Ксарелто, гранулы для приготовления суспензии, для приема внутрь для детей 1 мг/мл, флакон 5,25 г (синий шприц 4 шт.+адаптер)

Подходящая доза

Доза и частота приема определяются на основании массы тела (см. Таблицу 4).

Таблица 4. Рекомендованная доза препарата Ксарелто® для педиатрических пациентов от доношенных новорожденных (после по крайней мере 10 дней перорального вскармливания и с массой тела не менее 2,6 кг) до детей в возрасте до 18 лет

Масса тела (кг) Режим

Доза ривароксабана

Суммарная суточная доза

Подходящий синий шприц

(1 мг ривароксабана соответствует 1 мл суспензии)

Мин. Макс. один раз в день два раза в день три раза в день

2,6 < 3 0,8 мг 2,4 мг 1 мл

3 < 4 0,9 мг 2,7 мг 1 мл

4 < 5 1,4 мг 4,2 мг 5 мл

5 < 7 1,6 мг 4,8 мг 5 мл

7 < 8 1,8 мг 5,4 мг 5 мл

8 < 9 2,4 мг 7,2 мг 5 мл

9 < 10 2,8 мг 8,4 мг 5 мл

10 < 12 3,0 мг 9,0 мг 5 мл

12 < 30 5 мг 10 мг 5 мл или 10 мл

30 < 50 15 мг 15 мг 10 мл

≥ 50 20 мг 20 мг 10 мл

На регулярной основе необходимо мониторировать вес ребенка и пересматривать дозу, особенно у детей весом менее 12 кг. Это необходимо, чтобы обеспечить поддержание терапевтической дозы. Корректировка дозы должна выполняться только на основании изменений массы тела.

Частота приема

• При приеме один раз в день

Дозы следует принимать с интервалом примерно 24 часа.

• При приеме два раза в день

Дозы следует принимать с интервалом примерно 12 часов.

• При приеме три раза в день

Дозы следует принимать с интервалом примерно 8 часов.

У пациентов с массой тела не менее 2,6 кг и менее 30,0 кг должна применяться только суспензия для приема внутрь. Не делите таблетки Ксарелто® на части и не используйте таблетки Ксарелто® меньшей дозировки в попытке подбора дозы для детей с массой тела менее 30 кг.

У пациентов с массой тела не менее 30 кг препарат Ксарелто® может применяться в форме суспензии для приема внутрь или таблеток дозировкой 15 мг или 20 мг один раз в день.

Упаковка препарата Ксарелто®, гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь для детей, содержит синие шприцы (мерные шприцы для перорального введения) объемом 1 мл или 5 мл и 10 мл и адаптер для них. Для обеспечения точного дозирования рекомендуется использовать синие шприцы в соответствии с информацией, приведенной ниже (см. Таблицу 4):

• синий шприц объемом 1 мл (с градуировкой 0,1 мл) должен использоваться у пациентов с массой тела менее 4 кг;

• синий шприц объемом 5 мл (с градуировкой 0,2 мл) должен использоваться у пациентов с массой тела от 4 кг, но менее 30 кг;

• синий шприц объемом 10 мл (с градуировкой 0,5 мл) должен использоваться только у пациентов с массой тела 12 кг и более.

Для пациентов с массой тела от 12 кг, но менее 30 кг может быть использован синий шприц объемом 5 мл или 10 мл. Рекомендуется, чтобы медицинский работник посоветовал пациенту или лицу, осуществляющему уход, какой синий шприц использовать, чтобы обеспечить введение нужного объема.

Руководство по приготовлению и практическому применению вложено в упаковку с препаратом.

Начало терапии

• у доношенных новорожденных до достижения возраста 6 месяцев

Лечение доношенных новорожденных до достижения возраста 6 месяцев, родившихся не ранее 37 недели гестации, с массой тела не менее 2,6 кг и находившихся не менее 10 дней на пероральном вскармливании, должно быть начато после по крайней мере 5 дней начальной парентеральной антикоагулянтной терапии (см. разделы «Фармакологические свойства / Фармакодинамика», «Особые указания и меры предосторожности при применении»). Дозу препарата Ксарелто® подбирают на основании массы тела, используя препарат в форме суспензии для приема внутрь (см. Таблицу 4).

• у детей в возрасте от 6 месяцев до <18 лет

Лечение детей в возрасте от 6 месяцев до <18 лет должно быть начато после по крайней мере 5 дней начальной парентеральной антикоагулянтной терапии (см. раздел «Фармакологические свойства / Фармакодинамика»). Дозу препарата Ксарелто® подбирают на основании массы тела (см. Таблицу 4).

