Ламотриджин, таблетки 25 мг, 30 шт.

Внутрь.

Таблеткиследует глотать целиком, не разжевывать, не разламывать. Если рассчитанная дозаламотриджина (например, при применении у детей (только при эпилепсии) или упациентов с нарушением функции печени) не может быть разделена на целоеколичество таблеток более низкой дозировки, то пациенту должна быть назначенатакая доза, которая соответствует ближайшему значению целой таблетки болеенизкой дозировки.

Возобновлениеприменения препарата

Вслучае возобновления применения ламотриджина врачи должны оценить необходимостьповышения поддерживающей дозы у пациентов, которые прекратили прием препаратапо какой-либо причине, поскольку высокие начальные дозы и превышениерекомендуемой дозы ассоциируются с риском развития тяжелой сыпи. Чем большевремени прошло после последнего приема препарата, тем с большей осторожностьюследует повышать дозу до поддерживающей. Если время после прекращения приемапревышает 5 периодов полувыведения, то доза ламотриджина должна повышаться доподдерживающей согласно соответствующей схеме.

Терапиюламотриджином не следует возобновлять у пациентов, прекращение лечения укоторых было связано с появлением сыпи, кроме случаев, когда потенциальнаяпольза от такой терапии очевидно превышает возможные риски.

Эпилепсия

Монотерапияэпилепсии

Взрослыеи дети старше 12 лет (Таблица 1)

Начальнаядоза ламотриджина при монотерапии составляет 25 мг 1 раз в сутки в течение2 недель с последующим повышением дозы до 50 мг 1 раз в сутки в течениеследующих 2 недель. Затем дозу следует увеличивать максимально на50–100 мг каждые 1–2 недели, пока не будет достигнут оптимальныйтерапевтический эффект. Обычная поддерживающая доза для достижения оптимальноготерапевтического эффекта составляет 100–200 мг в сутки в 1 или 2 приема.Некоторым пациентам для достижения желаемого терапевтического эффекта требуетсядоза ламотриджина 500 мг/сутки.

Детив возрасте от 3 до 12 лет (Таблица 2)

Начальнаядоза ламотриджина при монотерапии пациентов с типичными абсансами составляет0,3 мг/кг/сутки в 1 или 2 приема в течение 2 недель с последующимповышением дозы до 0,6 мг/кг/сутки в 1 или 2 приема в течение следующих 2недель. Затем дозу следует увеличивать максимально на 0,6 мг/кг каждые 1–2недели до тех пор, пока не будет достигнут оптимальный терапевтический эффект.Данное обстоятельство позволяет относительно точно дозировать препарат у детейс массой тела 40 кг и более. Обычная поддерживающая доза для достиженияоптимального терапевтического эффекта составляет от 1 до 10 мг/кг/сутки в1 или 2 приема, хотя некоторым пациентам с типичными абсансами для достиженияжелаемого терапевтического эффекта требуются более высокие дозы.

Из-зариска развития сыпи не следует превышать начальную дозу препарата и рекомендованныйрежим наращивания дозы.

Всоставе комбинированной терапии эпилепсии

Взрослыеи дети старше 12 лет (Таблица 1)

Упациентов, которые уже получают вальпроевую кислоту в сочетании с другими ПЭПили без них начальная доза ламотриджина составляет 25 мг через день втечение 2 недель, в дальнейшем по 25 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель.Затем дозу следует увеличивать максимально на 25–50 мг/сутки каждые 1–2недели, пока не будет достигнут оптимальный терапевтический эффект.Обычная поддерживающая доза для достижения оптимального терапевтическогоэффекта составляет 100–200 мг в сутки в 1 или 2 приема.

Упациентов, которые получают сопутствующую терапию ПЭП или другие препараты,которые индуцируют глюкуронизацию ламотриджина, в сочетании или без других ПЭП(за исключением вальпроатов), начальная доза ламотриджина составляет 50 мг1 раз в сутки в течение 2 недель, в дальнейшем 100 мг/сутки в 2 приема втечение 2 недель.

Затемдозу следует увеличивать максимально на 100 мг каждые 1–2 недели, пока небудет достигнут оптимальный терапевтический эффект. Обычная поддерживающая дозасоставляет 200–400 мг/сут в 2 приема.

Некоторымпациентам для достижения желаемого терапевтического эффекта может потребоватьсядоза 700 мг/сутки.

Упациентов, принимающих другие препараты, которые существенно не ингибируют и неиндуцируют глюкурониронизацию ламотриджина, начальная доза ламотриджина составляет25 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель, в дальнейшем — 50 мг 1 раз всутки в течение следующих 2 недель. Затем дозу следует увеличивать максимальнона 50–100 мг каждые 1–2 недели, пока не будет достигнут оптимальныйтерапевтический эффект. Обычная поддерживающая доза составляет от100–200 мг в сутки в 1 или 2 приема.

Таблица1. Рекомендуемый режим дозирования ламотриджина при лечении эпилепсии увзрослых и детей старше 12 лет

Из-зариска развития сыпи не следует превышать начальную дозу ламотриджина ирекомендованный режим повышения дозы.

Детив возрасте от 3 до 12 лет (Таблица 2)

Удетей, принимающих вальпроаты в сочетании с другими ПЭП или без них, начальнаядоза ламотриджина составляет 0,15 мг/кг/сутки в 1 прием в течение 2недель, в дальнейшем 0,3 мг/кг/сутки в 1 прием в течение 2 недель. Затемдоза должна быть увеличена максимально на 0,3 мг/кг каждые 1–2 недели,пока не будет достигнут оптимальный терапевтический эффект. Обычнаяподдерживающая доза при этом составляет 1–5 мг/кг/сутки в 1 или 2 приема.Максимальная суточная доза составляет 200 мг/сутки.

Удетей, которые получают ПЭП или другие препараты, индуцирующие глюкуронизациюламотриджина, в сочетании с другими ПЭП или без них (за исключениемвальпроатов), начальная доза ламотриджина составляет 0,6 мг/кг/сутки в 2приема в течение 2 недель, в дальнейшем — 1,2 мг/кг/сутки в 2приема в течение 2 недель. Затем дозу следует увеличивать максимально на1,2 мг/кг каждые 1–2 недели, пока не будет достигнут оптимальныйтерапевтический эффект. Обычная поддерживающая доза, при которой достигаетсяоптимальный терапевтический эффект, составляет 5–15 мг/кг/сутки в 2приема. Максимальная доза составляет 400 мг/сутки.

Упациентов, принимающих другие препараты, которые существенно не ингибируют и неиндуцируют глюкуронизацию ламотриджина, начальная доза ламотриджина составляет0,3 мг/кг/сутки в 1 или 2 приема в течение 2 недель, в дальнейшем0,6 мг/кг/сутки в 1 или 2 приема в течение 2 недель. Затем дозуследует увеличивать максимально на 0,6 мг/кг каждые 1–2 недели, пока небудет достигнут оптимальный терапевтический эффект.

Обычнаяподдерживающая доза, при которой достигается оптимальный терапевтическийэффект, составляет от 1 до 10 мг/кг/сутки в 1 или 2 приема. Максимальная доза составляет 200 мг/сутки.

Вероятно,что пациентам в возрасте от 3 до 6 лет потребуется поддерживающая доза,находящаяся на верхней границе рекомендуемого диапазона.

