Микофенолата мофетил, таблетки 250 мг, 100 шт.

Внутрь.

Взрослые

Профилактикаотторжения трансплантата почки

Прием препаратанеобходимо начать в течение 72 часов после проведения операциитрансплантации. Пациентам с почечными трансплантатами рекомендуется прием по 1 гдва раза в сутки (суточная доза 2 г). Хотя в клинических исследованияхбыло показано, что доза в 1,5 г два раза в сутки (суточная доза 3 г)также является безопасной и эффективной, ее преимущества в плане эффективностиу пациентов после пересадки почки не установлены. У пациентов, получавших 2 гММФ в сутки, профиль безопасности был в целом лучше, чем у получавших суточнуюдозу в 3 г.

Профилактикаотторжения трансплантата сердца

Прием препаратанеобходимо начать в течение 5 дней после проведения операциитрансплантации. Рекомендованный режим дозирования — по 1,5 г 2 раза всутки (суточная доза 3 г).

Профилактикаотторжения трансплантата печени

Прием препаратанеобходимо начать как можно раньше после проведения операции трансплантации (взависимости от возможности пациента переносить препарат). Рекомендованный режимдозирования — по 1,5 г 2 раза в сутки (суточная доза 3 г).

Дозирование вособых случаях

При нейтропении(абсолютное число нейтрофилов <1,3×10³/мкл крови)необходимо прервать лечение ММФ или уменьшить его дозу и тщательно наблюдатьпациента (см. раздел «Особые указания»).

У пациентов стяжелой хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрациименее 25 мл/мин/1,73 м²) вне ближайшегопосттрансплантационного периода следует избегать доз выше 1 г 2 разав сутки. Данные по пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, перенесшимпересадку сердца или печени, отсутствуют (см. раздел «Особые указания»).

Коррекции дозыпациентам с задержкой функции почечного трансплантата не требуется (см. раздел«Фармакокинетика в особых клинических случаях»).

Пациентам,перенесшим пересадку почки и имеющим тяжелое поражение паренхимы печени,коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика в особых клиническихслучаях»). Данные по пациентам с тяжелым поражением паренхимы печени,перенесшим пересадку сердца, отсутствуют.

У пациентовпожилого и старческого возраста (≥65 лет), перенесших пересадкупочки, рекомендуемая доза равна 1 г 2 раза в сутки, а после пересадкисердца или печени — 1,5 г 2 раза в сутки (см. раздел «Особыеуказания»).

Дети:

-    Профилактикаотторжения трансплантата почки: у пациентов детского возраста старше12 лет, перенесших трансплантацию почки, при площади поверхности1,25–1,50 м² возможно применение по 750 мг два раза всутки (суточная доза 1,5 г); у пациентов детского возраста старше14 лет, перенесших трансплантацию почки, при площади поверхности более1,50 м² возможно применение по 1 г два раза в сутки(суточная доза 2 г);

-    Данныепо безопасности и эффективности препарата у пациентов детского возраста послепересадки сердца или печени отсутствуют.

Повышеннаяиндивидуальная чувствительность к микофенолата мофетилу, микофеноловой кислотеи другим компонентам препарата.

Дефицитгипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (редкое генетическое заболевание,обусловленное наследственным дефицитом гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы —синдромы Леша-Найена и Келли-Зигмиллера).

Одновременныйприем с азатиоприном (оба препарата угнетают костный мозг, их одновременныйприем не изучался).

Дети с площадьюповерхности тела <1,25 м² (примерный детский возраст до12 лет) — для таблеток 250 мг.

Дети с площадьюповерхности тела <1,5 м² (примерный детский возраст до14 лет) — для таблеток 500 мг.

Беременность(применение микофенолата мофетила противопоказано во время беременности вследствиеего мутагенного и тератогенного потенциала).

Период грудноговскармливания.

Женщиныдетородного возраста, не использующие высокоэффективные методы контрацепции.

С осторожностью

Заболеванияжелудочно-кишечного тракта (в фазе обострения), одновременный прием стакролимусом, сиролимусом, с лекарственными препаратами, влияющими напеченочно-кишечную рециркуляцию.

Ацикловир

Приодновременном применении ММФ и ацикловира наблюдались более высокиеконцентрации МФКГ и ацикловира в плазме, чем при применении каждого препаратаотдельно. Поскольку плазменные концентрации МФКГ, как и ацикловира, повышаютсяпри почечной недостаточности, есть вероятность, что эти два препаратаконкурируют в отношении канальцевой секреции, что может приводить к дальнейшемуповышению концентрации обоих лекарственных средств.

Антациды иингибиторы протонного насоса (ИПН)

При совместномприменении ММФ с антацидами (алюминия и магния гидроксид) и с ингибиторамипротонного насоса (лансопразол и пантопразол) наблюдалось снижение концентрацииМФК. Однако значительная разница между частотами отторжения трансплантата упациентов, принимающих ММФ одновременно с препаратами ИПН и без таковых,отсутствовала. Данное заключение теоретически распространяется и на антациды,так как при их приеме одновременно с ММФ концентрация МФК снижается в гораздоменьшей степени, чем при одновременном приеме ММФ с ИПН.