Продолжительность лечения

• Все дети, кроме детей в возрасте менее двух лет с катетер-ассоциированным тромбозом

Терапия должна продолжаться по крайней мере в течение 3 месяцев. Длительность лечения может быть увеличена до 12 месяцев в случае клинической необходимости. Данные в поддержку снижения дозы после 6 месяцев лечения у детей отсутствуют. Соотношение польза-риск при длительности терапии свыше 3 месяцев должно оцениваться индивидуально, принимая во внимание риск рецидива тромбоза и потенциальный риск кровотечения.

• Дети в возрасте менее двух лет с катетер-ассоциированным тромбозом

Терапия должна продолжаться по крайней мере в течение 1 месяца. Длительность лечения может быть увеличена до 3 месяцев в случае клинической необходимости. Соотношение польза-риск при длительности терапии свыше 1 месяца должно оцениваться индивидуально, принимая во внимание риск повторного тромбоза и потенциальный риск кровотечения.

Пропущенные дозы

• При приеме один раз в день

В случае приема один раз в день пропущенную дозу необходимо принять сразу, как только факт пропуска дозы установлен, но только в тот же день. Если это невозможно, пациент должен пропустить эту дозу и продолжить прием со следующей дозы в соответствии с назначением врача. Пациент не должен принимать двойную дозу для компенсации пропущенной дозы.

• При приеме два раза в день

В случае приема два раза в день пропущенную утреннюю дозу необходимо принять сразу, как только факт пропуска дозы установлен, это может быть осуществлено вместе с приемом вечерней дозы. Пропущенная вечерняя доза может быть принята только в тот же вечер, пациент не должен принимать двойную дозу на следующее утро.

• При приеме три раза в день

В случае приема три раза в день, трехразовый ежедневный график приема с приблизительно 8-часовыми интервалами следует возобновить со следующей запланированной дозы без компенсации пропущенной дозы.

Со следующего дня ребенку следует продолжить обычный режим приема - один, два или три раза в день.

Переход с парентеральных антикоагулянтов на препарат Ксарелто®

У пациентов, в текущий момент получающих парентеральный антикоагулянт, начинают применение препарата Ксарелто® за 0-2 часа до времени следующего планового введения парентерального препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного введения парентерального препарата (например, внутривенного введения нефракционированного гепарина).

Переход с препарата Ксарелто® на парентеральные антикоагулянты

Прекращают прием препарата Ксарелто® и вводят первую дозу парентерального антикоагулянта в тот момент, когда следовало принять следующую дозу препарата Ксарелто®.

Переход с лечения антагонистами витамина K (АВК) на препарат Ксарелто®

Следует прекратить лечение АВК и начать лечение препаратом Ксарелто® при значении международного нормализованного отношения (МНО) £ 2,5.

При переходе пациентов с АВК на препарат Ксарелто® значения МНО будут ошибочно завышенными после приема препарата Ксарелто®. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности препарата Ксарелто® и поэтому не должно использоваться с этой целью (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие формы взаимодействия").

Переход с препарата Ксарелто® на лечение антагонистами витамина К (АВК)

Существует вероятность возникновения недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с препарата Ксарелто® на АВК. В связи с этим необходимо обеспечить непрерывный достаточный антикоагулянтный эффект во время перехода с препарата Ксарелто® на альтернативный антикоагулянт. Следует отметить, что препарат Ксарелто® может способствовать повышению МНО.

Детям, которые переводятся с препарата Ксарелто® на АВК, необходимо продолжать прием препарата Ксарелто® в течение 48 часов после приема первой дозы АВК. После двух дней совместного применения следует измерить величину МНО до приема следующей запланированной дозы препарата Ксарелто®. Совместное применение препарата Ксарелто® и АВК рекомендуется продолжать, пока МНО не достигнет ≥ 2,0. После прекращения применения препарата Ксарелто® значение МНО может быть достоверно определено через 24 часа после приема последней дозы (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие формы взаимодействия").

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

• Дети в возрасте 1 год и старше с легкой степенью нарушения функции почек (скорость клубочковой фильтрации 50 - 80 мл/мин/1,73 м2): коррекции дозы не требуется, на основании данных исследований во взрослой популяции и ограниченных данных в детской популяции (см. раздел «Фармакологические свойства / Фармакокинетика»).