Чтобыбыть уверенным в том, что поддерживается терапевтическая доза, необходимоконтролировать массу тела ребенка и корректировать дозу препарата при ееизменении. Из-за риска развития сыпи не следует превышать начальную дозупрепарата и режим дальнейшего повышения дозы.

Таблица2. Рекомендуемый режим дозирования ламотриджина при лечении эпилепсии у детей ввозрасте от 3 до 12 лет

Детимладше 3 лет

Применениеламотриджина не изучено в качестве монотерапии у детей в возрасте до 2 лет илив качестве дополнительной терапии у детей в возрасте до 1 месяца. Безопасностьи эффективность ламотриджина в качестве дополнительной терапии парциальныхсудорог у детей в возрасте от 1 месяца до 2 лет не установлены.

Удетей младше 3 лет применение твердых лекарственных форм (которыепредварительно нельзя растворить и т.п.) не разрешено.

Общиерекомендации по дозированию ламотриджина при лечении эпилепсии

Приотмене сопутствующих ПЭП, или добавлении ПЭП, или применения на фоне приемаламотриджина других лекарственных препаратов или ПЭП необходимо принимать вовнимание то, что это может оказать влияние на фармакокинетику ламотриджина.

Биполярноеаффективное расстройство

Взрослыев возрасте 18 лет и старше

Из-зариска появления сыпи не следует превышать начальную дозу препарата ипоследующий режим повышения доз.

Необходимоследовать переходному режиму дозирования, который включает в себя повышение в течение 6 недель дозы ламотриджина доподдерживающей стабилизирующей дозы (Таблица 3), после чего, при наличиипоказаний, можно отменять другие психотропные препараты и/или ПЭП (Таблица 4).

Таблица3. Рекомендуемый режим повышения дозы ламотриджина для достиженияподдерживающей суточной стабилизирующей дозы для взрослых (старше 18 лет) прибиполярном аффективном расстройстве

^**Целевая стабилизирующая доза изменяется в зависимости от клинического эффекта.

а)Комбинированная терапия ингибиторами глюкуронизации ламотриджина (например,вальпроатами)

Начальнаядоза ламотриджина у пациентов, дополнительно принимающих препараты,ингибирующих глюкуронизацию, таких как вальпроаты, составляет 25 мг черездень в течение 2 недель, затем 25 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель.Дозу следует увеличить до 50 мг 1 раз в сутки (или в 2 приема) на 5 неделе.Обычная целевая доза для получения оптимального терапевтического эффектасоставляет 100 мг/сутки (в 1 или 2 приема). Однако доза может бытьувеличена до максимальной суточной дозы 200 мг в зависимости отклинического эффекта.

б)Комбинированная терапия с индукторами глюкуронизации ламотриджина у пациентов,не принимающих ингибиторы, такие как вальпроаты. Этот режим должениспользоваться с фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом, примидоном идругими индукторами глюкуронизации ламотриджина.

Начальнаядоза ламотриджина у таких пациентов, одновременно принимающих препараты,индуцирующие глюкуронизацию ламотриджина, и не принимающих ингибиторы, такиекак вальпроаты, составляет 50 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель, затем100 мг/сут в 2 приема в течение 2 недель. На 5-й неделе дозу следуетувеличить до 200 мг/сут в 2 приема. На 6-й неделе доза может бытьувеличена до 300 мг/сут, однако обычная целевая доза для достиженияоптимального терапевтического эффекта составляет 400 мг/сут (в 2 приема) иназначается, начиная с 7-й недели лечения.

в)Монотерапия ламотриджином или комбинированная терапия у пациентов, принимающихпрепараты, которые не оказывают существенного индуцирующего или ингибирующеговлияния на глюкуронизацию ламотриджина

Начальнаядоза ламотриджина составляет 25 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель, затем50 мг/сут (в 1 или 2 приема) в течение 2 недель. На 5 неделе дозу следуетувеличить до 100 мг/сут. Обычная целевая доза для достижения оптимальноготерапевтического эффекта составляет 200 мг/сут (в 1 или 2 приема). Однаков клинических исследованиях применялись дозы в диапазоне от 100 мг до400 мг.

Последостижения целевой суточной поддерживающей стабилизирующей дозы другиепсихотропные препараты могут быть отменены (Таблица 4).

Таблица4. Поддерживающая стабилизирующая общая суточная доза ламотриджина для лечения биполярного аффективного расстройства послеотмены сопутствующих психотропных препаратов или ПЭП

^* Принеобходимости доза может быть увеличена до 400 мг/сут.

а)Терапия ламотриджином после отмены комбинированной терапии с ингибиторамиглюкуронизации ламотриджина, например, вальпроатами

Сразупосле отмены вальпроатов, целевую стабилизирующую дозу ламотриджина следуетудвоить и поддерживать на этом уровне.

б)Терапия ламотриджином после отмены комбинированной терапии с индукторамиглюкуронизация ламотриджина в зависимости от исходной поддерживающей дозы. Этотрежим должен быть использован при применении фенитоина, карбамазепина,фенобарбитала, примидона или других индукторов глюкуронизации ламотриджина

Дозуламотриджина следует постепенно снижать в течение 3 недель после отмены индукторовглюкуронизации.

в)Терапия ламотриджином после отмены сопутствующих психотропных препаратов, неоказывающих ингибирующего или индуцирующего влияния на глюкуронизациюламотриджина

Вовремя отмены сопутствующих препаратов должна быть сохранена целевая дозаламотриджина, достигнутая в процессе режима повышения.

Коррекциясуточной дозы ламотриджина у пациентов с биполярным аффективным расстройствомпосле добавления других препаратов

Отсутствуетклинический опыт в коррекции суточных доз ламотриджина после добавления другихпрепаратов. Однако на основании исследований по взаимодействию препаратов можнодать следующие рекомендации (Таблица 5).

Таблица5. Коррекция суточных доз ламотриджина у пациентов с биполярным аффективнымрасстройством после добавления других препаратов

Отменатерапии ламотриджином у пациентов с биполярным аффективным расстройством

Вовремя проведения клинических исследований резкая отмена ламотриджина невызывала увеличения частоты, тяжести или изменения характера нежелательныхреакций по сравнению с плацебо.

Такимобразом, пациентам можно отменять ламотриджин сразу, без постепенного сниженияего дозы.

Детии подростки младше 18 лет

Ламотриджинне показан для лечения биполярного аффективного расстройства у детей иподростков младше 18 лет.

Безопасностьи эффективность применения ламотриджина при биполярном аффективном расстройствеу пациентов этой возрастной группы не оценивались. Таким образом, рекомендации по дозированию не могут быть даны.

Общиерекомендации по дозированию ламотриджина у особых категорий пациентов:

Женщины,принимающие гормональные контрацептивы

а) Применениеламотриджина пациентам, уже получающим гормональные контрацептивы: пероральныегормональные контрацептивы повышают клиренс ламотриджина в два раза. Послетитрования дозы могут потребоваться более высокие поддерживающие дозыламотриджина. Также необходимо учитывать, что в период недельного перерыва вприеме гормональных контрацептивов, концентрация ламотриджина может повышаться.Поэтому следует рассмотреть возможность использования контрацептивовнепрерывного применения или других негормональных методов контрацепции. Помимоэтого, режим должен соответствовать рекомендуемым указаниям в зависимости оттого, добавляется ли ламотриджин к вальпроатам (ингибиторам глюкуронизацииламотриджина) или индукторам глюкуронизации ламотриджина: или ламотриджинприменяется в отсутствие вальпроатов или индукторов глюкуронизации ламотриджина(см. Таблицу 1 для эпилепсии и Таблицу 3 для биполярного аффективногорасстройства).

