь. Таблетки следует проглатывать целиком, запиваяжидкостью, их нельзя разжевывать, делить на части или измельчать.

Шизофрения

Взрослые (старше18 лет)

Рекомендуемаядоза у взрослых составляет 6 мг один раз в сутки, утром, независимо от приемапищи. Постепенное повышение начальной дозы не требуется. У некоторых пациентовтерапевтический эффект вызывают более низкие или более высокие дозы в пределахрекомендуемого диапазона 3–12 мг один раз в сутки. Наблюдается общаятенденция к усилению эффекта при применении больших доз препарата. В случаеесли увеличение дозы необходимо, рекомендуется повышать дозу на 3 мг в сутки синтервалами более 5 суток.

Подростки (12–17 лет)

Рекомендуемаядоза у подростков составляет 3 мг один раз в сутки, утром, независимо от приемапищи. Постепенное повышение начальной дозы не требуется. У некоторых пациентовтерапевтический эффект вызывают более высокие дозы в пределах рекомендуемогодиапазона 6–12 мг один раз в сутки. Увеличение дозы возможно только послеклинической переоценки, с возрастанием дозы на 3 мг в сутки с интервалами более5 суток.

Шизоаффективныерасстройства

Взрослые (старше18 лет)

Рекомендуемаядоза у взрослых составляет 6 мг один раз в сутки, утром. Постепенное повышениеначальной дозы не требуется. У некоторых пациентов терапевтический эффектвызывают более низкие или более высокие дозы в пределах рекомендуемогодиапазона 6–12 мг один раз в сутки. Увеличение дозы, если оно необходимо,должно проводиться только после оценки клинического состояния больного. Вслучае, если увеличение дозы необходимо, рекомендуется повышать дозу на3 мг в сутки с интервалами более 4 суток. Поддерживающая терапия упациентов с шизоаффективными расстройствами не изучалась.

Пациенты снарушениями функции печени

У пациентов сослабой или средней степенью нарушений функции печени не требуется снижениядозы. Применение Инвега^® у пациентов с тяжелыми нарушениями функциипечени не изучалось.

Пациенты снарушениями функции почек

Для пациентов слегким нарушением функции почек (клиренс креатинина ≥50, но<80 мл/мин) рекомендуемая начальная доза составляет 3 мг один раз всутки. Эта доза может быть увеличена до 6 мг один раз в сутки после оценкисостояния пациента и с учетом переносимости препарата. Для пациентов сумеренным или тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина ≥10,но <50 мл/мин) рекомендуемая доза препарата составляет 3 мг через деньи может быть повышена до 3 мг в сутки после повторного клиническогообследования. Применение препарата Инвега^® у пациентов с клиренсомкреатинина <10 мл/мин не изучалось, в связи с чем, не рекомендуетсяназначать препарат этим пациентам.

Пожилые пациенты

Для пожилыхпациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥80 мл/мин)рекомендуются те же дозы препарата, что и для взрослых пациентов с нормальнойфункцией почек. Вместе с тем, у пожилых пациентов функция почек может бытьснижена, и в этом случае дозу препарата следует подбирать в соответствии сфункцией почек у конкретного пациента (см. раздел «Пациенты с нарушениямифункции почек»). Следует соблюдать осторожность при применении препарата упожилых пациентов с деменцией в связи с повышенным риском возникновенияинсульта. Эффективность и безопасность препарата Инвега^® у пациентовстарше 65 лет при шизоаффективных расстройствах не изучалась.

Дети и подростки

Эффективность ибезопасность лекарственного препарата Инвега^® для лечения шизофренииу детей младше 12 лет не изучалась. Эффективность и безопасность лекарственногопрепарата Инвега^® для лечения шизоаффективных расстройств упациентов младше 18 лет не изучалась.

Особые группы пациентов

Не рекомендуетсяизменять дозу палиперидона в зависимости от пола, возраста и от того, куритпациент или нет.

Перевод пациентов на лечение другимиантипсихотическими препаратами

В настоящеевремя нет систематически собранных данных о переводе пациентов с леченияпалиперидоном на лечение другими антипсихотическими препаратами.Фармакодинамика и фармакокинетика у разных антипсихотических препаратов неодинакова, и поэтому врачи должны внимательно следить за состоянием пациентовпри переводе их с одного антипсихотического препарата на другой.

Противопоказанпациентам с гиперчувствительностью к палиперидону, рисперидону, а также клюбому вспомогательному ингредиенту препарата.

С осторожностью

Судорожные состояния в анамнезе и заболевания,снижающие порог судорожной готовности

Как и другиеантипсихотики, палиперидон следует с осторожностью применять у пациентов,имеющих в анамнезе судорожные припадки или другие заболевания, снижающие порогсудорожной готовности.

Дисфагия и сужение просвета желудочно-кишечного тракта(возможность обструкции)

Таблетки Инвега^®не деформируются и почти не меняют свою форму в желудочно-кишечном тракте, ипоэтому их не следует назначать пациентам с сильным сужением просветажелудочно-кишечного тракта (патологическим или ятрогенным), а также пациентам,которые страдают дисфагией или которым трудно глотать таблетки. Имеются редкиесообщения о симптомах обструкции желудочно‑кишечного тракта, связанных сприемом внутрь недеформируемых лекарственных форм с контролируемымвысвобождением активной субстанции. Палиперидон тоже относится к такимлекарственным формам, и поэтому его можно назначать только тем пациентам,которые могут глотать таблетки целиком.