• Дети в возрасте 1 год и старше со средней или тяжелой степенью нарушения функции почек (скорость клубочковой фильтрации < 50 мл/мин/1,73 м2): препарат Ксарелто® не рекомендуется в связи с отсутствием клинических данных (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

• Дети в возрасте до 1 года: функция почек должна определяться только на основании креатинина сыворотки крови. Препарат Ксарелто® не рекомендуется к применению у детей в возрасте до 1 года с показателями креатинина сыворотки крови выше 97,5 процентиля (см. Таблицу 5) в связи с отсутствием данных (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Таблица 5. Референтные значения креатинина сыворотки крови у детей младше 1 года (Боэр и др., 2010)

Возраст 97,5 процентиль креатинина (мкмоль/л) 97,5 процентиль креатинина (мг/дл)

День 1 81 0,92

День 2 69 0,78

День 3 62 0,70

День 4 58 0,66

День 5 55 0,62

День 6 53 0,60

День 7 51 0,58

Неделя 2 46 0,52

Неделя 3 41 0,46

Неделя 4 37 0,42

Месяц 2 33 0,37

Месяц 3 30 0,34

Месяц 4-6 30 0,34

Месяц 7-9 30 0,34

Месяц 10-12 32 0,36

Пациенты с нарушением функции печени

Для детей с печеночной недостаточностью клинические данные отсутствуют.

Препарат Ксарелто® противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и риском клинически значимого кровотечения, в том числе пациентам с циррозом печени класса B и C по классификации Чайлд-Пью (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакологические свойства / Фармакокинетика»).

Масса тела

Доза для детей определяется на основании массы тела (см. подраздел «Подходящая доза» выше).

Пол

Коррекции дозы не требуется (см. раздел "Фармакологические свойства / Фармакокинетика").

Дети

Безопасность и эффективность препарата Ксарелто® у детей в возрасте от 0 до 18 лет не были установлены по показаниям иным, чем лечение венозной тромбоэмболии (ВТЭ) и профилактика рецидивов ВТЭ. По другим показаниям данные отсутствуют или недостаточны (см. также раздел "Фармакологические свойства / Фармакодинамика"). Следовательно, препарат Ксарелто® не рекомендуется к применению у детей младше 18 лет по показаниям иным, чем лечение ВТЭ или профилактика рецидивов ВТЭ.

Способ применения

Препарат Ксарелто® предназначен для приема внутрь.

Суспензию для приема внутрь следует принимать во время кормления или приема пищи (см. раздел "Фармакологические свойства / Фармакокинетика"). Перед применением гранулы должны быть суспендированы с негазированной водой до получения однородной суспензии с финальной концентрацией 1 мг/мл.

Количество воды, используемое для этих целей:

- 50 мл для флаконов объемом 100 мл, содержащих 2,625 г гранул;

- 100 мл для флаконов объемом 250 мл, содержащих 5,25 г гранул.

Флакон необходимо встряхивать после восстановления в течение 60 секунд и перед приемом каждой дозы в течение 10 секунд. После восстановления лекарственный препарат представляет собой суспензию от белого до почти белого цвета.

Упаковка содержит синие шприцы (1 мл, 5 мл или 10 мл) для дозирования препарата после восстановления (см. Таблицу 4). Полную информацию по приготовлению и применению суспензии для приема внутрь см. в Руководстве по приготовлению и практическому применению, вложенному в упаковку с лекарственным препаратом.

Суспензия для приема внутрь может быть введена через назогастральную трубку или желудочный зонд. Перед приемом препарата Ксарелто® необходимо убедиться в расположении зонда в желудке. В связи с тем, что абсорбция ривароксабана зависит от места высвобождения действующего вещества, необходимо избегать введения ривароксабана дистальнее желудка, в противном случае это может привести к снижению абсорбции и, следовательно, к снижению экспозиции действующего вещества. После приема препарата Ксарелто® необходимо cмыть остатки препарата со стенок зонда водой. После этого необходимо незамедлительно осуществить прием питания через назогастральную трубку или желудочный зонд (см. раздел «Фармакологические свойства / Фармакокинетика»).

После каждого приема препарата Ксарелто® следует незамедлительно осуществить прием обычной порции жидкости. Такая порция может включать объем жидкости, используемой для кормления.

Если пациент срыгивает принятую дозу немедленно или у него начинается рвота в течение 30 минут после приема дозы, необходим прием новой дозы. Однако, если рвота произошла позднее 30 минут после приема дозы, повторного приема дозы не требуется, и следующая доза должна быть получена по расписанию.

Если при назначенной дозе 15 мг или 20 мг ривароксабана суспензия для приема внутрь не доступна в настоящий момент, эти дозы могут быть обеспечены приемом измельченной таблетки дозировкой 15 мг или 20 мг, смешанной с водой или яблочным пюре непосредственно перед применением и пероральным приемом (см. раздел «Фармакологические свойства / Фармакокинетика»).