б) Применениегормональных контрацептивов пациентам, уже получающим поддерживающие дозыламотриджина и не принимающим индукторы глюкуронизации ламотриджина: в большинствеслучаев требуется повышение поддерживающей дозы ламотриджина, но не более чем в2 раза. При назначении гормональных контрацептивов рекомендуется повышение дозыламотриджина на 50–100 мг/сут каждую неделю в зависимости от клиническойкартины. Не рекомендуется превышать эти цифры, если клиническое состояниепациента не требует дальнейшего повышения дозы ламотриджина. У женщин, принимающих гормональные контрацептивы, которые включаютодну неделю неактивного лечения, контроль уровня сывороточного ламотриджина долженпроводиться в течение 3 недели активного лечения, т.е. в дни с 15 по 21менструального цикла. Следует рассмотреть возможность использованияконтрацептивов непрерывного применения или других негормональных методовконтрацепции.

в)Прекращение приема гормональных контрацептивов пациентами, уже получающимиподдерживающие дозы ламотриджина и не получающими индукторы глюкуронированияламотриджина: в большинстве случаев требуется снижение дозы ламотриджина, но неболее, чем на 50%. Рекомендуется постепенное снижение суточной дозыламотриджинана 50–100 мг каждую неделю (скорость снижения недолжна превышать 25% от суточной дозы в неделю) в течение более 3 недель, есликлиническое состояние пациента не требует иного.

Применениеатазанавира в комбинации с ритонавиром

Несмотряна тот факт, что при совместном применении с атазанавиром в комбинации сритонавиром концентрация ламотриджина в плазме снижалась, коррекция режимадозирования ламотриджина при одновременном применении с атазанавиром вкомбинации с ритонавиром не требуется. Повышение дозы ламотриджина должнопроводиться на основании рекомендаций, исходя из того, добавляется лиламотриджин к терапии вальпроатами (ингибиторами глюкуронизации ламотриджина)либо к терапии индукторами глюкуронизации ламотриджина, либо ламотриджинприменяется в отсутствии вальпроатов или индукторов глюкуронизацииламотриджина.

Упациентов, уже принимающих поддерживающие дозы ламотриджина и не принимающихиндукторы глюкуронизации ламотриджина, при применении атазанавира в комбинациис ритонавиром дозу ламотриджина, возможно, будет необходимо повысить, а приотмене атазанавира в комбинации с ритонавиром — снизить.

Пациентыпожилого возраста (старше 65 лет)

Нетребуется коррекции режима дозирования по сравнению с рекомендуемой схемой.Фармакокинетика ламотриджина в этой возрастной группе практически не отличаетсяот таковой у других взрослых в возрасте до 65 лет.

Нарушениефункции печени

Начальную,возрастающую и поддерживающую дозы обычно следует уменьшить приблизительно на50% и 75% у пациентов с умеренной (стадия В по шкале Чайлд-Пью) и тяжелой(стадия С по шкале Чайлд-Пью) степенью нарушения функции печени соответственно.Возрастающая и поддерживающая дозы должны корректироваться в зависимости отклинического эффекта.

Нарушениефункции почек

Пациентамс почечной недостаточностью ламотриджин следует применять с осторожностью. Упациентов с терминальной стадией почечной недостаточности начальные дозыламотриджина следует рассчитывать в соответствии с режимом дозирования дляпациентов, принимающих ПЭП. У пациентов со значительным снижением функции почекможет быть рекомендовано снижение поддерживающих доз.

Повышеннаячувствительность к ламотриджину или любому другому компоненту препарата;

детидо 3 лет;

дефицитлактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Состорожностью

Нарушенияфункции печени и почек.

Лекарственное взаимодействие изучалось только у взрослыхпациентов.

Былоустановлено, что за метаболизм ламотриджина отвечает УДФ-глюкуронилтрансфераза.

УДФглюкуронилтрансфераза является основным ферментом, метаболизирующимламотриджин. Нет данных о способности ламотриджина вызывать клинически значимуюиндукцию или ингибирование макросомальных ферментов печени. В этой связивзаимодействия между ламотриджином и препаратами, метаболизирующимисяизоферментами цитохрома Р450, маловероятно. Ламотриджин может индуцировать свойсобственный метаболизм, но этот эффект выражен умеренно и не имеет клиническизначимых последствий.

Таблица6. Влияние других препаратов на глюкуронирование ламотриджина

^**Влияние прочих пероральных контрацептивов и заместительной гормональной терапиине изучалось, хотя они могут оказывать подобное влияние на фармакокинетическиепоказатели ламотриджина.

Взаимодействиес противоэпилептическими препаратами

Вальпроаты,которые ингибируют глюкуронирование ламотриджина, снижают скорость егометаболизма и удлиняет его средний период полувыведения почти в 2 раза.

Упациентов, получающих сопутствующую терапию вальпроатами, необходимо применятьсоответствующую схему дозирования (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Некоторыепротивоэпилептические препараты (такие как фенитоин, карбамазепин, фенабарбитали примидон), которые индуцируют микросомальные ферменты печени, ускоряютглюкуронизацию ламотриджина и его метаболизм. У пациентов, получающихсопутствующую терапию фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом илипримидоном, должен использоваться соответствующий режим дозирования (см. раздел«Способ применения и дозы»).

Сообщалосьо развитии нежелательных явлений со стороны ЦНС, включавших головокружение,атаксию, диплопию, нечеткость зрения и тошноту у пациентов, начавших приниматькарбамазепин на фоне терапии ламотриджином, которые проходили после снижениядозы карбамазепина. Аналогичный эффект наблюдался при приеме ламотриджина и окскарбазепиназдоровыми добровольцами, результат снижения доз не изучался.

Влитературе есть сообщения о снижении концентрации ламотриджина при его приеме вкомбинации с окскарбазелином. Однако в проспективном исследовании у здоровыхвзрослых добровольцев было продемонстрировано, что при сочетанном примененииламотриджина в дозе 200 мг и окскарбазепина в дозе 1200 мг, ниокскарбазепин, ни ламотриджин не нарушали метаболизм друг друга. Поэтому упациентов, получающих сопутствующую терапию окскарбазепином, должениспользоваться режим дозирования как при приеме ламотриджина в рамкахкомбинированной терапии без вальпроата и без индукторов глюкуронизацииламотриджина (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Висследовании у здоровых добровольцев сочетанное применение фелбамата (в дозе 1200 мг2 раза в сутки) и ламотриджина (100 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней)не приводило к клинически значимым изменениям фармакокинетики ламотриджина.

Приодновременном применении ламотриджина и габапентина кажущийся клиренс ламотриджинане менялся.

Возможныелекарственные взаимодействия леветирацетама и ламотриджина исследовались приоценке сывороточных концентраций обоих препаратов в ходе плацебоконтролируемыхклинических исследований. Полученные данные указывают на отсутствие влиянияламотриджина и леветирацетама на фармакокинетику друг друга.

Ненаблюдалось влияния прегабалина в дозе 200 мг 3 раза в сутки наравновесные концентрации ламотриджина, т.о. прегабалин и ламотриджин невзаимодействуют фармакокинетически друг с другом.