Пожилые пациентыс деменцией

Эффективность ибезопасность палиперидона не оценивали у пожилых пациентов с деменцией. Мета‑анализ17 плацебо-контролируемых исследований показал, что у пожилых пациентов сдеменцией, получавших атипичные антипсихотические препараты, такие какрисперидон, арипипразол, оланзапин и кветиапин, наблюдалсяболее высокий уровень смертности по сравнению с пациентами, получавшимиплацебо. Среди получавших рисперидон пациентов смертность составила 4%по сравнению с 3,1% среди получавших плацебо. Плацебо-контролируемыеисследования, в которых участвовали пожилые пациенты с деменцией, продемонстрировалиповышенную частоту цереброваскулярных нежелательных эффектов (инсульты итранзиторные ишемические атаки), в том числе со смертельным исходом, упациентов, получавших некоторые атипичные антипсихотические препараты,включавшие рисперидон, арипипразол и оланзапин, по сравнению с пациентами,которые получали плацебо.

БолезньПаркинсона и деменция с тельцами Леви

Врачи должнывнимательно взвешивать возможные риски и потенциальную пользу при назначенииантипсихотических препаратов, включая палиперидон, пациентам, страдающимболезнью Паркинсона или деменцией с тельцами Леви, поскольку у таких пациентовможет быть увеличен риск развития злокачественного нейролептического синдромаили повышена чувствительность к антипсихотическим препаратам. Проявления этойповышенной чувствительности включают, помимо экстрапирамидных симптомов,спутанность сознания, притупленность реакций и постуральную гипотензию счастыми падениями.

Следуетсоблюдать осторожность при одновременном назначении препарата Инвега^®с препаратами, удлиняющими интервал QT.

Влияниепалиперидона на другие препараты

Палиперидон,скорее всего, не участвует в клинически значимых фармакокинетическихвзаимодействиях с препаратами, которые метаболизируются изоферментами системыцитохрома Р450. Исследования in vitro с использованием микросом печеничеловека показали, что палиперидон не вызывает существенного угнетениябиопревращения препаратов, которые метаболизируются изоферментами цитохромаР450, включая CYP1А2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 и CYP3A5. Исходя изэтого, нет оснований предполагать, что палиперидон будет ингибировать вклинически значимой степени клиренс препаратов, которые метаболизируютсяуказанными ферментами. В исследованиях in vitro палиперидон не индуцировал активностьизоферментов CYP1A2, CYP2C19 или CYP3A4.

В высокихконцентрациях палиперидон является слабым ингибитором Р-гликопротеина. Данные in vivo отсутствуют,клиническая значимость неизвестна.

Учитывая тотфакт, что палиперидон действует преимущественно на ЦНС, его необходимо состорожностью использовать в комбинациях с другими препаратами центральногодействия и с алкоголем. Палиперидон может нейтрализовать действие леводопы идругих агонистов дофамина. Вследствие способности палиперидона вызывать ортостатическуюгипотензию может возникать аддитивный эффект при использовании препаратаодновременно с другими препаратами, вызывающими ортостатическую гипотензию.

Фармакокинетическоевзаимодействие палиперидона и лития мало вероятно.

Одновременноеназначение препарата Инвега^® в дозировке 12 мг 1 раз в день итаблеток натрия дивалпроекса пролонгированного действия (в дозировке 500–2000мг 1 раз в день) не влияет на фармакокинетику вальпроата. В клиническихисследованиях у пациентов, принимающих постоянную дозу вальпроата, концентрациявальпроата в плазме крови не отличалась от таковой для пациентов, принимавшихвместе с вальпроатом препарат Инвега^® в дозировке 3–15 мг.

Способностьдругих препаратов влиять на палиперидон.

Палиперидон неявляется субстратом изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A5. Этосвидетельствует о низкой вероятности его взаимодействия с ингибиторами илииндукторами указанных ферментов. Исследования in vitro выявили минимальное участиеизоферментов CYP2D6 и CYP3A4 в метаболизме палиперидона,вместе с тем, нет доказательств того, что эти изоферменты играют значимую рольв метаболизме палиперидона in vitro или in vivo. Исследования in vitro показали, что палиперидонявляется субстратом Р-гликопротеина.

Палиперидонограниченно метаболизируется изоферментом CYP2D6 (см. раздел«Фармакокинетика»). В исследовании на взрослых добровольцах взаимодействияпалиперидона с пароксетином, потенциальным ингибитором изофермента CYP2D6, ненаблюдалось клинически значимого изменения фармакокинетики палиперидона.

Совместноеприменение палиперидона с 200 мг карбамазепина два раза в сутки вызывалоуменьшение С_mах и AUC палиперидонапримерно на 37%. Данное уменьшение вызвано увеличением клиренса палиперидона на35% в результате индукции карбамазепином почечного Р-гликопротеина. Небольшоеуменьшение количества препарата, экскретируемого в неизмененном виде, позволяетпредположить, что при совместном применении карбамазепин имеет незначительноевлияние на CYP метаболизм илибиодоступность палиперидона. При назначении карбамазепина доза палиперидонадолжна быть переоценена и увеличена при необходимости. И, наоборот, при отменекарбамазепина доза палиперидона должна быть переоценена и уменьшена принеобходимости.

Палиперидон,являющийся катионом при физиологических значениях pH, экскретируетсяпреимущественно в неизменном виде почками; при этом около половины экскрецииприходится на долю фильтрации и около половины — на долю активной секреции.Применение палиперидона одновременно с триметопримом, который, как известно,ингибирует активный почечный транспорт катионных препаратов, не влияло нафармакокинетику палиперидона. При одновременном назначении препарата Инвега^®в дозировке 12 мг 1 раз в день и таблеток натрия дивалпроекса пролонгированногодействия (2 таблетки по 500 мг 1 раз в день) наблюдалось увеличение С_mахи AUC палиперидона на50%. Следует рассмотреть возможность уменьшения дозы препарата Инвега^®при одновременном назначении с вальпроатом на основании клинической оценкипациента.

Одновременное применение палиперидона и рисперидона не былопредметом научных исследований. Палиперидон является активным метаболитомрисперидона, и поэтому при одновременном использовании палиперидона ирисперидона возможно повышение уровней палиперидона в крови.