Примечание. Информация о применении препарата Ксарелто® в форме таблеток размещена в инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата Ксарелто®, таблетки покрытые пленочной оболочкой, 15 мг, 20 мг.

Повышенная чувствительность к ривароксабану; клинически значимые активные кровотечения (например, внутричерепные кровотечения, желудочно-кишечные кровотечения); повреждение или состояние, связанное с повышенным риском большого кровотечения, например, имеющаяся или недавно перенесенная желудочно-кишечная язва, наличие злокачественных опухолей с высоким риском кровотечения, недавние травмы головного или спинного мозга, операции на головном, спинном мозге или глазах, внутричерепное кровоизлияние, диагностированное или предполагаемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов или патология сосудов головного или спинного мозга; сопутствующая терапия какими-либо другими антикоагулянтами, например, нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепаринами (в т.ч. эноксапарин, далтепарину), производными гепарина (в т.ч. фондапаринукс), пероральными антикоагулянтами (в т.ч. варфарин, апиксабан, дабигатран), кроме случаев перехода с или на ривароксабан или при применении нефракционированного гепарина в дозах, необходимых для обеспечения функционирования центрального венозного или артериального катетера; заболевания печени, протекающие с коагулопатией и риском клинически значимого кровотечения, включая пациентов с циррозом печени (классы B и C по шкале Чайлд-Пью); тяжелая степень нарушения функции почек (КК <15 мл/мин); беременность, период грудного вскармливания; дети подростки до 18 лет с массой тела менее 30 кг - для дозы 15 мг, дети подростки до 18 лет с массой тела менее 50 кг - для дозы 20 мг.

С осторожностью

При лечении пациентов с повышенным риском кровотечения (в т.ч. при врожденной или приобретенной склонности к кровоточивости, неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензии, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, недавно перенесенной язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, сосудистой ретинопатии, бронхоэктазах или легочном кровотечении в анамнезе); при лечении пациентов со средней степенью нарушения функции почек (КК 30-49 мл/мин), получающих одновременно препараты, повышающие концентрацию ривароксабана в плазме крови; при лечении пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек (КК 15-29 мл/мин); у детей и подростков со средней или тяжелой степенью нарушения функции почек (СКФ<50 мл/мин/1.73 м2); у пациентов, получающих одновременно лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, например, НПВП, антиагреганты, другие антитромботические средства или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН); у пациентов, получающих сопутствующее лечение системными противогрибковыми препаратами группы азолов (например, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом или позаконазолом) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавиром).

При одновременном применении ривароксабана и сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина может привести к снижению почечного и печеночного клиренса и таким образом значительно увеличить AUC ривароксабана.

Сочетанное применение ривароксабана и противогрибкового препарата азолового ряда кетоконазола (400 мг 1 раз/сут), являющегося сильным ингибитором CYP3A4 и P-гликопротеина, приводило к 2.6-кратному увеличению средней равновесной AUC ривароксабана и 1.7-кратному повышению средней Cmax ривароксабана, что сопровождается значительным усилением фармакодинамических эффектов препарата.

При одновременном применении ривароксабана и ингибитора ВИЧ-протеазы ритонавира (600 мг 2 раза/сут), являющегося сильным ингибитором CYP3A4 и P-гликопротеина, приводило к 2.5-кратному увеличению средней равновесной AUC ривароксабана и 1.6-кратному повышению средней Cmax ривароксабана, что сопровождается значительным усилением фармакодинамических эффектов препарата. В связи с этим необходимо с осторожностью применять ривароксабан при лечении пациентов, одновременно получающих системные азоловые противогрибковые препараты или ингибиторы ВИЧ-протеазы.

Кларитромицин (500 мг 2 раза/сут), являющийся мощным ингибитором CYP3A4 и средней интенсивности ингибитором P-гликопротеина, вызывал 1.5-кратное увеличение средних значений AUC и 1.4-кратное повышение Cmax ривароксабана. Это увеличение AUC и повышение Cmax колеблется в пределах нормы и считается клинически незначимым.

Эритромицин (500 мг 3 раза/сут), умеренно ингибирующий изофермент CYP3A4 и P-гликопротеин, вызывал 1.3-кратное увеличение средних равновесных значений AUC и Cmax ривароксабана. Это увеличение AUC и повышение Cmax колеблется в пределах нормы и считается клинически значимым.

Одновременное назначение ривароксабана и рифампицина, являющегося сильнодействующим индуктором CYP3A4 и P-гликопротеина, приводило к приблизительно 50% уменьшению средней AUC ривароксабана и параллельному снижению его фармакодинамических эффектов. Сочетанное применение ривароксабана с другими сильнодействующими индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами зверобоя) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме крови. Снижение концентрации ривароксабана в плазме крови считается клинически незначимым.