Колестирамин

После примененияразовой дозы ММФ 1,5 г у здоровых добровольцев, предварительно принимавшимпо 4 г колестирамина 3 раза в сутки на протяжении 4 дней,наблюдалось уменьшение AUC_МФК на 40%.Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении ММФ ипрепаратов, влияющих на печеночно-кишечную рециркуляцию (см. раздел «Особыеуказания»).

Циклоспорин

ММФ не влияет нафармакокинетику циклоспорина. Однако циклоспорин влияет на печеночно-кишечнуюрециркуляцию МФК, что может привести к увеличению AUC_МФК примерно на 30%при прекращении приема циклоспорина у пациентов после трансплантации почек,получающих ММФ и циклоспорин (по сравнению с пациентами, получающими сиролимусили белатацепт с аналогичными доза ММФ). Напротив, при переходе пациентов стерапии циклоспорином на терапию иммунодепрессантами, не влияющими напеченочно-кишечную рециркуляцию МФК, следует ожидать изменение экспозиции МФК.

Телмисартан

Одновременноеприменение с ММФ приводит к уменьшению концентрации МФК примерно на 30%.Телмисартан оказывает влияние на выведение МФК путем увеличения экспрессиигамма рецептора, активируемого пероксисомными пролифераторами, что в своюочередь увеличивает экспрессию и активность гена UGT1A9. Не быловыявлено клинических проявлений лекарственного взаимодействия при сравнениичастоты отторжения трансплантата и профилей нежелательных явлений у пациентов,получающих ММФ с или без сопутствующей терапии телмисартаном.

Ганцикловир

По результатамисследования с однократным пероральным приемом рекомендованных доз ММФ ивнутривенным введением ганцикловира с учетом известного влияния почечнойнедостаточности на фармакокинетику ММФ (см. раздел «Фармакокинетика в особыхклинических случаях» и «Особые указания») и ганцикловира можно предположить,что одновременное применение этих двух препаратов (конкурирующих в процессеканальцевой секреции) приведет к повышению концентраций МФКГ и ганцикловира.Существенного изменения фармакокинетики МФК не ожидается, поэтомукорректировать дозу ММФ не нужно. Если ММФ и ганцикловир (или его пролекарства,например, валганцикловир) применяют у пациентов с почечной недостаточностью,необходимо тщательно наблюдать пациентов.

Пероральныеконтрацептивы

ММФ не влияет нафармакокинетику пероральных контрацептивов. В исследовании при участии18 женщин с псориазом при одновременном приеме на протяжении3 менструальных циклов ММФ (1 г 2 раза в сутки) скомбинированными пероральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол(0,02–0,04 мг) и левоноргестрел (00,5–0,2 мг), дезогестрел(0,15 мг) или гестоден (0,05–0,1 мг), не было выявлено клиническизначимого воздействия ММФ на концентрации прогестерона, лютеинизирующегогормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). Таким образом, ММФ неоказывает влияния на подавление овуляции под действием пероральныхконтрацептивов.

Однако во времяприема ММФ дополнительно к пероральным контрацептивам необходимо использовать идругие методы контрацепции (см. раздел «Применение при беременности и в периодгрудного вскармливания»).

Такролимус

Приодновременном применении не выявлено влияния на AUC и максимальную концентрацию(C_max) МФК упациентов после пересадки печени и почек. У пациентов после трансплантациипочек применение ММФ не влияло на концентрацию такролимуса. У пациентов состабильным печеночным трансплантатом AUC такролимуса после многократного приемаММФ в дозе 1,5 г 2 раза в сутки возрастала примерно на 20%.

Сиролимус

У пациентовпосле трансплантации почек одновременный прием ММФ и циклоспорина приводил куменьшению экспозиции МФК на 30–50% по сравнению с пациентами, получающимикомбинацию сиролимуса и ММФ.

Рифампицин

После коррекциидозы отмечено уменьшение экспозиции МФК на 70% (AUC_0‑12) упациентов после одномоментной трансплантации сердца и легких, рекомендуетсяконтроль экспозиции МФК и коррекция дозы ММФ для поддержания клиническогоэффекта при совместном применении.

Антибиотики,приводящие к гибели бактерий, продуцирующих β‑глюкуронидазу вкишечнике (например, антибиотики из группы аминогликозидов, цефалоспоринов,фторхинолонов и пенициллинов), могут нарушать печеночно-кишечнуюрециркуляцию МФКГ/МФК, что, в свою очередь, может привести к снижению системнойэкспозиции МФК.

Ципрофлоксацин иамоксициллин в комбинации с клавулановой кислотой

У пациентовпосле трансплантации почек в дни непосредственно после перорального приемаципрофлоксацина или амоксициллина в комбинации с клавулановой кислотойнаблюдается снижение минимальной концентрации МФК на 54%. При продолженииантибактериальной терапии данный эффект снижается, а после прекращения терапии— исчезает. Клиническое значение этого явления не известно, поскольку изменениеминимальной концентрации может неадекватно отражать изменение суммарнойэкспозиции МФК.