Одновременное применение палиперидона спсихостимуляторами(например, метилфенидатом) может привести к появлению экстрапирамидныхсимптомов при корректировке дозы одного или обоих препаратов.

Ниже указанынежелательные эффекты, наблюдавшиеся у пациентов. Частоту нежелательныхэффектов классифицировали следующим образом: очень частые(≥10%), частые (≥1% и <10%), нечастые (≥0,1% и <1%), редкие(≥0,01% и <0,1%), очень редкие (<0,01%) и с неизвестной частотой (невозможно оценить имеющиеся данные).

Инфекции:

частые — инфекции верхних дыхательных путей,назофарингит;

нечастые — инфекции мочевыводящих путей,акародерматит, бронхит, воспаление подкожной жировой клетчатки, цистит,инфекции уха, грипп, онихомикоз, пневмония, инфекции дыхательных путей,синусит, тонзиллит.

Нарушения со стороны иммунной системы:

нечастые — анафилактическая реакция,гиперчувствительность.

Нарушения со стороны кроветворной и лимфатической системы:

нечастые — анемия, снижениегематокрита, нейтропения, снижение количества лейкоцитов;

редкие — тромбоцитопения;

очень редкие — агранулоцитоз.

Нарушения со стороны эндокринной системы:

нечастые — гиперпролактинемия;

очень редкие — неадекватная секрецияантидиуретического гормона.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

нечастые — увеличениеактивности креатинфосфокиназы,анорексия, гипергликемия;

редкие — сахарный диабет, гипогликемия, воднаяинтоксикация;

очень редкие — диабетический кетоацидоз.

Нарушения психики:

частые — бессонница (в том числе начальная исредняя бессонница), мания;

нечастые — «кошмарные» сновидения, нарушения сна,депрессия;

очень редкие — кататония, сомнамбулизм;

с неизвестной частотой — расстройствопищевого поведения во время ночного сна.

Нарушения со стороны нервной системы:

очень частые — головная боль;

частые — акатизия, дистония, дизартрия,повышение мышечного тонуса, паркинсонизм, седативный эффект, сонливость,тремор, слюнотечение;

нечастые — цереброваскулярные нарушения,постуральное головокружение, дискинезия, судороги, обморок, нарушение внимания,гипестезия, потеря сознания, парестезия, психомоторная гиперактивность, поздняядискинезия, гипокинезия, опистотонус.

Известно, чтоантипсихотические препараты, включая палиперидон, могут вызыватьзлокачественный нейролептический синдром (ЗНС), который характеризуетсягипертермией, мышечной ригидностью, нестабильностью функции вегетативнойнервной системы, угнетением сознания, повышением активности креатинфосфокиназы,миоглобинурией, рабдомиолизом, острой почечной недостаточностью.

Нарушения со стороны органов зрения:

нечастые — конъюнктивит, сухость глаз,фотофобия, слезотечение;

с неизвестнойчастотой — синдром дряблойрадужки (интраоперационный).

Нарушение со стороны органа слуха и лабиринтныенарушения:

нечастые — боль в ушах,вертиго, звон в ушах.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы:

нечастые — брадикардия, ощущение сердцебиения,атриовентрикулярная блокада, нарушение проводимости, изменения на ЭКГ,увеличение интервала QT, ишемия, «приливы» крови, повышениеартериального давления, снижение артериального давления;

редкие — фибрилляция предсердий;

очень редкие — тромбоз глубоких вен, эмболиялегочной артерии.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

частые — тошнота, диарея, запор, дискомфорт вверхнем отделе живота, диспепсия, повышенный аппетит;

нечастые — пониженный аппетит, воспаление губы,дисфагия, недержание кала, непроходимость тонкой кишки, метеоризм,гастроэнтерит, отек языка, зубная боль, дисгевзия;

очень редкие — панкреатит, кишечнаянепроходимость.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

очень редкие — желтуха.

Нарушения со стороны дыхательной системы:

нечастые — боль в глоточно-гортанной области,заложенность носа, кашель, одышка, гипервентиляция легких, свистящее дыхание;

редкие — синдром апноэ во сне.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной исоединительной ткани:

частые — миалгия, скелетно-мышечная боль;

нечастые — мышечные спазмы, боль в спине,артралгия, скованность в суставе, опухание сустава, мышечная слабость, боль вшее.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

нечастые — сыпь, зуд, акне, сухость кожи,экзема, эритема, себорейный дерматит, обесцвечивание кожи;

редкие — отек Квинке, алопеция.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

нечастые — дизурия, поллакиурия, недержаниемочи, задержка мочевыделения.

Нарушения со стороны половых органов и молочнойжелезы:

нечастые — снижение либидо, аноргазмия,выделения из сосков, эректильная дисфункция, гинекомастия, измененияменструального цикла, дискомфорт в груди, сексуальная дисфункция, вагинальныевыделения, нарушение эякуляции, нагрубание молочных желез;

очень редкие — приапизм.

Влияние на течение беременности, послеродовые иперинатальные состояния:

очень редкие — синдром «отмены»у новорожденных.

Другие:

частые — увеличение массы тела;

нечастые — снижение массы тела, озноб, отек лица,нарушение походки, отеки (в том числе генерализованные отеки, периферическиеотеки, мягкие отеки), увеличение температуры тела, лихорадка, жажда, дискомфортв области груди;

очень редкие — гипотермия.

Лабораторные тесты:

нечастые — увеличение активностигамма-глутамилтрансферазы, увеличение активности ферментов печени, увеличениеактивности трансаминаз, увеличение концентрации холестерина в крови, увеличениеконцентрации триглицеридов в крови.

Информация одозозависимых побочных эффектах приведена в таблице 1.