После комбинированного применения эноксапарина (в однократной дозе 40 мг) и ривароксабана (в однократной дозе 10 мг) наблюдался аддитивный эффект относительно активности анти-фактора Ха, что не сопровождается дополнительными эффектами относительно показателей свертывания крови (протромбиновое время, АЧТВ). Эноксапарин не изменял фармакокинетику ривароксабана.

Не выявлено фармакокинетического взаимодействия между ривароксабаном и клопидогрелом (ударная доза 300 мг со следующим назначением поддерживающей дозы 75 мг), но в подгруппе пациентов выявлено клинически значимое увеличение времени кровотечения, которое не коррелировало с агрегацией тромбоцитов и уровнем Р-селектина или GPIIb/IIIa-рецептора.

После одновременного назначения ривароксабана и 500 мг напроксена клинически релевантного удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Однако у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ.

Нежелательные реакции

Резюме профиля безопасности

Безопасность ривароксабана оценивалась в тринадцати основных исследованиях III фазы (см. Таблицу 6).

Ривароксабан принимали суммарно 69608 взрослых пациентов в девятнадцати исследованиях III фазы и 488 детей в двух исследованиях II фазы и двух исследованиях III фазы.

Таблица 6. Число пациентов, участвовавших в исследованиях, суммарная суточная доза и максимальная продолжительность лечения в исследованиях III фазы, проведенных с участием взрослой и детской популяций

Показание Число

пациентов* Суммарная суточная доза Максимальная продолжительность лечения

Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов, перенесших плановую операцию по замене тазобедренного или коленного сустава

6 097

10 мг

39 дней

Профилактика ВТЭ у пациентов, госпитализированных с острым медицинским состоянием 3 997 10 мг 39 дней

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика рецидивов 6 790 День 1 - 21: 30 мг

Начиная с 22 дня: 20 мг

После минимум 6 месяцев: 10 мг или 20 мг 21 месяц

Лечение ВТЭ и профилактика рецидивов ВТЭ у новорожденных и детей в возрасте до 18 лет после начальной стандартной антикоагулянтной терапии 329 Доза, скорректированная в зависимости от массы тела, для достижения экспозиции, наблюдавшейся у взрослых, получавших 20 мг ривароксабана один раз в день для лечения ТГВ 12 месяцев

Профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения 7 750 20 мг 41 месяц

Профилактика атеротромботических событий у пациентов после острого коронарного синдрома (ОКС) 10 225 5 мг или 10 мг соответственно, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой или ацетилсалициловой кислотой с клопидогрелом или тиклопидином 31 месяц

Профилактика атеротромботических событий у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) или заболеванием периферических артерий (ЗПА) 18 244 5 мг в комбинации с ацетилсалициловой кислотой или 10 мг в монотерапии 47 месяцев

3256** 5 мг в комбинации с ацетилсалициловой кислотой 42 месяца

* Пациенты, получившие, по меньшей мере, одну дозу ривароксабана.

** Из исследования VOYAGER PAD.

Наиболее часто регистрируемыми нежелательными реакциями у пациентов, получавших ривароксабан, были кровотечения (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении» и подраздел «Описание отдельных нежелательных реакций» ниже) (Таблица 7). Наиболее часто регистрировались такие кровотечения, как носовое кровотечение (4,5 %) и желудочно-кишечное кровотечение (3,8 %).

Показание Любое кровотечение Анемия

Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов, перенесших плановую операцию по замене тазобедренного или коленного сустава 6,8 % пациентов 5,9 % пациентов

Профилактика венозной тромбоэмболии у пациентов, госпитализированных с острым медицинским состоянием 12,6 % пациентов 2,1 % пациентов

Лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика рецидивов 23 % пациентов 1,6 % пациентов

Лечение ВТЭ и профилактика рецидивов ВТЭ у новорожденных и детей в возрасте до 18 лет после начальной стандартной антикоагулянтной терапии 39,5 % пациентов 4,6 % пациентов

Профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения 28 событий

на 100 пациенто-лет 2,5 события

на 100 пациенто-лет

Профилактика атеротромботических событий у пациентов после ОКС 22 события

на 100 пациенто-лет 1,4 события

на 100 пациенто-лет

Профилактика атеротромботических событий у пациентов с ИБС или ЗПА

6,7 событий

на 100 пациенто-лет 0,15 событий

на 100 пациенто-лет**

8,38 событий на 100 пациенто-лет# 0,74 события

на 100 пациенто-лет***#

* Во всех клинических исследованиях ривароксабана все случаи кровотечения собираются, регистрируются и оцениваются.