Применениетопирамата не приводило к изменению концентрации ламотриджина в плазме. Однакоприем ламотриджина приводил к увеличению концентрации топирамата на 15%.

Висследовании у пациентов с эпилепсией прием зонизамида (в дозе 200–400 мгв сутки) совместно с ламотриджином (в дозе 150–500 мг в сутки) в течение35 дней не приводил к изменению фармакокинетических параметров ламотриджина.

Несмотряна то, что сообщалось об изменении концентраций в плазме другихпротивоэпилептических препаратов, контролируемые исследования показали, чтоламотриджин не влияет на концентрации в плазме крови другихпротивоэпилептических средств. Результаты исследований in vitro показали, чтоламотриджин не вытесняет другие противоэпилептические препараты из связи сбелками плазмы крови.

Взаимодействиес другими психотропными средствами

Ламотриджинв дозе 100 мг/сут. не вызывает нарушения фармакокинетики безводногоглюконата лития (по 2 г 2 раза в сутки в течение 6 дней) при их одновременномприменении.

Многократныйприем бупропиона внутрь не оказывает статистически значимого влияния нафармакокинетику однократной дозы ламотриджина и вызывает незначительноеувеличение площади под кривой концентрации (AUC) ламотриджина глюкуронида.

Висследовании у здоровых взрослых добровольцев оланзапин в дозе 15 мгснижал AUC иC_max ламотриджина в среднем на 24% и 20%соответственно, что клинически незначимо. Ламотриджин в дозе 200 мг невлияет на фармакокинетику оланзапина.

Многократныйприем ламотриджина в дозе 400 мг в сутки не оказывает клинически значимогоэффекта на фармакокинетику рисперидона после приема разовой дозы 2 мгздоровыми добровольцами.

Приэтом отмечалась сонливость:

-       у 12 из 14 пациентов при одновременном применении ламотриджина ирисперидона;

-       у 1 из 20 пациентов при приеме только рисперидона;

-       ни у одного пациента при приеме одного ламотриджина.

Висследовании у 18 взрослых пациентов с биполярным аффективным расстройством,получавших по установленной схеме ламотриджин в дозе 100 мг/сут и более,дозы арипипразола увеличивали с 10 мг/сут до конечного значения —30 мг/сут в течение 7‑дневного периода и далее продолжили лечение сприменением препарата 1 раз в сутки в течение еще 7 дней. Наблюдалось среднееснижение примерно на 10% C_max и AUC ламотриджина. Вероятно, такоевлияние не будет клинически значимым.

Экспериментыin vitro показали, что инкубация с амитриптилином, бупропионом, клоназепамом,галоперидолом или лоразепамом оказывает минимальное ингибирующее влияние наобразование первичного метаболита ламотриджина 2-N-глюкуронида. Этиисследования также позволяют предположить, что клозапин, флуоксетин, фенелзин,рисперидон, сертралин или тразодон также вряд ли могут оказывать влияние наметаболизм ламотриджина.

Изучениеметаболизма буфуралола микросомальными ферментами печени, выделенными учеловека, позволяет сделать вывод, что ламотриджин не снижает клиренспрепаратов, метаболизирующихся преимущественно изоферментами CYP2D6.

Взаимодействиес гормональными контрацептивами

Влияниегормональных контрацептивов на фармакокинетику ламотриджина

Висследовании у 16 женщин-добровольцев прием комбинированных пероральныхконтрацептивов, содержащих 30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг левоноргестрела,вызвал приблизительно двукратное повышение клиренса ламотриджина (после егоприема внутрь), что привело к снижению AUC и C_max ламотриджина всреднем на 52% и 39% соответственно. В течение недели, свободной от приемаактивного препарата,наблюдается повышение плазменной концентрацииламотриджина, при этом концентрация ламотриджина, измеренная в конце этойнедели перед введением следующей дозы, всреднем в 2 раза выше, чем в период активной терапии. Применение гормональныхконтрацептивов не требует корректировки рекомендуемого режима повышения дозламотриджина, однако в большинстве случаев при начале или прекращении приемагормональных контрацептивов потребуется повышение или снижение поддерживающейдозы ламотриджина (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Влияниеламотриджина на фармакокинетику гормональных контрацептивов

Висследовании у 16 женщин-добровольцев в период равновесных концентрацийламотриджин в дозе 300 мг не влиял на фармакокинетику этинилэстрадиола —компонента комбинированного перорального контрацептива. Отмечалось небольшоеповышение клиренса второго компонента перорального контрацептивалевоноргестрела, что приводило к снижению AUC и C_max левоноргестрелана 19% и 12%, соответственно. Измерение сывороточных фолликулостимулирующегогормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ) и эстрадиола во время этогоисследования выявило небольшое уменьшение подавления гормональной активностияичников у некоторых женщин, хотя измерение плазменной концентрациипрогестерона ни у одной из 16 женщин не выявило гормональных подтверждений овуляции.Влияние умеренного повышения клиренса левоноргестрела и изменения плазменныхконцентраций ФСГ и ЛГ на овуляционную активность яичников не установлено.Влияние доз ламотриджина выше 300 мг/сут не изучалось, и исследования свключением других гормональных препаратов не проводились.

Взаимодействияс другими препаратами

Висследовании у 10 мужчин-добровольцев рифампицин повышал клиренс ламотриджина иснижал его период полувыведения благодаря индукции микросомальных ферментовпечени, ответственных за глюкуронирование. У пациентов, получающих рифампицин вкачестве сопутствующей терапии, должен использоваться соответствующий режимдозирования ламотриджина (см. раздел «Способ применения и дозы»). Висследовании у здоровых добровольцев при применении лопинавира/ритонавиранаблюдалось снижение концентрации ламотриджина в плазме примерно на 50%,возможно, вследствие индукции глюкуронизации. У пациентов, принимающихсопутствующее лечение лопинавиром/ритонавиром, должен использоватьсясоответствующий режим дозирования ламотриджина (см. раздел «Способ применения идозы»).

Висследовании у здоровых добровольцев прием атазанавира/ритонавира (300 мг/100 мг)в течение 9 дней приводил к снижению значений AUC и C_maxламотриджина (в разовойдозе 100 мг) примерно на 32% и 6%, соответственно.У пациентов, получающих сопутствующее лечение атазанавиром/ритонавиром, должениспользоваться соответствующий режим дозирования ламотриджина (см. раздел«Способ применения и дозы»).

Результатыисследований in vitro указывают на то, что ламотриджин, но не его метаболит 2‑N‑глюкуронид,является ингибитором транспортной системы органических катионов ОСТ2 вклинически значимых концентрациях. Эти данные указывают на то, что ламотриджинявляется более мощным ингибитором ОСТ2 in vitro, чем циметидин, при этомвеличина ингибирующей концентрации (IC₅₀) варьирует от 53,8 нмоль/лдо 186 нмоль/л, соответственно. Сочетанное применение ламотриджина слекарственными средствами с почечной экскрецией, являющимися субстратами ОСТ2(например, метформин, габапентин и варениклин) может приводить к увеличениюконцентрации этих лекарственных средств в плазме. Клиническая значимостьданного явления не была точно определена, однако следует соблюдать осторожностьпри совместном применении ламотриджина с вышеуказанными лекарственнымисредствами.