Таблица 1. Побочные эффекты, зарегистрированные у≥2% взрослых пациентов с шизофренией, получающих препарат Инвега^®в клинических исследованиях.

Таблица 2. Побочные эффекты, зарегистрированные у≥2% подростков (12–17 лет) с шизофренией, получающих препарат Инвега^®в клинических исследованиях.

*Экстрапирамидные расстройства включают: окулогирный криз, мышечная ригидность,скелетно‑мышечная ригидность, скованность в затылке, кривошея, тризм,брадикинезия, зубчатое колесо жесткости, дискинезия, дистония, экстрапирамидныерасстройства, гипертония, гипокинезия, непроизвольные мышечные сокращения,паркинсонизм, тремор и беспокойство. Сонливость включает в себя сонливостьседативный эффект и гиперсомнию. Бессонница включает в себя бессонницу иначальную бессонницу. Тахикардия включает в себя тахикардию, синусовуютахикардию, и увеличение частоты сердечных сокращений. Гипертония включаетгипертонию и повышение кровяного давления. Гинекомастия включает в себя гинекомастиюи набухание груди.

Палиперидонявляется активным метаболитом рисперидона, однако по профилю высвобождения ифармакокинетическим характеристикам препарат Инвега^® значительноотличается от лекарственных форм рисперидона для приема внутрь с немедленнымвысвобождением. Побочные эффекты, о которых сообщалось при применениирисперидона, могут наблюдаться при применении палиперидона.

Пожилые пациенты

В клиническихисследованиях, проведенных с участием пожилых пациентов с шизофренией, профильбезопасности препарата был такой же, как и для более молодых пациентов.Препарат Инвега^® не был изучен у больных пациентов с деменцией. Висследованиях с другими антипсихотическими препаратами были отмечены увеличениериска смерти и цереброваскулярных нарушений. У пожилых пациентов с деменциейповышен риск возникновения инсульта.

Другие зафиксированные случаи

Экстрапирамидный симптом

В проведенныхклинических исследованиях не было различий при приеме плацебо, дозировки 3 мг идозировки 6 мг. Дозозависимые экстрапирамидные симптомы были зафиксированы приприеме высоких доз препарата Инвега^® (9 мг и 12 мг). При клиническихисследованиях шизоаффективных расстройств, случаи экстрапирамидного синдромабыли выявлены при более высоких дозах препарата Инвега^®, чем приприеме плацебо у всех групп пациентов без явной взаимосвязи с дозировками.Экстрапирамидные расстройства включали объединенный анализ и следующиесимптомы: дискинезия, дистония, гиперкинезия, паркинсонизм и тремор.

Увеличение массы тела

В клиническихисследованиях у пациентов с шизофренией, сравнивалось соотношение случаевповышения массы тела более чем на 7% от постоянной массы тела. Приблизительноодинаковое соотношение было выявлено при приеме препарата Инвега^® 3мг и 6 мг в сравнении с плацебо и более высокая вероятность увеличения массытела была выявлена для препарата Инвега^® 9 мг и 12 мг в сравнении сплацебо.

В клиническихисследованиях у пациентов с шизоаффективными расстройствами, у более высокогопроцента пациентов, принимавших препарат Инвега^® (5%), было отмеченоповышение массы тела более 7% в сравнении с пациентами, принимавшими плацебо(1%). В этом исследовании 27 пациентов разделили на 2 группы, увеличение массытела более 7% при приеме низких доз препарата Инвега^® (3 мг и 6мг), составляло 3%, для пациентов, принимавших высокие дозы препарата Инвега^®(9 мг и 12 мг) — 7%, и 1% в группе где пациентыпринимали плацебо.

Лабораторныепоказатели

В клиническихисследованиях у пациентов с шизофренией увеличение концентрации пролактина всыворотке, было отмечено при приеме препарата Инвега^® у 67%пациентов. Побочные реакции, которые могут предполагать увеличение уровняпролактина (например, аменорея, галакторрея, гинекомастия) были отмечены болеечем в 2% случаев. Максимальное значение увеличения концентрации пролактина всыворотке были замечены на 15-й день лечения, и оставались выше обычного уровнядо окончания лечения.

Классовыеэффекты

При приеме антипсихотическихпрепаратов, могут встречаться следующие побочные явления: увеличение интервала QT, желудочковаяаритмия (фибрилляция предсердий, желудочковая тахикардия), неожиданная инеобъяснимая смерть, остановка сердца и желудочковая тахикардия по типу«пируэт». При приеме антипсихотических препаратов были выявлены случаи венознойтромбоэмболии, включая случаи эмболии легких и случаи тромбоза глубоких

В целом,объективные и субъективные симптомы передозировки палиперидона представляютсобой усиленные фармакологические эффекты этого лекарственного средства, т. е.сонливость и седацию, тахикардию и артериальную гипотензию, удлинение интервалаQT иэкстрапирамидные симптомы. Двунаправленная тахикардия и фибрилляция желудочковнаблюдались при передозировке пероральным палиперидоном. При остройпередозировке необходимо учитывать возможность токсического действия несколькихпрепаратов.

При оценкетерапевтических потребностей пациента и эффективности купирования передозировкинеобходимо помнить о том, что Инвега^® является препаратом спролонгированным высвобождением действующего вещества. Специфического антидотапалиперидона не существует. Необходимо осуществлять общепринятые поддерживающиемеры. Следует обеспечить и поддерживать хорошую проходимость дыхательных путей,а также адекватную оксигенацию и вентиляцию. Необходимо сразу же организоватьмониторинг сердечно-сосудистой деятельности (ЭКГ-мониторинг с целью выявлениявозможных аритмий). Артериальную гипотензию и коллаптоидные состояния купируютвнутривенным введением плазмозамещающих растворов и/или симпатомиметическихсредств. В определенных ситуациях показано введение активированного угля ислабительных средств.