Норфлоксацин иметронидазол

Применениенорфлоксацина в комбинации с метронидазолом снижает AUC_0‑48МФК на 30% после однократного приема ММФ. При отдельном применении одного изэтих антибиотиков такое влияние на системную экспозицию МФК отсутствует.

Триметоприм/сульфаметоксазол

Прикомбинированном применении с триметопримом/сульфаметоксазолом влияние на системнуюэкспозицию МФК (AUC, C_max) не отмечалось.

Другиевзаимодействия

Приодновременном применении пробенецида и ММФ обезьянами отмечалосьувеличение AUC МФКГ в плазме в 3 раза. Таким образом, другие лекарственныесредства, подвергающиеся канальцевой секреции, могут конкурировать с МФКГ, чтоприводит к увеличению концентрации МФКГ или другого препарата в плазме, которыйтакже подвергается канальцевой секреции.

Севеламер

Одновременноеприменение севеламера и МФК у взрослых и детей снижало C_max и AUC_0‑12МФК на 30% и 25%, соответственно. Севеламер и другие фосфатсвязывающиепрепараты, не содержащие кальций, должны применяться через 2 часа послеприема ММФ, чтобы уменьшить влияние на всасывание МФК.

Живыеослабленные вакцины

Не должнывводиться пациентам в состоянии иммунодепрессии. Антителообразование в ответ надругие вакцины может быть снижено (см. раздел «Особые указания»).

Профиль побочныхдействий, связанных с применением иммунодепрессантов, часто трудно установитьиз-за наличия основного заболевания и одновременного применения многих другихлекарственных средств.

Данныеклинических исследований

Основнымипобочными реакциями, связанными с применением ММФ в комбинации с циклоспориноми глюкокортикостероидами для профилактики отторжения почечного, сердечного илипеченочного трансплантата, являются диарея, лейкопения, сепсис и рвота;существуют также данные о повышении частоты некоторых типов инфекций, например,оппортунистических (см. раздел «Особые указания»).

Злокачественныеновообразования

Как и на фонекомбинированной иммуносупрессии вообще, так и при применении ММФ, каккомпонента иммуносупрессивной схемы, имеется повышенный риск развития лимфом идругих злокачественных новообразований, особенно кожи (см. раздел «Побочноедействие»). В контролируемых клинических исследованиях у пациентов, перенесшихпересадку почки, сердца или печени и наблюдавшихся не менее 1 года, лимфопролиферативныезаболевания или лимфомы развились у 0,4–1% пациентов, получавших ММФ (в дозах 2или 3 г в сутки) в комбинации с другими иммунодепрессантами. Рак кожи(исключая меланому) отмечался у 1,6–3,2% пациентов, злокачественныеновообразования других типов — у 0,7–2,1% пациентов.

Трехлетниеданные по безопасности у пациентов после пересадки почки или сердца не выявиликаких-либо неожиданных изменений в показателе заболеваемости злокачественныхновообразований, по сравнению с годичными показателями. После пересадки печенипациентов наблюдали не менее 1 года, но меньше 3 лет.

Оппортунистическиеинфекции

Рископпортунистических инфекций повышен у всех посттрансплантационных пациентов ивозрастает с увеличением степени иммуносупрессии (см. раздел «Особыеуказания»). В контролируемых клинических исследованиях при применении ММФ (2или 3 г в сутки) в комбинации с другими иммунодепрессантами у пациентов,наблюдавшихся в течение 1 года после пересадки почки (на дозе 2 г всутки), сердца и печени, самыми частыми инфекциями были кандидоз кожи ислизистых оболочек, цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция: ЦМВ виремия / ЦМВсиндром (13,5%) и инфекция, вызванная вирусом простого герпеса. После пересадкипочки сепсис (как правило, связанный с ЦМВ) чаще возникал у пациентов,получавших ММФ, чем у пациентов контрольной группы. У пациентов, получавших ММФв дозе 3 г, частота случаев сепсиса была выше, чем у пациентов, получавшихММФ в дозе 2 г.

Дети (3 месяца— 18 лет)

Типнежелательных реакций и частота их возникновения в клиническом исследовании припероральном приеме 600 мг/м² ММФ 2 раза в сутки у детей ввозрасте от 3 месяцев до 18 лет (N=100) практически не отличались оттаковых у взрослых пациентов, получавших препарат в дозе 1 г 2 раза всутки. Однако, такие побочные реакции как диарея, лейкопения, сепсис, инфекции,анемия встречались чаще (≥10%) у детей, особенно в возрасте до 6 лет.

У пациентовпожилого и старческого возраста (≥65 лет) при лечении ММФ в рамкахкомбинированной иммуносупрессивной терапии риск развития некоторых инфекций(включая тканевые инвазивные формы манифестной цитомегаловирусной инфекции), атакже, возможно, желудочно-кишечных кровотечений и отека легких выше, чем упациентов более молодого возраста (см. раздел «Особые указания»).

Нежелательныеявления, отмеченные у ≥10% и у 3–10% пациентов, получавших ММФ вкомбинации с циклоспорином и глюкокортикостероидами в контролируемыхисследованиях по профилактике отторжения почечного трансплантата (3 исследования,данные по суточной дозе 2 и 3 мг), в контролируемом исследовании попересадке сердца и в контролируемом исследовании по пересадке печени.