Влияниена лабораторные показатели

Ламотриджин,как сообщается, влияет на проведение некоторых экспресс-методов анализа мочи сцелью выявления запрещенных препаратов, которые могут привести кложноположительным результатам, особенно при выявлении фенциклидина(диссоциативный анестетик). Для подтверждения положительного результата должениспользоваться более специфичный альтернативный химический метод.

Доступнаяинформация о нежелательных реакциях разделена на 2 раздела: нежелательныереакции у пациентов с эпилепсией и нежелательные реакции у пациентов сбиполярным аффективным расстройством. Однако при рассмотрении профилябезопасности ламотриджина в целом необходимо принимать во внимание сведенияобоих разделов.

Нежелательныереакции, выявленные в ходе пострегистрационного наблюдения, включены вподраздел «Эпилепсия».

Нежелательныереакции, представленные ниже, представлены в соответствии с частотойвстречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: оченьчасто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и<1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000).

Частотавстречаемости нежелательных реакций

Эпилепсия

Данныенежелательные явления были выявлены в ходе клинических исследований у пациентовс эпилепсией, и при определении общего профиля безопасности препарата должнырассматриваться совместно с нежелательными явлениями, выявленными в клиническихисследованиях у пациентов с биполярным аффективным расстройством, а такжезарегистрированными при пострегистрационном применении.

Нарушениясо стороны кожи и подкожных тканей

Оченьчасто: кожная сыпь.

Редко:синдром Стивенса-Джонсона.

Оченьредко: токсический эпидермальный некролиз.

Вдвойных слепых дополнительных клинических исследованиях у взрослых кожная сыпьвозникала у 10% пациентов, принимавших ламотриджин, и у 5% пациентов,принимавших плацебо. У 2% пациентов возникновение кожной сыпи послужилопричиной отмены ламотриджина. Сыпь, обычно макуло-папулезного характера, восновном появляется в течение первых 8 недель с момента начала терапии ипроходит после отмены препарата.

Имеютсясообщения о редких случаях развития тяжелых, потенциально опасных для жизнипоражений кожи, включающих синдром Стивенса-Джонсона и токсическийэпидермальный некролиз (синдром Лайелла). Хотя в большинстве случаев при отменепрепарата происходило обратное развитие симптомов, у некоторых пациентовосталисьнеобратимые рубцы, а в редких случаях былизарегистрированы смертельные исходы, связанные с приемом ламотриджина.

Общийриск развития сыпи в значительной степени был связан с:

-       высокими начальными дозами ламотриджина и превышениемрекомендуемой дозы при его применении;

-       сопутствующим применением вальпроатов.

Развитиесыпи также рассматривалось как проявление синдрома гиперчувствительности,связанного с различными системными проявлениями.

Нарушениясо стороны крови и лимфатической системы

Оченьредко: гематологические нарушения (включая нейтропению, лейкопению,анемию, тромбоцитопению, панцитопению, апластическую анемию, агранулоцитоз),лимфаденопатия.

Гематологическиенарушения и лимфаденопатия могут быть, а могут и не быть связанными с синдромомгиперчувствительности.

Нарушениясо стороны иммунной системы

Оченьредко: синдром гиперчувствительности^** (включая такиесимптомы, каклихорадка, лимфаденопатия, отечность лица, нарушениясо стороны крови и функции печени, синдром диссеминированного внутрисосудистогосвертывания (ДВС), полиорганная недостаточность).

^**Сыпь также рассматривается как часть синдрома гиперчувствительности, связанногос различными системными проявлениями, включая лихорадку, лимфаденопатию, отеклица, нарушения со стороны крови и функции печени. Синдром протекает сразличной степенью тяжести и может в редких случаях приводить к развитиюДВС-синдрома и полиорганной недостаточности. Важно отметить, что ранниепроявления гиперчувствительности (например, лихорадка, лимфаденопатия) могутиметь место даже при отсутствии явных признаков сыпи. При развитии этихсимптомов пациент должен быть немедленно осмотрен врачом, и, если не будетустановлена другая причина развития симптомов, ламотриджин следует отменить.

Нарушенияпсихики

Часто:агрессивность, раздражительность.

Оченьредко: тики, галлюцинации, спутанность сознания.

Данныепострегистрационного применения

Оченьредко: ночные кошмары.

Нарушениясо стороны нервной системы

Примонотерапии (данные, полученные из клинических исследований)

Оченьчасто: головная боль.

Часто:сонливость, бессонница, головокружение, тремор.

Нечасто:атаксия.

Редко:нистагм.

Данныепострегистрационного применения

Оченьчасто: сонливость, атаксия, головная боль, головокружение.

Часто:нистагм, тремор, бессонница.

Редко:асептический менингит.

Оченьредко: ажитация, неустойчивость походки, двигательные расстройства,ухудшение симптомов болезни Паркинсона, экстрапирамидные расстройства,хореоатетоз, повышение частоты судорожных припадков.

Имеютсясообщения о том, что ламотриджин может ухудшать симптомы паркинсонизма упациентов с уже имеющейся болезнью Паркинсона, а в единичных случаях вызыватьэкстрапирамидные симптомы и хореоатетоз у пациентов без предшествующихнарушений.

Нарушениясо стороны нервной системы, зарегистрированные только при эпилепсии:

Редко:повышение частоты судорожных приступов.

Нарушениясо стороны органа зрения

Примонотерапии (данные, полученные из клинических исследований)

Нечасто:диплопия, нечеткость зрения.

Данныепострегистрационного применения

Оченьчасто: диплопия, нечеткость зрения.

Редко:конъюнктивит.

Нарушениясо стороны желудочно-кишечного тракта

Примонотерапии (данные, полученные из клинических исследований)

Часто:тошнота, рвота, диарея.

Данныепострегистрационного применения

Оченьчасто: тошнота, рвота.

Часто:диарея.

Нарушениясо стороны печени и желчевыводящих путей

Оченьредко: повышение активности «печеночных» ферментов, нарушение функциипечени, печеночная недостаточность.

Нарушенияфункции печени обычно развиваются в сочетании с симптомамигиперчувствительности, но в единичных случаях отмечались и в отсутствие явныхпризнаков гиперчувствительности.

Нарушениясо стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Оченьредко: волчаночно-подобный синдром.

Общиерасстройства и нарушения в месте введения

Часто:утомляемость.

Биполярноеаффективное расстройство

Следующиенежелательные реакции были выявлены в ходе клинических исследований прибиполярном расстройстве и при определении общего профиля должны учитыватьсясовместно с нежелательными реакциями, выявленными в клинических исследованиях упациентов с эпилепсией, а также зарегистрированными при пострегистрационномприменении.

Нарушениясо стороны кожи и подкожных тканей

Данные,полученные из клинических исследований при биполярном аффективном расстройстве

Оченьчасто: кожная сыпь.

Редко:синдром Стивенса-Джонсона.

Приоценке всех исследований (контролируемых и неконтролируемых) по изучениюламотриджина у пациентов с биполярным аффективным расстройством кожная сыпьвозникала у 12% всех пациентов, получавших ламотриджин, тогда как частотакожной сыпи только в контролируемых клинических исследованиях у пациентов сбиполярнымаффективным расстройством, составляла 8% у пациентов,получивших ламотриджин, и у 6% пациентов, получавших плацебо.

Нарушенияпсихики

Данныепострегистрационного применения

Оченьредко: ночные кошмары.

Нарушениясо стороны нервной системы

Данные,полученные из клинических исследований при биполярном аффективном расстройстве

Оченьчасто: головная боль.