** В исследовании COMPASS частота встречаемости анемии низкая, поскольку применялся выборочный подход к сбору данных по нежелательным явлениям.

*** При сборе данных о нежелательных явлениях применялся выборочный подход.

# Из исследования VOYAGER PAD.

Табличное представление нежелательных реакций

Частота встречаемости нежелательных реакций, возникавших у детей и взрослых при применении препарата Ксарелто®, с разделением по системно-органным классам (MedDRA) и по частоте приведена в таблице 8 ниже.

Частота встречаемости определяется как:

очень часто (≥1/10),

часто (от ≥1/100 до <1/10),

нечасто (от ≥1/1 000 до <1/100),

редко (от ≥1/10 000 до <1/1 000),

очень редко (<1/10 000),

частота неизвестна (невозможно оценить на основании доступных данных).

Таблица 8. Все нежелательные реакции, зарегистрированные у взрослых пациентов в клинических исследованиях III фазы или в ходе пострегистрационного применения*, а также у педиатрических пациентов в двух исследованиях II фазы и двух исследованиях III фазы

Часто Нечасто Редко Очень редко Частота неизвестна

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Анемия (включая соответствую-щие лабораторные параметры) Тромбоцитоз (включая повышение количества тромбоцитов)А, тромбоцитопе-ния

Нарушения со стороны иммунной системы

Аллергическая реакция, аллергический дерматит, ангионевроти-ческий отек и аллергический отек Анафилактичес-кие реакции, включая анафилактичес-кий шок

Нарушения со стороны нервной системы

Головокруже-ние, головная боль Внутримозго-вое и внутричерепное кровоизлияние, обморок

Нарушения со стороны органа зрения

Кровоизлияние в глаз (включая кровоизлияние в конъюнктиву)

Нарушения со стороны сердца

Тахикардия

Нарушения со стороны сосудов

Снижение артериального давления, гематома

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Носовое кровотечение, кровохарканье Эозинофильная пневмония

Желудочно-кишечные нарушения

Кровоточивость десен, желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное кровотечение), боли в области ЖКТ и в животе, диспепсия, тошнота, запорА, диарея, рвотаА Сухость во рту

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности трансаминаз

Нарушение функции печени, повышение концентрации билирубина, повышение активности щелочной фосфатазы кровиА, повышение активности ГГТА Желтуха, повышение концентрации конъюгирован-ного билирубина (при сопутствующем повышении активности АЛТ или без него), холестаз, гепатит (включая гепатоцеллю-лярное повреждение)

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Кожный зуд (включая нечастые случаи генерализован-ного зуда), кожная сыпь, экхимоз, кожные и подкожные кровоизлияния Крапивница Синдром Стивенса-Джонсона / токсический эпидермальный некролиз, DRESS-синдром

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Боль в конечностяхА Гемартроз

Кровоизлияние в мышцу Компартмент-синдром как следствие кровотечения

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Кровотечение из урогенитально-го тракта (включая гематурию и меноррагиюВ), нарушение функции почек (включая повышение концентрации креатинина, повышение концентрации мочевины крови) Почечная недостаточ-ность/острая почечная недостаточ-ность как следствие кровотечения, достаточного для того, чтобы вызвать гипоперфузию

Общие нарушения и реакции в месте введения

ЛихорадкаА, периферичес-кий отек, снижение общей физической силы и энергии (включая слабость и астению) Ухудшение общего самочувствия (включая недомогание) Локальный отекА

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение активности ЛДГА, повышение активности липазыА, повышение активности амилазыА

Травмы, интоксикации и осложнения процедур

Кровоизлияния после процедур (включая послеоперационную анемию и кровотечение из раны), ушиб, выделение секрета из раныА Сосудистая псевдоаневриз-маС

А наблюдались при профилактике ВТЭ у взрослых пациентов, перенесших плановую операцию по замене тазобедренного или коленного сустава

B наблюдались при лечении ТГВ, ТЭЛА и профилактике рецидивов как очень частые у женщин в возрасте < 55 лет

C наблюдались как нечастые в рамках профилактики атеротромботических событий у пациентов после ОКС (после чрескожного коронарного вмешательства)

* Применялся предварительно заданный выборочный подход к сбору данных по нежелательным явлениям в отдельных исследованиях III фазы. На основании анализа данных этих исследований частота нежелательных реакций не повысилась, и новых нежелательных реакций идентифицировано не было.