В трехконтролируемых исследованиях по профилактике отторжения почечного трансплантатапрофиль безопасности ММФ в суточной дозе 2 г был несколько лучше, чем всуточной дозе 3 г.

Пострегистрационноеприменение препарата

Инфекции:отдельные случаи тяжелых, угрожающих жизни инфекций (менингита, инфекционногоэндокардита), повышение частоты некоторых инфекций типа туберкулеза и атипичныхмикобактериальных инфекций.

Случаипрогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), иногда фатальные,наблюдались у пациентов, принимавших ММФ. В сообщениях об этих случаях имеетсяинформация о наличии у пациентов дополнительных факторов риска развития ПМЛ,включающих иммуносупрессивную терапию и ухудшение состояния иммунитета.

У пациентов,принимавших ММФ, наблюдались случаи развития нефропатии, ассоциированной с BK‑вирусом (BKvirus-associated nephropathy). Данная инфекция может приводить ксерьезным последствиям, иногда к гибели трансплантата почки.

Со стороны кровии иммунной системы:случаи развития парциальной красноклеточной аплазии (ПККА) игипогаммаглобулинемии наблюдались у пациентов, принимавших ММФ в комбинации с другимииммунодепрессивными препаратами.

Аномалииразвития:зарегистрированы случаи врожденных пороков развития у детей пациентов,принимавших ММФ во время беременности в комбинации с другимииммунодепрессантами.

Беременность,послеродовые и перинатальные состояния: у пациенток, получавших ММФ,зарегистрированы случаи самопроизвольного выкидыша, в основном вI триместре беременности.

Со стороныорганов пищеварения:колит (иногда цитомегаловирусной этиологии), панкреатит, отдельные случаиатрофии кишечных ворсинок.

Другиенежелательные реакции, наблюдавшиеся при пострегистрационном применениипрепарата, не отличаются от нежелательных реакций, зарегистрированных вконтролируемых клинических исследованиях.

Ожидается, чтопередозировка ММФ будет сопровождаться чрезмерной иммуносупрессией, повышеннойвосприимчивостью к инфекциям и угнетением функции костного мозга.

Лечение.

При развитиинейтропении прием препарата Микофенолата мофетил должен быть прекращен илиснижена доза препарата (см. раздел «Особые указания»). МФК нельзя удалить изорганизма методом гемодиализа. Однако, при высоких концентрациях МФКГ в плазме(>100 мкг/мл) небольшие его количества все-таки выводятся. Препараты,связывающие желчные кислоты, например, колестирамин, могут способствоватьустранению МФК из организма, увеличивая его экскрецию.

Круглыедвояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от розового досветло-розового цвета. На поперечном разрезе видно ядро почти белого цвета.

Фармакокинетическиехарактеристики ММФ изучались у пациентов, перенесших пересадку почки, сердца ипечени. В целом, у пациентов после пересадки почки и сердца фармакокинетическийпрофиль МФК одинаков. В раннем посттрансплантационном периоде у пациентов,перенесших пересадку печени и получающих ММФ в дозе 1,5 г, концентрацииМФК такие же, как у пациентов после пересадки почки, получающих ММФ в дозе1 г.

Всасывание

Послеперорального приема происходит быстрое и полное всасывание и полныйпресистемный метаболизм ММФ с образованием активного метаболита — МФК.Биодоступность ММФ при пероральном приеме, в соответствии с величиной AUC_МФК (площади подкривой «концентрация-время»), составляет, в среднем, 94% от таковой при еговнутривенном введении. После перорального приема концентрации ММФ в плазме неопределяются (ниже порога определения — 0,4 мкг/мл).

В раннемпосттрансплантационном периоде (до 40 дней после пересадки почки, сердцаили печени) средние величины AUC_МФК были примернона 30% ниже, а максимальные концентрации — примерно на 40% ниже, чем в позднемпосттрансплантационном периоде (3–6 месяцев после пересадки). Прием пищине влияет на степень всасывания ММФ (AUC_МФК) при егоприменении по 1,5 г два раза в сутки пациентам после трансплантации почки.Однако максимальная концентрация МФК при приеме препарата во время едыснижается на 40%.

Распределение

Как правило,примерно через 6–12 часов после приема препарата наблюдается вторичноеповышение концентрации МФК в плазме, что свидетельствует об печеночно-кишечнойрециркуляции препарата. При одновременном применении колестирамина AUC_МФК снижаетсяпримерно на 40%, что свидетельствует о прерывании печеночно-кишечнойрециркуляции. В клинически значимых концентрациях МФК на 97% связывается сальбумином плазмы.

Метаболизм

МФКметаболизируется, в основном, под действием глюкуронилтрансферазы (изоформагена UGT1A9) собразованием фармакологически неактивного фенольного глюкуронида МФК (МФКГ). Invivo МФКГ обратно превращается в свободную МФК в ходе печеночно-кишечнойрециркуляции с образованием ацилглюкуронида, который обладает фармакологическойактивностью и возможно является причиной некоторых побочных эффектов МФК(диарея, лейкопения).