Привозникновении тяжелых экстрапирамидных симптомов необходимо вводить м‑холиноблокаторы.Наблюдение за состоянием пациента и мониторинг основных физиологических функцийнеобходимо продолжать до полного устранения последствий передозировки.

Белые,светло-оранжевые (допускается слабый коричневатый оттенок) или розовые(допускается сероватый оттенок) (соответственно дозировке — 3, 6 или 9 мг)таблетки капсуловидной формы. Таблетки имеют надпись «PAL 3», «PAL 6» или «PAL 9»(соответственно дозировке — 3, 6, или 9 мг). Выпускные отверстия могут бытьвидимы или невидимы при визуальном осмотре.

Если неоговорено иначе, фармакокинетические данные, представленные в данном разделеоснованы на данных, полученных для взрослых пациентов.

Фармакокинетическиехарактеристики палиперидона после приема внутрь пропорциональны принятой дозе врекомендуемом терапевтическом диапазоне (3–12 мг один раз в сутки).

Абсорбция

После приемаодной дозы препарата концентрация палиперидона в плазме стабильно возрастала, имаксимальная концентрация (С_mах) достигаласьспустя 24 ч. У большинствапациентов равновесные концентрации палиперидона достигались после 4–5 дней приема препарата один раз в сутки.

Палиперидонявляется активным метаболитом рисперидона. Особенности высвобождениядействующего вещества из препарата Инвега^® обеспечивали меньшиеколебания максимальных и минимальных концентраций палиперидона, чем те, которыенаблюдаются при использовании обычных лекарственных форм (индекс флуктуацийконцентраций 38% по сравнению со 125% для обычных лекарственных форм).

После приематаблеток палиперидона происходит взаимное превращение (+) и (-) энантиомеров, исоотношение площадей под кривой «концентрация-время» (AUC) AUC (+)/AUC (-) вравновесном состоянии составляет примерно 1,6. Абсолютная биодоступностьпалиперидона после перорального приема составляет 28% (23%–33% придоверительном интервале 90%).

Послеоднократного приема 15 мг палиперидона в виде таблетки пролонгированноговысвобождения вместе с жирной высококалорийной пищей С_mах и AUC увеличились, всреднем на 42 и 46% соответственно относительно этих же показателей при приеметаблетки натощак. В другом исследовании после однократного приема 12 мгпалиперидона в виде таблетки пролонгированного высвобождения вместе с жирнойвысококалорийной пищей С_mах и AUC увеличились, всреднем на 60 и 54% соответственно относительно этих же показателей при приеметаблетки натощак. Таким образом, наличие или отсутствие в желудке пищи во времяприема палиперидона может изменять концентрацию палиперидона в плазме крови.

Распределение

Палиперидонбыстро распределяется в тканях и жидкостях организма. Кажущийся объемраспределения — 487 л. Степень связывания с белками плазмы составляет 74%.Палиперидон связывается преимущественно с альфа₁-кислымгликопротеином и альбумином.

Биотрансформация и элиминация

Через 1 неделюпосле приема одной стандартной таблетки, содержавшей 1 мг палиперидона, 59%дозы выделялось с мочой в неизмененном виде; это свидетельствует о том, чтопалиперидон не подвергается интенсивному метаболизму в печени. Около 80% препаратабыло обнаружено в моче и примерно 11% — в кале. Известны четыре путиметаболизма палиперидона in vivo, ни один из которых не охватывает более6,5% дозы: дезалкилирование, гидроксилирование, дегидрирование и расщеплениебензизоксазола. Исследования in vitro показали, что изоферменты CYP2D6 и CYP3A4 цитохрома Р450могут играть определенную роль в метаболизме палиперидона, однако доказательствтого, что они играют значимую роль в метаболизме палиперидона in vivo, получить не удалось. Несмотря нато, что в общей популяции активность изофермента CYP2D6 существенноварьирует, популяционные фармакокинетические исследования не выявилисущественных различий кажущегося клиренса палиперидона у пациентов с активнымметаболизмом субстратов изофермента CYP2D6 и у пациентовсо слабым метаболизмом субстратов изофермента CYP2D6. Исследования in vitro сиспользованием микросомальных препаратов гетерологичных систем показали, чтоизоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A5 не участвуют вметаболизме палиперидона.

Конечный периодполувыведения палиперидона составляет около 23 ч.

Исследования in vitro показали, чтопалиперидон является субстратом Р-гликопротеина и в высоких концентрациях слабоего ингибирует. Данные in vivo отсутствуют, клиническая значимостьнеизвестна.

Особые группы

Пациенты снарушениями функции печени

Палиперидон неподвергается интенсивному метаболизму в печени. У пациентов с легкими иумеренными нарушениями функции печени нет необходимости снижать дозупалиперидона. Исследование, в котором участвовали пациенты с умереннымнарушением функции печени (класс «В» по классификации Чайлд-Пью), показало, чтоу этих пациентов концентрации несвязанного палиперидона в плазме были сходны стаковыми у здоровых людей. Применение препарата Инвега^® у пациентовс тяжелыми нарушениями функции печени не изучалось.

Пациенты с нарушениями функции почек

Дозупалиперидона необходимо снижать у пациентов с умеренным и тяжелым нарушениемфункции почек. Экскрецию палиперидона изучали у пациентов с разной степеньюнарушения функции почек. Было установлено, что элиминация палиперидонаснижалась по мере уменьшения клиренса креатинина. Общий клиренс палиперидонабыл снижен на 32% у пациентов с легкими нарушениями функции почек (клиренскреатинина от 50 до <80 мл/мин), на 64% у пациентов с умеренныминарушениями функции почек (клиренс креатинина от 30 до <50 мл/мин) и на 71%у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина от 10 до<30 мл/мин). Средний конечный период полувыведения палиперидона составил 24,40 и 51 ч у пациентов с легкими, умеренными и тяжелыми нарушениями функциипочек соответственно; у людей с нормальной функцией почек (клиренс креатинина≥80 мл/мин) этот показатель составлял 23 ч.