Описание отдельных нежелательных реакций

Учитывая фармакологический механизм действия, применение препарата Ксарелто® может сопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любых тканей и органов, которое может приводить к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и степень тяжести (включая возможный летальный исход) будут варьироваться в зависимости от локализации, интенсивности или продолжительности кровотечения и/или анемии (см. раздел «Передозировка / Лечение кровотечений»). В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (а именно: кровотечение из носа, десен, желудочно-кишечного тракта, мочеполовой системы, включая аномальное вагинальное или усиленное менструальное кровотечение) и анемия наблюдались более часто при длительном лечении ривароксабаном по сравнению с лечением АВК. Таким образом, в дополнение к надлежащему клиническому наблюдению, лабораторное исследование гемоглобина/гематокрита может быть значимым для выявления скрытых кровотечений и количественной оценки клинической значимости явных кровотечений в случаях, когда применимо. Риск развития кровотечений может быть повышенным у определенных групп пациентов, например, у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией и/или при совместном применении с препаратами, влияющими на гемостаз (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении / Риск кровотечения»). Менструальное кровотечение может быть более обильным и/или продолжительным.

Геморрагические осложнения могут проявляться в виде слабости, бледности, головокружения, головной боли или необъяснимых отеков, одышки или необъяснимого шока. В некоторых случаях вследствие анемии наблюдались симптомы ишемии миокарда, такие как боль в груди или стенокардия.

При применении препарата Ксарелто® регистрировались и такие известные осложнения, вторичные по отношению к тяжелым кровотечениям, как компартмент-синдром и почечная недостаточность вследствие гипоперфузии. Таким образом, следует учитывать возможность кровотечения при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянты.

Дети

Лечение ВТЭ и профилактика рецидивов ВТЭ

Оценка профиля безопасности у детей и подростков основана на данных по безопасности открытых исследований с активным контролем (двух исследований II фазы и одного III фазы) с участием пациентов в возрасте от рождения до 18 лет. Результаты профиля безопасности были в целом сопоставимыми для ривароксабана и препарата сравнения в различных возрастных группах детей. В целом профиль безопасности у 412 детей и подростков, получавших ривароксабан, был аналогичен профилю безопасности, наблюдаемому во взрослой популяции, и сохранялся во всех возрастных группах, хотя оценка ограничена небольшим количеством пациентов.

Головная боль (очень часто, 16,7 %), лихорадка (очень часто, 11,7 %), носовое кровотечение (очень часто, 11,2 %), рвота (очень часто, 10,7 %), тахикардия (часто, 1,5 %), повышение концентрации билирубина (часто, 1,5 %) и повышение концентрации конъюгированного билирубина (редко, 0,7 %) регистрировались у педиатрических пациентов чаще, чем у взрослых. Как и во взрослой популяции, меноррагия наблюдалась у 6,6 % (часто) девочек-подростков после менархе. Тромбоцитопения, наблюдаемая в рамках пострегистрационного мониторинга во взрослой популяции, в клинических исследованиях на педиатрической популяции наблюдалась часто (4,6 %). Нежелательные реакции у педиатрических пациентов были в основном от легкой до умеренной степени тяжести.

У взрослых пациентов были зарегистрированы редкие случаи передозировки до 1960 мг. В случае передозировки необходимо тщательно наблюдать пациентов на предмет развития кровотечений или других нежелательных реакций (см. раздел «Передозировка / Лечение кровотечений»). Данные у детей ограничены. В связи с ограниченным всасыванием ожидается развитие низкоуровневого плато концентрации препарата без дальнейшего увеличения его средней концентрации в плазме крови при применении доз, превышающих терапевтические, равных 50 мг и выше у взрослых, однако данные о дозах, превышающих терапевтические, у детей отсутствуют.

Специфический антидот, ослабляющий фармакодинамическое действие ривароксабана, не установлен для детей.

В случае передозировки ривароксабана для снижения всасывания может применяться активированный уголь. Предполагается, что ривароксабан не подвергается диализу в связи с высоким связыванием с белками плазмы крови.

Лечение кровотечений

Если у пациента, получающего ривароксабан, возникло осложнение в виде кровотечения, следующий прием ривароксабана следует отложить или, при необходимости, отменить лечение. Период полувыведения ривароксабана у взрослых составляет приблизительно 5-13 часов. Период полувыведения у детей, спрогнозированный с помощью популяционного фармакокинетического моделирования, более короткий (см. раздел «Фармакологические свойства / Фармакокинетика»). Лечение должно быть индивидуальным в зависимости от тяжести и локализации кровотечения. При необходимости можно применять соответствующее симптоматическое лечение, такое как механическая компрессия (например, при тяжелых носовых кровотечениях), хирургический гемостаз с процедурами контроля кровотечения, инфузионная терапия и гемодинамическая поддержка, применение препаратов крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы, в зависимости от того, возникла анемия или коагулопатия) или тромбоцитов.