Выведение

Послеперорального приема радиоактивно меченного ММФ 93% полученной дозы выводитсяпочками, а 6% — кишечником. Большая часть (около 87%) введенной дозы выводитсяпочками в виде МФКГ. Незначительные количества препарата (<1% дозы)выводятся почками в виде МФК. Клинически определяемые концентрации МФК и МФКГне удаляются путем гемодиализа. Однако при более высоких концентрациях МФКГ(>100 мкг/мл),некоторая его часть может быть удалена. Секвестранты желчных кислот типаколестирамина снижают AUC_МФК, прерывая печеночно-кишечнуюрециркуляцию.

РаспределениеМФК зависит от нескольких транспортеров: транспортный полипептид органическиханионов (ТПОА) и белок, ассоциированный с множественной лекарственнойустойчивостью‑2 (БАМЛУ‑2). Изоформы ТПОА, БАМЛУ‑2, а такжебелок резистентности рака молочной железы (БРРМ) являются транспортерами,ассоциированными с экскрецией глюкуронида с желчью. Белок множественнойлекарственной резистентности‑1 также может принимать участие в переносеМФК, но его участие ограничено процессом всасывания. МФК и ее метаболитыпотенциально могут вступать в реакцию с транспортерами органических анионов впочках.

Фармакокинетикав особых клинических случаях.

В исследовании сразовым приемом препарата у пациентов с тяжелой хронической почечной недостаточностью(скорость клубочковой фильтрации <25 мл/мин/1,73 м²) AUC_МФК была на 28–75%больше, чем у здоровых добровольцев и пациентов с менее выраженным поражениемпочек. После приема разовой дозы AUC_МФК в 3–6 разбольше у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, чем у здоровыхдобровольцев и пациентов с умеренным поражением почек, что согласуется сданными о почечном выведении МФКГ.

Исследований помногократному введению ММФ при тяжелой хронической почечной недостаточности непроводилось.

У пациентов сзадержкой функции почечного трансплантата после пересадки среднее значение AUC_0‑12для МФК сравнимо с таковым у пациентов, у которых трансплантат начиналфункционировать после пересадки без задержки. У пациентов с задержкой функциипочечного трансплантата может наблюдаться транзиторное увеличение свободнойфракции и концентрации МФК в плазме крови. Вероятно, необходимости в коррекциидозы препарата ММФ у этих пациентов нет (см. раздел «Дозирование в особыхслучаях»). Среднее значение AUC_0‑12 для МФКГ в плазме было в2–3 раза больше, чем у пациентов, у которых трансплантат начиналфункционировать после пересадки без задержки.

У пациентов спервично нефункционирующим трансплантатом после пересадки почки наблюдалосьувеличение концентрации МФКГ в плазме крови; кумуляция МФК, если и отмечалась,то в гораздо меньшей степени по сравнению с МФКГ.

Пациенты споражением печени.

У добровольцев салкогольным циррозом печени после перорального приема ММФ не выявлено измененийв фармакокинетике МФК и МФКГ. Влияние печеночной патологии на этот процесс,вероятно, зависит от конкретного заболевания. В случае болезни печени спреобладанием поражения желчных путей (например, первичный билиарный цирроз),изменения в фармакокинетике МФК и МФКГ нельзя исключить.

У пациентов детскоговозраста (≤18 лет), перенесших пересадку почки, послеперорального приема ММФ в дозе 600 мг/м² два раза в сутки(максимально до 1 г два раза в сутки) AUC для МФК сравнима с таковой увзрослых пациентов после пересадки почки, получающих препарат в дозе 1 гдва раза в сутки, в раннем и позднем посттрансплантационном периоде. ЗначенияAUC для МФК не различались между возрастными группами в раннем и позднемпосттрансплантационном периоде.

У пациентовпожилого и старческого возраста (≥65 лет) фармакокинетикане изучалась.

Иммунодепрессант,ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы

Микофенолатамофетил (ММФ) представляет собой 2‑морфолиноэтиловый эфир микофеноловойкислоты (МФК). МФК — мощный селективный неконкурентный и обратимый ингибиторинозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ), который подавляет синтез гуанозиновыхнуклеотидов de novo. Механизм, путем которого МФК подавляет ферментнуюактивность ИМФДГ, по-видимому, связан с тем, что МФК структурно имитирует каккофактор никотинамиддинуклеотидфосфата, так и катализирующую молекулу воды. Этопрепятствует окислению ИМФ в ксантозо-5-монофосфат — важнейший этап биосинтезагуанозиновых нуклеотидов de novo. МФК оказывает более выраженноецитостатическое действие на лимфоциты, чем на другие клетки, посколькупролиферация T и B‑лимфоцитовочень сильно зависит от синтеза пуринов de novo, в то время как клеткидругих типов могут переходить на обходные пути метаболизма.

Эффективность

В клиническихисследованиях по профилактике отторжения после пересадки почки, сердца и печениММФ применяли в комбинации со следующими препаратами: иммуноглобулиномантитимоцитарным, ОКТЗ (ортоклон мышиных моноклональных антител), циклоспориноми глюкокортикостероидами.

Профилактикаотторжения трансплантатов

Взрослые

Безопасность и эффективностьММФ в комбинации с глюкокортикостероидами и циклоспорином оценивались упациентов после трансплантации почки, сердца и печени.