Подростки

Системноевоздействие палиперидона на подростков было сравнимо с таковым у взрослых.Концентрация палиперидона в плазме крови у подростков с массой тела <51 кгна 23% выше, чем у подростков с массой тела ≥51 кг, что не клиническизначимо. Возраст не влияет на концентрацию палиперидона в плазме.

Пожилые пациенты

Не рекомендуетсяизменять дозу палиперидона в зависимости от возраста пациента. Результатыфармакокинетического исследования, в котором участвовали пожилые пациенты ввозрасте 65 лет и старше, показали, что кажущийся клиренс палиперидона вравновесном состоянии после приема препарата Инвега^® в этой группебыл на 20% ниже, чем у взрослых пациентов в возрасте 18–45 лет. Вместе с тем,после внесения поправки на возрастное снижение клиренса креатинина,популяционный анализ не выявил влияния возраста больных шизофренией нафармакокинетику палиперидона.

Расоваяпринадлежность

Изменений доздля пациентов различной расовой принадлежности не требуется. Популяционныйфармакокинетический анализ показал отсутствие расовых различий вфармакокинетике палиперидона при применении препарата Инвега^®. Необнаружено различий в фармакокинетике в исследованиях на японцах и европеоидах.

Пол

Рекомендуемыедозы палиперидона одинаковы для мужчин и женщин. Кажущийся клиренс палиперидонапосле приема препарата у женщин примерно на 19% ниже, чем у мужчин. Эта разницаобусловлена в основном различиями в безжировой компоненте массы тела и клиренсекреатинина между мужчинами и женщинами, поскольку популяционные исследования,после внесения поправки на безжировую компоненту массы тела и клиренскреатинина, не выявили клинически значимых различий в фармакокинетикепалиперидона у мужчин и женщин, принимавших препарат.

Курение

Не рекомендуетсяизменять дозы палиперидона у курильщиков. Исследования in vitro с использованием печеночныхферментов человека показали, что палиперидон не является субстратом изоферментаCYP1A2, и поэтомукурение не должно влиять на фармакокинетику палиперидона. В соответствии срезультатами исследований in vitro, популяционные исследования не выявилиразличий в фармакокинетике палиперидона между курильщиками и некурящими людьми.

Механизмдействия

Палиперидон —это центрально действующий антагонист дофаминовых D₂-рецепторов,обладающий также высоким антагонизмом в отношении серотониновых 5‑НТ2‑рецепторов.Кроме того, палиперидон является антагонистом альфа1- и альфа2‑адренергическихрецепторов и Н1‑гистаминовых рецепторов. Палиперидон не обладаетаффинитетом к холинергическим, мускариновым, а также бета1- и бета2‑адренергическимрецепторам. Фармакологическая активность (+) и (-) энантиомеров палиперидонаодинакова в качественном и количественном отношениях.

Антипсихотическое действие обусловленоблокадой D₂-дофаминергическихрецепторов мезолимбической и мезокортикальной системы. Вызывает меньшееподавление моторной активности и в меньшей степени индуцирует каталепсию, чемклассические антипсихотики (нейролептики).

Сбалансированныйцентральный антагонизм к серотонину и дофамину может уменьшать склонность кэкстрапирамидным побочным действиям и расширять терапевтическое воздействие препаратас охватом негативных и продуктивных симптомов шизофрении. Палиперидон оказываетвлияние на структуру сна: уменьшает латентный период до засыпания, уменьшаетчисло пробуждений после засыпания, увеличивает общую продолжительность сна,увеличивает время сна и повышает индекс качества сна. Оказывает противорвотноедействие, может вызывать увеличение концентрации пролактина в плазме крови.

Шизофрения, втом числе в фазе обострения у взрослых пациентов. Профилактика обостренийшизофрении у взрослых.

Лечениешизофрении у подростков в возрасте от 12 до 17 лет.

Терапияшизоаффективных расстройств: в качестве монотерапии или в составекомбинированной терапии с антидепрессантами и/или нормотимиками у взрослыхпациентов.

В настоящеевремя нет данных о безопасности палиперидона для беременных женщин ивнутриутробного развития плода. Препарат возможно применять у беременных женщинтолько в случае крайней необходимости, когда потенциальная польза для материпревышает возможный риск для плода. Влияние палиперидона на родовуюдеятельность женщин не известно.

Вретроспективном наблюдательном когортном исследовании, проведённом сиспользованием базы данных обращений за медицинской помощью США, сравнивалсяриск врождённых аномалий у детей, которые родились у женщин, получавших и неполучавших антипсихотические препараты в первом триместре беременности. В этомисследовании не проводилось отдельной оценки палиперидона, активного метаболитарисперидона. Риск врождённых аномалий для рисперидона после коррекции повлияющим переменным, доступным в базе данных, был повышен по сравнению сотсутствием применения антипсихотических препаратов (относительный риск = 1,26,95% ДИ от 1,02 до 1,56). Не выявлен биологический механизм, объясняющий этиизменения, а в доклинических исследованиях тератогенных эффектов ненаблюдалось. На основании результатов одного наблюдательного исследования неустановлена причинно-следственная связь между внутриутробным воздействиемрисперидона и врождёнными аномалиями.

При введениилабораторным животным больших доз палиперидона отмечалось незначительноеувеличение внутриутробной смертности; при этом вводимые большие дозы былитоксичны и для материнских особей. У детёнышей не отмечалось нежелательныхэффектов при значениях экспозиции, в 20–34 раза превышающих максимальновозможные у человека.