Если перечисленные выше мероприятия не приводят к устранению кровотечения, могут быть назначены специфические прокоагулянтные препараты, такие, как концентрат протромбинового комплекса, активированный концентрат факторов протромбинового комплекса или рекомбинантный VIIa фактор. Однако в настоящее время опыт применения данных лекарственных препаратов у взрослых и детей, получающих ривароксабан, весьма ограничен (см. раздел «Фармакологические свойства / Фармакодинамика»).

Ожидается, что протамина сульфат и витамин К не оказывают влияния на противосвертывающую активность ривароксабана.

Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты и отсутствует опыт применения аминокапроновой кислоты и апротинина у взрослых пациентов, получающих ривароксабан. Отсутствует опыт применения данных препаратов у детей, получающих ривароксабан. Научное обоснование целесообразности или опыт применения системного гемостатического препарата десмопрессин у пациентов, получающих ривароксабан, отсутствуют.

В 1 грамме гранул содержится 19,7 мг ривароксабана.

Один флакон объемом 250 мл содержит:

действующее вещество: ривароксабан микронизированный 103,4 мг,

вспомогательные вещества: лимонная кислота, ароматизатор сладкий кремовый (мальтодекстрин (кукурузный), пропиленгликоль (Е1520), аравийская камедь (гуммиарабик, Е414), пищевые ароматизаторы), гипромеллоза 5 сР, маннитол, целлюлоза микрокристаллическая+кармеллоза натрия (целлюлоза микрокристаллическая+карбоксиметилцеллюлоза натрия), натрия бензоат, сукралоза, ксантановая камедь.

Концентрация ривароксабана в восстановленной суспензии для приема внутрь составляет 1 мг/мл.

В 1 мл восстановленной суспензии для приема внутрь содержится 1,8 мг натрия бензоата (Е211)

Для приема внутрь в разовой дозе 2.5 мг в составе комбинированной терапии с ацетилсалициловой кислотой или с ацетилсалициловой кислотой и тиклопидином или клопидогрелом: профилактика атеротромбоза у взрослых пациентов, перенесших острый коронарный синдром с повышением сердечных биомаркеров.

Для приема внутрь в разовой дозе 10 мг: профилактика венозной тромбоэмболии у взрослых пациентов, перенесших операции на коленном и тазобедренном суставах.

Для приема внутрь в разовой дозе 15-20 мг: профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения; лечение тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА; лечение венозной тромбоэмболии и профилактика ВТЭ у детей и подростков в возрасте до 18 лет с массой тела от 30 кг после не менее 5 дней начальной парентеральной антикоагулянтной терапии.

Не рекомендуется применение ривароксабана у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК ≤15 мл/мин).

C осторожностью следует применять ривароксабан при лечении пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30–49 мл/мин), получающих сопутствующую терапию препаратами, которые способны вызывать повышение концентрации ривароксабана в плазме крови, а также у пациентов с КК ≤15-30 мл/мин. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени концентрация ривароксабана в плазме крови может быть существенно повышена, что может привести к повышенному риску кровотечения.

Пациенты с почечной недостаточностью тяжелой степени с повышенным риском кровотечения и пациенты, получающие сопутствующую системную терапию противогрибковыми препаратами азоловой группы или ингибиторами ВИЧ-протеазы, после начала лечения должны находиться под строгим наблюдением с целью своевременного выявления геморрагических осложнений. Такой контроль может включать регулярное физикальное обследование пациента, тщательное наблюдение за отделяемым из дренажа хирургической раны и периодическое определение уровня гемоглобина.

С осторожностью следует применять ривароксабан при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения, в т.ч. если имеются врожденные или приобретенные заболевания, приводящие к кровотечениям; неконтролируемая АГ тяжелой степени; пептическая язва ЖКТ в фазе обострения; недавно перенесенная пептическая язва ЖКТ; сосудистая ретинопатия; недавно перенесенное внутричерепное или внутримозговое кровоизлияние; интраспинальная или интрацеребральная сосудистая патология; недавно перенесенное нейрохирургическое (операция на головном, спинном мозге) или офтальмологическое вмешательство.

Необходима осторожность при назначении ривароксабана пациентам, получающим лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, например НПВС, ингибиторы агрегации тромбоцитов или другие антитромботические средства.

При необходимости применения у детей по показаниям и в соответствующей лекарственной форме следует тщательно оценивать риск кровотечения перед и во время лечения ривароксабаном.

1. Государственный реестр лекарственных средств;

2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);

3. Международная классификация болезней 10-го пересмотра;

4. Официальная инструкция производителя