Дети

Безопасность,фармакокинетика и эффективность ММФ в комбинации с глюкокортикостероидами ициклоспорином у детей после трансплантации почки оценивались в исследовании приучастии 100 детей в возрастеот 3 месяцев до 18 лет.

Трансплантацияпочки

Взрослые

В комбинации сглюкокортикостероидами и циклоспорином ММФ статистически достоверно снижалчастоту развития неэффективности терапии в первые 6 месяцев послетрансплантации и гистологически доказанного отторжения в ходе терапии, в дозе2 г/сут снижает кумулятивную частоту гибели трансплантата и летальности за12 месяцев после трансплантации почки, но в дозе 3 г в суткиувеличивает частоту преждевременного выбывания из исследования по любойпричине.

Дети

У детей послетрансплантации почки во всех возрастных группах прием ММФ осуществлялся в дозах600 мг/м² два раза в день (до 1 г два раза в день).

Общая частотаслучаев гистологически доказанного отторжения к 6‑му месяцупосттрансплантационного периода была сравнима со значениями данного показателяу взрослых и была сходной в различных возрастных группах. Суммарная частотагибели трансплантата (5%) и летальности (2%) за 12 месяцев послетрансплантации была сравнима со значениями, наблюдавшимися у взрослых,перенесших трансплантацию почки.

Трансплантациясердца

Отторжение

Различий вчастоте гистологически доказанного отторжения, приведшего к нарушениюгемодинамики, в группах ММФ и азатиоприна не было.

Выживаемость

По показателюлетальности и повторных трансплантаций при пересадке сердца ММФ превосходитазатиоприн.

Трансплантацияпечени

ММФ в комбинациис глюкокортикостероидами и циклоспорином более эффективно, чем азатиоприн,предотвращал острое отторжение и обеспечивал такую же выживаемость, каказатиоприн.

Доклиническиеданные по безопасности

В дозах, в2–3 раза превышающих терапевтические при пересадке почки и в1,3–2 раза — по сравнению с таковым у пациентов после пересадки сердца,ММФ не стимулировал образование опухолей и не влиял на фертильность самцовкрыс.

Два теста нагенотоксичность указали на то, что в дозах, оказывающих серьезный токсическийэффект, ММФ потенциально способен вызывать хромосомную нестабильность. В другихтестах на генотоксичность наличие у препарата мутагенной активности не быловыявлено.

В экспериментахпо фертильности и репродуктивности самок крыс пероральный прием препаратавызывал пороки развития (в том числе анофтальмию, агнатию и гидроцефалию) впервом поколении потомства без какого-либо токсического действия на мать. Впоследующих поколениях потомства влияния на фертильность и репродуктивность неотмечалось.

В исследованияхтератогенности у крыс отмечалась резорбция плодов и врожденные пороки развитияу потомства (включая анофтальмию, агнатию и гидроцефалию у крыс и порокиразвития сердечно-сосудистой системы, почек, эктопия сердца и почек,диафрагмальные и пупочные грыжи у потомства кроликов) без признаковтоксического действия на мать.

Втоксикологических исследованиях ММФ на животных основные поражениялокализовались в кроветворных и лимфоидных органах и возникали при таком уровнесистемной экспозиции препарата, который эквивалентен или меньше уровняэкспозиции при приеме клинической дозы 2 г в сутки, рекомендованнойпациентам после пересадки почки. Профиль неклинической токсичности ММФсовпадает с нежелательными явлениями, отмеченными в клинических исследованиях учеловека, которые позволили получить данные по безопасности, более значимые дляпопуляции пациентов.

Микофенолатамофетил применяют в виде комбинированной терапии с циклоспорином иглюкокортикостероидами.

Таблетки,покрытые пленочной оболочкой 250 мг

Взрослые и детис площадью поверхности тела >1,25 м² (примерный детскийвозраст старше 12 лет):

-    Профилактикаострого отторжения трансплантата у пациентов после аллогенной пересадки почки.

Взрослые:

-    Профилактикаострого отторжения трансплантата у пациентов после аллогенной пересадки сердца;

-    Профилактикаострого отторжения трансплантата у пациентов после аллогенной пересадки печени.

Таблетки,покрытые пленочной оболочкой 500 мг

Взрослые и детис площадью поверхности тела >1,5 м² (примерный детскийвозраст старше 14 лет):

-    Профилактикаострого отторжения трансплантата у пациентов после аллогенной пересадки почки.

Взрослые:

-    Профилактикаострого отторжения трансплантата у пациентов после аллогенной пересадки сердца;

-    Профилактикаострого отторжения трансплантата у пациентов после аллогенной пересадки печени.

Применениепрепарата Микофенолата мофетил противопоказанно во время беременности и уженщин детородного потенциала, не использующих высокоэффективные методыконтрацепции.

Перед началомтерапии пациентов с репродуктивным потенциалом, как мужчин, так и женщин,необходимо проинформировать о повышенном риске смерти плода и врожденныхпороках развития; следует провести консультацию о мерах предотвращениябеременности и ее планировании.