В случае еслиженщина принимала антипсихотические препараты (включая палиперидон) в третьемтриместре беременности, у новорожденных существует риск возникновенияэкстрапирамидных расстройств и/или синдрома «отмены» различной степени тяжести.Эти симптомы могут включать ажитацию, гипертонию, гипотонию, тремор,сонливость, респираторные нарушения и нарушение вскармливания. Следовательно,необходимо осуществлять особое наблюдение за новорожденными. Если необходимопрерывание лечения во время беременности, то необходимо снижать дозупостепенно.

Период грудноговскармливания

Палиперидон вклинически значимых дозах проникает в грудное молоко, в связи с этим препаратне следует назначать в период лактации.

Злокачественныйнейролептический синдром

Известно, чтоантипсихотические препараты, включая палиперидон, могут вызыватьзлокачественный нейролептический синдром (ЗНС), который характеризуетсягипертермией, ригидностью мышц, нестабильностью функции вегетативной нервнойсистемы, угнетением сознания, а также повышением в сыворотке концентрацийкреатинфосфокиназы. У пациентов с ЗНС могут возникать также миоглобинурия(рабдомиолиз) и острая почечная недостаточность. При возникновении у пациентаобъективных или субъективных симптомов ЗНС необходимо немедленно отменить всеантипсихотические препараты, включая палиперидон.

Поздняядискинезия/экстрапирамидные симптомы

Препараты,обладающие свойствами антагонистов дофаминовых рецепторов, могут вызыватьпозднюю дискинезию, которая характеризуется ритмическими непроизвольнымидвижениями, преимущественно языка и/или мимической мускулатуры. Привозникновении у пациента объективных или субъективных симптомов, указывающих напозднюю дискинезию, нужно рассмотреть целесообразность отмены всехантипсихотических препаратов, включая палиперидон.

Экстрапирамидныесимптомы и психостимуляторы

Следуетсоблюдать особую осторожность при совместном применении психостимуляторов(например, метилфенидата) с палиперидоном, поскольку при корректировке дозыодного или обоих препаратов могут возникать экстрапирамидные симптомы.

Удлинениеинтервала QT

Как и для другихантипсихотических средств, следует соблюдать осторожность при назначениипрепарата Инвега^® пациентам с сердечными аритмиями в анамнезе,врожденным удлинением интервала QT и совместном применении с препаратами,удлиняющими интервал

Гипергликемия исахарный диабет

При лечениипрепаратом Инвега^® наблюдались гипергликемия, сахарный диабет иобострение уже имеющегося сахарного диабета. Установление взаимосвязи междуприменением атипичных антипсихотических препаратов и нарушениями обмена глюкозыосложнено повышенным риском развития сахарного диабета у пациентов сшизофренией и распространенностью сахарного диабета в общей популяции. Учитываяэти факторы, взаимосвязь между применением атипичных антипсихотическихпрепаратов и развитием побочных действий, связанных с гипергликемиейустановлена не полностью. У пациентов с установленным диагнозом сахарногодиабета следует регулярно контролировать уровень глюкозы. Пациенты с факторамириска развития сахарного диабета (например, ожирение, семейная история диабета)должны пройти контроль уровня глюкозы в крови натощак в начале лечения ипериодически во время лечения. У всех пациентов необходимо проводитьклинический контроль на наличие симптомов гипергликемии и сахарного диабета.Пациенты, у которых при лечении атипичными нейролептиками развиваются симптомыгипергликемии, должны пройти контроль уровня глюкозы в крови. В некоторыхслучаях симптомы гипергликемии исчезли при прекращении приема атипичныхантипсихотических препаратов, однако для некоторых пациентов требуетсяантидиабетическое лечение, несмотря на прекращение приема подозреваемогопрепарата.

Увеличение массытела

При леченииатипичными антипсихотиками наблюдалось значительное увеличение массы тела.Необходимо проводить контроль массы тела пациентов.

Гиперпролактинемия

Как и другиеантагонисты D₂ дофаминовыхрецепторов, палиперидон повышает уровень пролактина и это повышение сохраняетсяв течение всего периода приема препарата. Действие палиперидона сравнимо стаковым у рисперидона, препарата, обладающего наибольшим влиянием на уровеньпролактина среди других антипсихотических препаратов.

Гиперпролактинемия,независимо от этиологии, может подавлять экспрессию ГнРГ (гонадотропин‑рилизинг-гормон)гипотоламуса, что приводит к снижению секреции гонадотропинов гипофизом. Это, всвою очередь, может подавлять репродуктивную функцию, ослабляя половойстероидогенез у женщин и у мужчин. У пациентов, принимавших препараты,увеличивающие уровень пролактина, были зарегистрированы галакторея, аменорея,гинекомастия и импотенция. Продолжительная гиперпролактинемия, ассоциированнаяс гипогонадизмом, может привести к снижению плотности костной ткани у женщин иу мужчин. Исследования на культурах тканей in vitro показали, что примерно однатреть случаев рака молочной железы у людей пролактин-зависима. Это следуетучитывать при назначении препаратов, повышающих уровень пролактина, пациентам свыявленным ранее раком молочной железы. Клинические и эпидемиологическиеисследования, проведенные до настоящего времени, не показали связи междуприемом атипичных антипсихотических препаратов и образованием опухолей у людей.Однако имеющиеся данные слишком ограничены, чтобы делать окончательные выводы.

Ортостатическаягипотензия

Палиперидонобладает альфа-блокирующей активностью, и поэтому может вызывать у некоторыхпациентов ортостатическую гипотензию. Палиперидон необходимо с осторожностьюприменять у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (например, сердечнаянедостаточность, инфаркт или ишемия миокарда, нарушения проводимости сердечноймышцы), цереброваскулярными заболеваниями, а также с состояниями, способствующимиартериальной гипотензии (например, обезвоживание, гиповолемия и терапияантигипертензивными препаратами).