Часто:ажитация, сонливость, головокружение.

Нарушениясо стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Данные,полученные из клинических исследований при биполярном аффективном расстройстве

Часто:артралгия.

Нарушениясо стороны желудочно-кишечного тракта

Часто:сухость слизистой оболочки полости рта.

Общиерасстройства и нарушения в месте введения

Данные,полученные из клинических исследований при биполярном аффективном расстройстве

Часто:боль, боль в спине.

Нежелательныеявления, зарегистрированные по всем показаниям

Нарушениясо стороны кожи и подкожных тканей

Редко:алопеция.

Симптомы

Приприеме доз, превышающих в 10–20 раз максимальные терапевтические, былизарегистрированы случаи с летальным исходом. Передозировка проявляласьсимптомами, включавшими нистагм, атаксию, нарушения сознания, эпилептическийприпадок и кому.

Припередозировке у пациентов также наблюдается расширение интервала QRS (удлинение времени внутрижелудочковой проводимости).

Лечение

Рекомендованагоспитализация и проведение поддерживающей симптоматической терапии, всоответствии с клинической картиной или рекомендациями национальноготоксикологического центра.

Круглыеплоскоцилиндрические таблетки белого или белого с желтоватым оттенком цвета сриской с одной стороны и фасками с двух сторон.

Всасывание

Ламотриджинбыстро и полностью всасывается из кишечника, практически не подвергаясьпресистемному метаболизму первого прохождения. Максимальная концентрация вплазме достигается приблизительно через 2,5 часа после перорального приемапрепарата. Время достижения максимальной концентрации незначительноувеличивается после приема пищи, но степень абсорбции остается неизменной.Фармакокинетика имеет линейный характер при приеме однократной дозы до450 мг (наибольшая исследованная доза). Наблюдаются значительныеиндивидуальные колебания максимальной концентрации в равновесном состоянии,однако, с редкими колебаниями у каждого отдельного пациента.

Распределение

Ламотриджинсвязывается с белками плазмы крови приблизительно на 55%. Маловероятно, что высвобождение препарата из связи сбелками может приводить к развитию токсического эффекта. Объем распределениясоставляет 0,92–1,22 л/кг.

Метаболизм

Вметаболизме ламотриджина принимает участие фермент уридиндифосфатглюкуронилтранфераза (УДФ-глюкуронилтрансфераза).Ламотриджин в небольшой степени повышает свой собственный метаболизм взависимости от дозы. Однако нет никаких данных, подтверждающих, что ламотриджинвлияет на фармакокинетику других противоэпилептических препаратов и что междуламотриджином и другими препаратами, метаболизирующимися системой цитохромаР450, возможно взаимодействие.

Выведение

Уздоровых взрослых клиренс ламотриджина в состоянии равновесных концентрацийсоставляет в среднем 39 ± 14 мл/мин. Ламотриджин метаболизируется собразованием глюкуронидов, которые выводятся почками.

Менее10% препарата выводится через почки в неизмененном виде, около 2% черезкишечник.

Клиренси период полувыведения не зависят от дозы. Период полувыведения у здоровыхвзрослых людей составляет в среднем от 24 до 35 часов. У пациентов с синдромомЖильбера наблюдалось снижение клиренса препарата на 32% по сравнению сконтрольной группой, что, однако, не выходило за границы нормальных значенийдля общей популяции. На период полувыведения ламотриджина большое влияниеоказывают одновременно принимаемые лекарственные препараты.

Среднийпериод полувыведения снижается приблизительно до 14 часов при одновременномприменении с препаратами-индукторами глюкуронирования, такими как карбамазепини фенитоин, и повышается, в среднем, до 70 часов при одновременном применении свальпроатами.

Особыегруппы пациентов

Дети

Удетей клиренс ламотриджина при расчете на массу тела выше, чем у взрослых; оннаиболее высок у детей до 5 лет. У детей период полувыведения ламотриджинаобычно короче, чем у взрослых. Его среднее значение приблизительно равняется 7часам при одновременном применении с препаратами, индуцирующимиглюкуронирование, такимикак карбамазепин и фенитоин, и повышается в среднемдо 45–50 часов при одновременном применении свальпроатами.

Пациентыпожилого возраста

Клиническизначимые различия в клиренсе ламотриджина у пациентов пожилого возраста всравнении с молодыми пациентами не обнаружены.

Пациентыс нарушением функции почек

Принарушении функции почек начальная доза ламотриджина рассчитывается всоответствии со стандартной схемой назначения противоэпилептического препарата.Снижение дозы может потребоваться только при значительном снижении функциипочек.

Пациентыс нарушением функции печени

Начальная,возрастающая и поддерживающая дозы должны быть уменьшены приблизительно на 50%у пациентов с умеренной степенью печеночной недостаточности (класс В поклассификации Чайлд-Пью) и на 75% у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью(класс С по классификации Чайлд-Пью). Увеличение дозы и поддерживающая дозадолжны корректироваться в зависимости от клинического эффекта.

Клиническаяэффективность у пациентов с биполярным аффективным расстройством

Эффективностьв предотвращении расстройств настроения у пациентов с биполярнымирасстройствами была продемонстрирована в двух фундаментальных клиническихисследованиях. В результате комбинированного анализа полученных результатовбыло установлено, что продолжительность ремиссии, определявшаяся как время довозникновения первого эпизода депрессии и до первого эпизодамании/гипомании/смешанного эпизода мании и гипомании после стабилизации, дольшев группе ламотриджина по сравнению с плацебо.

Продолжительностьремиссии более выражена для депрессии.

Механизмдействия

Результатыфармакологических исследований свидетельствуют о том, что ламотриджин являетсяблокатором потенциалзависимых натриевых каналов, причем действие самогопрепарата зависит от величины электрического заряда и имеет эффектсамопотенциирования. Он подавляет непрерывно повторяющуюся импульсацию нейронови ингибирует высвобождение глутамата (нейромедиатор, играющий ключевую роль вразвитии эпилептических припадков). Предполагается, что эти эффекты вносятвклад в противосудорожную активность ламотриджина. В то же время, механизмы, спомощью которых ламотриджин оказывает терапевтическое воздействие прибиполярном аффективном расстройстве, не установлены, однако взаимодействие спотенциалзависимыми натриевыми каналами, вероятно, является важным.

Эпилепсия

Детиот 3 до 12 лет

Эпилепсия(парциальные и генерализованные припадки, включая тонико-клонические судороги,а также припадки при синдроме Леннокса-Гасто) в составе комбинированнойтерапии.

Последостижения контроля эпилепсии на фоне комбинированной терапии сопутствующиепротивоэпилептические препараты (ПЭП) могут быть отменены, и прием ламотриджинапродолжен в монотерапии.

Монотерапиятипичных абсансов

Взрослыеи дети (старше 12 лет)

Эпилепсия(парциальные и генерализованные припадки, включая тонико-клонические судороги,а также припадки при синдроме Леннокса-Гасто) в составе комбинированной терапииили монотерапии.

Биполярноеаффективное расстройство

Взрослые(18 лет и старше)

Предупреждениенарушений настроения (депрессии, мании, гипомании, смешанных эпизодов) упациентов с биполярным аффективным расстройством.

Непоказан для лечения острого маниакального или депрессивного эпизода.

Фертильность

Исследованияпо изучению репродуктивной функции животных при применении ламотриджина невыявили нарушения фертильности.