Перед началомтерапии препаратом Микофенолата мофетил у пациенток детородного потенциаладолжен быть получен отрицательный результат двух тестов на беременность прииспользовании метода анализа сыворотки или мочи с чувствительностью не менее25 мМЕ/мл; второй тест должен быть проведен через 8–10 дней послепервого теста и непосредственно до начала приема препарата Микофенолатамофетил.

Повторные тестына беременность должны проводиться во время стандартных визитов последующегонаблюдения. Результаты всех тестов на беременность необходимо обсудить спациенткой. Пациентки должны быть проинформированы, что в случае наступлениябеременности им необходимо незамедлительно проконсультироваться с лечащимврачом.

Вследствиемутагенного и тератогенного потенциала препарата Микофенолата мофетил женщиныдетородного потенциала должны использовать два надежных метода контрацепцииодновременно (поскольку потенциально возможно снижение концентрации гормоновпри пероральном приеме контрацептивных препаратов на фоне терапии препаратомМикофенолата мофетил), включая по меньшей мере один высокоэффективный метод, доначала терапии, во время терапии и в течение шести недель после прекращениятерапии препаратом Микофенолата мофетил, если воздержание от половой жизниневозможно. Ведущим активную половую жизнь мужчинам рекомендуется использоватьпрезервативы во время лечения и в течение как минимум 90 дней послепрекращения лечения.

Использоватьпрезервативы должны как мужчины с нормальной репродуктивной функцией, так имужчины после вазэктомии, поскольку риски, связанные с передачей семеннойжидкости, также применимы к мужчинам, перенесшим вазэктомию. Кроме того,женщинам-партнершам пациентов-мужчин рекомендуется использоватьвысокоэффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 90 днейпосле приема последней дозы препарата Микофенолата мофетил.

Припострегистрационном применении у детей пациенток, получавших лечение ММФ вкомбинации с другими иммуносупрессантами во время беременности, были выявленыврожденные пороки развития, включая множественные пороки развития.

Наиболее частоотмечались следующие пороки развития:

-    Порокиразвития лица, такие как расщепленная губа, расщепленное небо, микрогнатия игипертелоризм глазниц;

-    Аномалияразвития уха (например, аномалия формы или отсутствие наружного/среднего уха) иглаза (например, колобома, микрофтальм);

-    Порокиразвития пальцев (например, полидактилия, синдактилия, брахидактилия);

-    Аномалиисердца, такие как: дефект межпредсердной и межжелудочковой перегородок);

-    Порокиразвития пищевода (например, атрезия пищевода);

-    Порокиразвития нервной системы (такие как незаращение дужек позвонков).

В медицинскойлитературе сообщалось о пороках развития у 23–27% живорожденных детей,подвергшихся воздействию ММФ во время внутриутробного развития. Для сравнения,риск пороков развития у живорожденных детей составляет приблизительно 2% вобщей популяции и приблизительно 4–5% у пациентов, перенесших трансплантацию солидныхорганов, получающих лечение другими иммуносупрессантами помимо ММФ.

У пациенток,получавших ММФ, выявлен повышенный риск самопроизвольного выкидыша, в основномв I триместребеременности.

По данныммедицинской литературы риск у пациентов, получавших ММФ, составил 45–49% всравнении с частотой 12–33% у пациентов, получавших лечение другимииммуносупрессантами после трансплантации солидных органов.

Исследования наживотных показали наличие репродуктивной токсичности.

ПрепаратМикофенолата мофетил противопоказан в период грудного вскармливания в связи свозможностью серьезных нежелательных реакции у детей, находящихся на грудномвскармливании.

У крыс ММФвыделяется с молоком. Выделяется ли ММФ с женским молоком, неизвестно.

Новообразования

Как и на фонекомбинированной иммуносупрессии вообще, так и при применении ММФ как компонентаиммуносупрессивной схемы, имеется повышенный риск развития лимфом и другихзлокачественных новообразований, особенно кожи (см. раздел «Побочноедействие»). Этот риск, по-видимому, связан не с применением какого-либопрепарата как такового, а с интенсивностью и продолжительностьюиммуносупрессии.

Как и у всехпациентов с повышенным риском рака кожи, следует ограничить время воздействиясолнечных и ультрафиолетовых лучей ношением соответствующей закрытой одежды ииспользованием солнцезащитных кремов с высоким значением защитного фактора.

Инфекции

Чрезмерноеподавление иммунной системы может также повысить восприимчивость к инфекциям, втом числе оппортунистическим, сепсису и другим инфекциям с летальным исходом(см. раздел «Побочное действие»). Подобные случаи включают реактивациюлатентной вирусной инфекции, например, гепатита В или С, или инфекции,вызванной полиомавирусами. Сообщалось о случаях развития гепатита вследствиереактивации вирусов гепатита B или C упациентов-носителей вирусов гепатита B или C, получавшихиммуносупрессивную терапию. Случаи развития ПМЛ, ассоциированные с JC‑вирусом,иногда фатальные, наблюдались у пациентов, принимавших ММФ. В сообщениях обэтих случаях имеется информация о наличии у пациентов дополнительных факторовриска развития ПМЛ, включающих иммуносупрессивную терапию и ухудшение состоянияиммунитета. У пациентов с иммуносупрессией при наличии неврологическихсимптомов следует провести дифференциальную диагностику ПМЛ и рекомендоватьконсультации невролога.