Регуляциятемпературы тела

Антипсихотическимпрепаратам приписывается такой нежелательный эффект как нарушение способностиорганизма регулировать температуру. Необходимо соблюдать осторожность приназначении палиперидона пациентам с состояниями, которые могут способствоватьповышению внутренней температуры тела, к которым относятся интенсивнаяфизическая нагрузка, обезвоживание организма, воздействие высоких внешнихтемператур или одновременное применение препаратов с антихолинергическойактивностью.

Противорвотный эффект

В доклиническихисследованиях был выявлен противорвотный эффект палиперидона. Этот эффект, вслучае его возникновения у людей, может маскировать объективные и субъективныесимптомы передозировки некоторых препаратов, а также такие заболевания, какнепроходимость кишечника, синдром Рейе и опухоли головного мозга.

Приапизм

Препараты,обладающие альфа-адреноблокирующими эффектами, могут вызывать приапизм. Впостмаркетинговых исследованиях палиперидона были получены сообщения о развитииприапизма.

Суицидальныепопытки

Возможностьсуицидальных попыток характерна для психических заболеваний, поэтому терапияпациентов с высоким риском должна проводиться под тщательным наблюдением. Вэтих случаях препарат Инвега^® должен выписываться в минимальномколичестве таблеток для уменьшения риска передозировки.

Лейкопения,нейтропения, агранулоцитоз

Лейкопения,нейтропения и агранулоцитоз отмечались при применении антипсихотическихсредств, в том числе при применении препарата Инвега^®. Агранулоцитозотмечался очень редко в течение постмаркетинговых наблюдений. Пациентам, склинически значимым уменьшением количества лейкоцитов в анамнезе или препарат-зависимойлейкопенией/нейтропенией рекомендуется проведение полного анализа крови втечение первых месяцев терапии, прекращение лечения препаратом Инвега^®должно быть рассмотрено при первом клинически значимом уменьшении количествалейкоцитов при отсутствии других возможных причин. Пациентам с клиническизначимой нейтропенией рекомендуется наблюдаться на предмет повышениятемпературы или возникновения симптомов инфекции и начинать лечение немедленно,при возникновении таких симптомов. Пациенты с тяжелой формой нейтропении(абсолютное количество нейтрофилов менее 1 × 10⁹/л) должныпрекратить применение препарата Инвега^® до тех пор, пока количестволейкоцитов не нормализуется.

Венозная тромбоэмболия

При примененииантипсихотических препаратов были отмечены случаи венозной тромбоэмболии.Поскольку пациенты, принимающие антипсихотические препараты, часто имеют рискразвития венозной тромбоэмболии, все возможные факторы риска должны бытьвыявлены до и во время лечения препаратом Инвега^® и должны бытьпредприняты предупреждающие меры.

Интраоперационныйсиндром дряблой радужки (ИСДР)

ИСДР наблюдалсяво время проведения оперативного вмешательства по поводу наличия катаракты упациентов, получающих терапию препаратами группы антагонистов α₁‑адренорецепторов.

ИСДР увеличиваетриск возникновения осложнений, связанных с органом зрения, во время и послепроведения операционного вмешательства. Врач, проводящий такую операцию, долженбыть заблаговременно проинформирован о том, что пациент принимал или принимаетв настоящее время препараты, обладающие активностью антагонистов α₁-адренорецепторов.Потенциальная польза отмены терапии антагонистами α₁-адренорецепторовперед оперативным вмешательством не установлена и должна оцениваться с учетомрисков, связанных с отменой терапии антипсихотическими препаратами.

Беременность иуход за ребенком

Пациент долженуведомить своего врача о беременности или ее планировании во время леченияпрепаратом Инвега^®. Следует соблюдать осторожность при назначениипрепарата Инвега^® кормящим матерям, (см. раздел «Применение прибеременности и лактации»).

Употребление алкоголя

Пациенты должныизбегать употребления алкоголя во время лечения препаратом Инвега^®.

Условия, приводящие к уменьшению нахождения препарата в ЖКТ

Условия,приводящие к уменьшению нахождения препарата в ЖКТ, например, болезни,связанные с хронической диареей, могут вызвать уменьшение всасыванияпалиперидона.

Таблетки Инвега^®производятся с использованием технологии осмотического высвобождениядействующего вещества, при которой осмотическое давление обеспечиваетвысвобождение палиперидона с контролируемой скоростью. Система, внешненапоминающая капсуловидную таблетку, состоит из осмотически активноготрехслойного ядра, окруженного промежуточной оболочкой и полупроницаемоймембраной. Трехслойное ядро состоит из двух лекарственных слоев, содержащихлекарственную субстанцию и вспомогательные вещества, а также из выталкивающегослоя, содержащего осмотически активные компоненты. На куполе со сторонылекарственных слоев имеются два выпускных отверстия, сделанные с помощьюлазера. В желудочно-кишечном тракте цветная оболочка быстро растворяется, воданачинает поступать внутрь таблетки через полупроницаемую контролирующуюмембрану. Мембрана контролирует уровень поступления воды, а это, в своюочередь, контролирует уровень высвобождения лекарственного вещества.

Гидрофильныеполимеры ядра таблетки впитывают воду и набухают, превращаясь в гель,содержащий палиперидон, который затем выталкивается через отверстия в куполе.Нерастворимые компоненты таблетки выводятся из организма со стулом. Пациенты недолжны волноваться, если заметят в кале что-то похожее на таблетку.

Влияние наспособность управлять транспортными средствами и механизмами

Палиперидонможет нарушать деятельность, требующую быстрой психической реакции, а такжеможет иметь зрительные эффекты, поэтому пациентам следует воздерживаться отвождения автомобиля и работы с механизмами до тех пор, пока не будетустановлена их индивидуальная чувствительность к палиперидону.