Исследованияпо влиянию ламотриджина на фертильность человека не проводились.

Беременность

Риск, связанныйс ПЭП в целом.

Женщинам,способным к деторождению, необходимо получить рекомендацию специалистов.

Вслучае если женщина планирует беременность, необходимость в лечении ПЭП должнабыть пересмотрена. У женщин, которым проводится лечение эпилепсии, следуетизбегать внезапного прекращения противоэпилептической терапии, так как этоможет привести квозобновлению припадков, что может иметь серьезныепоследствия для женщины и будущего ребенка. У потомства матерей, получавшихПЭП, риск врожденных пороков развития увеличивается в 2–3 раза по сравнению сожидаемой заболеваемостью населения в целом, составляющей около 3%. Наиболеечасто регистрируемыми пороками являются заячья губа, пороки развитиясердечно-сосудистой системы и дефекты развития нервной трубки. Множественнаятерапия ПЭП связана с более высоким риском возникновения врожденных пороковразвития, чем монотерапия, в этой связи по возможности, следует применятьмонотерапию.

Риск,связанный с приемом ламотриджина.

Ламотриджиноказывает легкое ингибирующее влияние на редуктазу дигидрофолиевой кислоты ипоэтому, теоретически, может привести к повышенному риску нарушения развитияэмбриона и плода вследствие снижения уровней фолиевой кислоты. Следуетрассмотреть возможность приема фолиевой кислоты во время планированиябеременности.

Данныепострегистрационного наблюдения из нескольких проспективных регистровбеременности позволили задокументировать исходы беременности примерно около8700 женщин, получавших монотерапию ламотриджином в течение первого триместрабеременности. В целом, полученные данные не подтверждают общего увеличенияриска возникновения врожденных пороков развития. Хотя из ограниченногоколичества регистров беременности имеются сообщения об увеличении рискаразвития пороков ротовой полости, завершенное исследование по типуслучай-контроль не выявило увеличение риска развития пороков ротовой полости посравнению с другими серьезными пороками развития, возникающими после примененияламотриджина.

Данныхпо применению ламотриджина при комбинированной терапии недостаточно, чтобыоценить, связан ли риск возникновения пороков развития с другими препаратами,применяемыми в комбинации с ламотриджином.

Также,как и другие препараты, ламотриджин должен назначаться во время беременноститолько в том случае, если ожидаемая терапевтическая польза превышаетпотенциальный риск.

Физиологическиеизменения при беременности могут оказывать влияние на концентрацию ламотриджинаи/или его терапевтический эффект. Имеются сообщения о снижении концентрацииламотриджина в крови во время беременности. Назначение ламотриджина беременнымдолжно быть обеспечено соответствующей состоянию тактикой ведения пациентов.

Периодгрудного вскармливания

Ламотриджинв различной степени проникает в грудное молоко, общая концентрация ламотриджинау детей, находящихся на грудном вскармливании, может достигать примерно 50% отконцентрации ламотриджина, зарегистрированной у матери. Таким образом, унекоторых детей, находящихся на грудном вскармливании, сывороточныеконцентрации ламотриджина могут достигать уровней, при которых проявляютсяфармакологические эффекты. Необходимо соотносить потенциальную пользу откормления грудным молоком и возможный риск развития нежелательных реакций уребенка. Если женщина, принимающая ламотриджин, решает кормить грудью, то уребенка необходимо мониторировать появление каких-либо нежелательных реакций.

Кожнаясыпь

Имеютсясообщения о побочных явлениях со стороны кожи, которые могут возникать втечение первых 8 недель после начала терапии ламотриджином. Большинствовысыпаний носит легкий характер и проходит самостоятельно, однако есть сообщенияо высыпаниях, потребовавших госпитализации пациента и прекращения приемаламотриджина. Они включали такие потенциально жизнеугрожающие кожные реакции,как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдромЛайелла).

Тяжелыекожные реакции у взрослых пациентов, применяющих ламотриджин в соответствии собщепринятыми рекомендациями, развиваются с частотой примерно 1 на 500пациентов с эпилепсией. Примерно в половине этих случаев зарегистрировансиндром Стивенса-Джонсона (1 на 1000 пациентов).

Упациентов с биполярными расстройствами частота тяжелых кожных высыпаний поданным клинических исследований составляет приблизительно 1 на 1000 пациентов.У детей риск развития тяжелых кожных высыпаний выше, чем у взрослых. Поимеющимся данным частота кожных высыпаний, потребовавших госпитализации, удетей составляла от 1 на 300 до 1 на 100 больных детей.

Удетей начальные проявления сыпи могут быть ошибочно приняты за инфекцию,поэтому врачи должны принимать во внимание возможность реакции детей напрепарат, проявляющейся развитием сыпи и лихорадки в первые 8 недель терапии.Кроме того, суммарный риск развития сыпи в значительной мере связан с:

-       высокой начальной дозой ламотриджина и превышением рекомендуемойскорости повышения доз ламотриджина;

-       одновременным применением с вальпроатами.

Осторожностьнеобходима при назначении пациентам, имеющим в анамнезе аллергические реакцииили, сыпь в ответ на прием других противоэпилептических препаратов, посколькучастота развития сыпи (не классифицировавшейся как серьезная) у пациентов стаким анамнезом наблюдалась в три раза чаще при назначении ламотриджина, чем упациентов с неотягощенным анамнезом. При обнаружении сыпи все пациенты(взрослые и дети) должны быть сразу осмотрены врачом. Прием ламотриджина долженбыть немедленно прекращен за исключением тех случаев, когда очевидно, чторазвитие сыпи не связано с приемом препарата. Не рекомендуется возобновлятьприем ламотриджина в случаях, когда его предшествующее назначение было отмененов связи с развитием кожной реакции, если только ожидаемый терапевтическийэффект от применения препарата не превышает риск побочных эффектов. Сообщалось,что сыпь может быть частью синдрома гиперчувствительность, связанного сразличными системными проявлениями, включая лихорадку, лимфаденопатию,отечность лица и нарушения со стороны крови и печени. Тяжесть проявлениясиндрома варьирует в широких пределах и в редких случаях может приводить кразвитию синдрома ДВС и полиорганной недостаточности. Необходимо отметить, чторанние проявления синдрома гиперчувствительности (т.е. лихорадки,лимфаденопатии) могут наблюдаться, даже если нет явных проявлений сыпи. Приразвитии подобных симптомов пациент должен немедленно обратиться к врачу и,если не будет установлена другая причина симптомов, ламотриджин следуетотменить.

Асептическийменингит

Сообщалось,что у детей и взрослых, принимающих ламотриджин, имеется повышенный рискразвития асептического менингита. При развитии менингита врач должен отменитьтерапию ламотриджином. При отмене препарата в большинстве случаев симптомы асептическогоменингита исчезали, но у некоторых пациентов возобновлялись при повторномназначении. Ламотриджин не назначают повторно пациентам, у которых прекращениелечения было ассоциировано с асептическим менингитом.