У пациентов,перенесших трансплантацию почки и принимавших ММФ, наблюдались случаи развитиянефропатии, ассоциированной с BK‑вирусом (BKvirus-associated nephropathy). Данная инфекция может приводить ксерьезным последствиям, иногда к гибели трансплантата почки. Следует проводитьмониторинг состояния пациентов, принимающих ММФ, для выявления пациентов сриском развития нефропатии, ассоциированной с BK‑вирусом.При развитии симптомов нефропатии, ассоциированной с BK‑вирусом,необходимо рассмотреть вопрос о снижении иммуносупрессии.

Система крови ииммунная система

Случаи развитияПККА наблюдались у пациентов, принимавших ММФ в комбинации с другимииммуносупрессивными препаратами. Механизм развития ПККА при применении ММФ неизвестен, равно как и вклад других иммуносупрессантов и их комбинации. Внекоторых случаях ПККА была обратимой после снижения дозы ММФ или отмены.Однако, у пациентов, перенесших трансплантацию, снижение иммуносупрессии можетпоставить под угрозу трансплантат.

Пациенты,получающие ММФ, должны быть проинформированы о необходимости сразу же сообщатьврачу о любых признаках инфекции, кровоточивости, кровотечений или другихпризнаках угнетения костного мозга.

При лечении ММФнеобходимо определять развернутую формулу крови в течение первого месяцаеженедельно, в течение второго и третьего месяцев лечения — два раза в месяц, азатем на протяжении первого года — ежемесячно. Особое внимание следует обратитьна возможность развития нейтропении. Нейтропения может быть связана как сприемом ММФ, так и с применением других лекарственных препаратов, вирусными инфекциямиили сочетанием этих причин (см. раздел «Дозирование в особых случаях»). Привозникновении нейтропении (абсолютное число нейтрофилов <1,3×10³/мкл)необходимо прервать лечение ММФ или уменьшить дозу, при этом проводя тщательноенаблюдение за этими пациентами.

В ходе леченияММФ вакцинация может быть менее эффективной; необходимо избегать примененияживых ослабленных вакцин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственнымисредствами»). Можно проводить противогриппозную вакцинацию в соответствии снациональными рекомендациями.

Желудочно-кишечныйтракт

Прием ММФ можетсопровождаться побочными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта(изъязвление слизистой оболочки ЖКТ, желудочно-кишечные кровотечения,перфорации ЖКТ). Необходимо соблюдать осторожность при применении ММФ упациентов с заболеваниями пищеварительного тракта в стадии обострения.

ММФ являетсяингибитором ИМФДГ, поэтому с теоретической точки зрения, не следует применятьего у пациентов с редким генетически обусловленным наследственным дефицитомгипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (синдромы Леша-Найена иКелли-Зигмиллера).

Взаимодействия сдругими лекарственными препаратами

Необходимособлюдать осторожность при переходе с комбинированной терапии, включающейиммуносупрессанты, обладающие влиянием на печеночно-кишечную рециркуляцию МФК(например, циклоспорин), на терапию препаратами, лишенными данного эффекта,(например, сиролимус и белатацепт) и наоборот. Данный переход может привести кизменению экспозиции МФК. Необходимо соблюдать осторожность при одновременномприменении препаратов, оказывающих влияние на печеночно-кишечную рециркуляциюМФК (например, колестирамин, антибиотики) вследствие их способности понижатьплазменную концентрацию и эффективность ММФ.

Отношение рискаи пользы одновременного применения ММФ и такролимуса или сиролимуса неустановлено. ММФ не рекомендуется применять одновременно с азатиоприном,поскольку оба препарата угнетают функцию костного мозга, и их одновременныйприем не изучался.

Особые группыпациентов

ММФпротивопоказан во время беременности и в период грудного вскармливания.

У пациентов стяжелой хронической почечной недостаточностью следует избегать применения дозболее 1 г 2 раза в сутки (см. разделы «Фармакокинетика в особыхклинических случаях» и «Дозирование в особых случаях»).

Коррекция дозыпациентам с задержкой функции почечного трансплантата не требуется, однако ихнужно тщательно наблюдать (см. разделы «Фармакокинетика в особых клиническихслучаях» и «Дозирование в особых случаях»). Данные по пациентам, перенесшимпересадку сердца или печени и имеющим тяжелую почечную недостаточность,отсутствуют.

У пациентовстарческого возраста риск нежелательных явлений может быть выше, чем у болеемолодых пациентов (см. раздел «Побочное действие»).

Обращение спрепаратом

Поскольку ММФ вэксперименте на крысах и кроликах проявил тератогенное действие, не следуетразламывать таблетки препарата Микофенолата мофетил.

Влияние наспособность управлять транспортными средствами, механизмами

При управлениитранспортными средствами, работе с машинами и занятии другими потенциальноопасными видами деятельности необходимо учитывать, что препарат может вызыватьголовокружение и другие побочные эффекты, которые могут влиять на концентрациювнимания и быстроту психомоторных реакций. При появлении описанныхнежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видовдеятельности.