Гормональныеконтрацептивы

Влияниегормональных контрацептивов на фармакокинетику ламотриджина

Былопоказано, что комбинированный препарат этинилэстрадиол/левоноргестрел (30мкг/150 мкг) приблизительно в 2 раза повышает клиренс ламотриджина, чтоприводит к снижению уровня ламотриджина в плазме. При его назначении длядостижения максимального терапевтического эффекта необходимо повышениеподдерживающих доз ламотриджина, но не более чем в 2 раза. У женщин, уже непринимающих индукторы глюкуронирования ламотриджина и принимающих гормональныеконтрацептивы, схема лечения которых включает неделю приема неактивногопрепарата (или недельный перерыв в приеме контрацептива), в этот период временибудет наблюдаться постепенное транзиторное повышение концентрации ламотриджина.Повышение концентрации будет выражено больше, если очередное увеличение дозыламотриджина будет проводиться непосредственно перед приемом или в периодприема неактивного препарата.

Медицинскиеработники должны обладать клиническими навыками ведения женщин, которые на фонелечения ламотриджином начинают или прекращают принимать гормональныеконтрацептивы, поскольку это может потребовать коррекции дозы ламотриджина.

Другиепероральные контрацептивы и гормональная заместительная терапия не былиизучены, хотя они могут подобным образом влиять на фармакокинетическиепараметры ламотриджина.

Влияниеламотриджина на фармакокинетику гормональных контрацептивов

Совместноеназначение ламотриджина и комбинированного гормонального контрацептива(содержащего этинилэстрадиол и левоноргестрел) приводит к умеренному повышению клиренса левоноргестрела и изменениямконцентрации фолликулостимулирующего гормона и лютеинизирующего гормона.Влияние этих изменений на овуляторную активность яичников неизвестно. Однаконельзя исключить возможность, что у некоторых пациентов, принимающихламотриджин и гормональные контрацептивы, эти изменения могут вызвать снижениеэффективности контрацептивов. Такие пациенты должны быть проинструктированы онеобходимости немедленно сообщать врачу об изменениях в характере менструальногоцикла, т.е. о внезапных кровотечениях.

Дигидрофолатредуктаза

Ламотриджинявляется слабым ингибитором дигидрофолатредуктазы, поэтому существуетвероятность вмешательства препарата в метаболизм фолатов при его длительномназначении. Однако было показано, что ламотриджин не вызывал существенныхизменений концентрации гемоглобина, среднего объема эритроцитов, концентрациифолатов, эритроцитов сыворотки при длительности назначения препарата до 1 годаи не снижал концентрации фолатов в эритроцитах при назначении ламотриджинадлительностью до 5 лет.

Влияниеламотриджина на катионный переносчик органических субстратов

Ламотриджинявляется ингибитором канальцевой секреции посредством влияния на катионныйпереносчик белков. Это может привести к повышению плазменных концентрацийнекоторых лекарственных средств, которые выводятся главным образом через почки.Совместное назначение ламотриджина и субстратов с узким терапевтическимдиапазоном, например, дофетилида, не рекомендуется.

Почечнаянедостаточность

Однократноеназначение ламотриджина пациентам с тяжелой почечной недостаточностью невыявило значительных изменений концентрации ламотриджина. Однако накоплениеглюкуронидного метаболита весьма вероятно, поэтому необходимо проявлятьосторожность при лечении пациентов с почечной недостаточностью.

Пациенты,принимающие другие препараты, содержащие ламотриджин

Нельзяназначать ламотриджин (в обычных таблетках или в растворимых/жевательныхтаблетках) пациентам, уже получающим какие-либо другие препараты, содержащиеламотриджин, без консультации врача.

Эпилепсия

Резкаяотмена приема ламотриджина, как и других ПЭП, может спровоцировать развитиесудорог. Если резкое прекращение терапии не является требованием безопасности (например,при появлении сыпи), дозу ламотриджина следует снижать постепенно в течение 2-хнедель. В литературе имеются сообщения о том, что тяжелые судорожные приступы,включая эпилептический статус, могут привести к развитию рабдомиолиза,полиорганных нарушений и диссеминированного внутрисосудистого свертывания,иногда с фатальным исходом. Подобные случаи наблюдались и при лечении пациентовламотриджином.

Суицидальныйриск

Симптомыдепрессии и/или биполярного расстройства могут отмечаться у пациентов с эпилепсией.Пациенты с эпилепсией и сопутствующим биполярным расстройством находятся вгруппе высокого риска суицидов.

У25–50% пациентов с биполярным расстройством наблюдалась хотя бы однасуицидальная попытка; у таких пациентов может отмечаться усугублениесуицидальных мыслей и суицидального поведения (суицидальность) на фоне приемапрепаратов для лечения биполярного расстройства, включая ламотриджин, а также ибез лечения.

Суицидальныемысли и суицидальное поведение отмечались у пациентов, принимавших ПЭП понескольким показаниям, включая эпилепсию и биполярное расстройство. Мета-анализрандомизированных плацебо-контролируемых исследований ПЭП (включая ламотриджин)показал небольшое увеличение суицидального риска. Механизм этого действиянеизвестен, и доступные данные не исключают возможности повышения риска суицидапри применении ламотриджина. Таким образом, пациенты должны находиться подтщательным наблюдением на предмет возникновения суицидальных мыслей иповедения. Пациенты (и лица, осуществляющие уход за пациентами) должны бытьпроинформированы о необходимости медицинской консультации при возникновениитаких симптомов.

Биполярноеаффективное расстройство

Детии подростки младше 18 лет

Лечениеантидепрессантами связано с увеличением рисков суицидальных мыслей и поведенияу детей и подростков с большой депрессией и другими психическими нарушениями.

Клиническоеухудшение у пациентов с биполярным аффективным расстройством

Упациентов с биполярным расстройством, получающих ламотриджин, необходимотщательно мониторировать симптомы клинического ухудшения (включая появлениеновых симптомов) и суицидальности, особенно в начале курса лечения и в моментизменения дозы. Пациенты, у которых в анамнезе отмечались суицидальные мыслиили суицидальное поведение, молодые пациенты и пациенты, у которых быловыявлено возникновение в значительной степени суицидальных мыслей до началатерапии, находятся в группе высокого риска возникновения суицидальных мыслейили суицидального поведения, такие пациенты должны находиться под строгимнаблюдением во время лечения.

Пациенты(и лица, осуществляющие уход за пациентами) должны быть предупреждены онеобходимости наблюдения за любыми ухудшениями состояния пациентов (включаяпоявление новых симптомов) и/или появлением суицидальных мыслей/поведения илимыслей о причинении вреда себе и должны обратиться за медицинской помощьюнемедленно, если эти симптомы имеются. При этом следует оценить ситуацию ивнести соответствующие изменения в режим терапии, включая возможность отменыпрепарата у пациентов, у которых имеется клиническое ухудшение (включаяпоявление новых симптомов) и/или появление суицидальных мыслей/поведения,особенно если эти симптомы тяжелые, с внезапным началом и ранее неотмечавшиеся.

Развитиеу детей

Нетданных о влиянии ламотриджина на рост, половое созревание, когнитивные,эмоциональные и поведенческие изменения у детей.

Влияниена способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами

Двапроведенных исследования с участием здоровых добровольцев показали, что влияниеламотриджина на точную визуально-двигательную координацию, движения глаз исубъективный седативный эффект не отличалось от влияния плацебо. Имеются сообщения о побочных эффектах ламотриджина неврологическогохарактера, таких как головокружение и диплопия.Поэтому прежде, чем сесть за руль автомобиля или управлять механизмами,пациенты должны оценить влияние ламотриджина на свое состояние.

Таккак эффект всех противоэпилептических средств имеет индивидуальнуювариабельность, то пациенты должны проконсультироваться со своим врачом овозможности управлять автомобилем.