Оксалиплатин Медак, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 50 мг, флакон, 1 шт.

Внутривенно в виде 2–6‑часовых инфузий. Гипергидратация при применении оксалиплатина не требуется.

Применяется только у взрослых.

Препарат следует применять сразу же после приготовления раствора.

При комбинации с фторурацилом инфузия оксалиплатина должна предшествовать введению фторурацила.

Адъювантная терапия рака ободочной кишки

-  внутривенно по 85 мг/м² 1 раз в 2 недели в комбинации с фторурацилом и кальция фолинатом течение 12 циклов (6 мес.).

Лечение метастатического колоректального рака

-  внутривенно по 85 мг/м² поверхности тела 1 раз в 2 недели в комбинации с фторурацилом и кальция фолинатом (до прогрессирования заболевания или развития явлений неприемлемой токсичности);

-  внутривенно по 85 мг/м² поверхности тела 1 раз в 2 недели в комбинации с фторурацилом, кальция фолинатом и бевацизумабом (до прогрессирования заболевания или развития явлений неприемлемой токсичности).

Режимы дозирования фторурацила, кальция фолината и бевацизумаба при их комбинации с оксалиплатином см. в инструкциях по применению этих препаратов. При применении данной комбинации инфузия оксалиплатина всегда должна проводиться после введения бевацизумаба, но предшествовать введению фторурацила.

Лечение рака яичников

-  внутривенно по 85 мг/м² 1 раз в 2 недели в монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами.

Повторное введение оксалиплатина проводят, только если количество нейтрофилов превышает 1,5 × 10⁹/л и тромбоцитов — 75 × 10⁹/л.

Рекомендации по коррекции дозы и режима введения оксалиплатина

Вводимую дозу следует корректировать в зависимости от переносимости.

В случае гематологических нарушений (количество нейтрофилов менее 1,5 × 10⁹/л и/или тромбоцитов менее 75 × 10⁹/л) после цикла химиотерапии или до начала лечения (перед первым циклом лечения) следующий цикл или первый цикл откладывают до восстановления гематологических параметров до приемлемых значений (до количества нейтрофилов ≥1,5 × 10⁹/л и/или тромбоцитов ≥75 × 10⁹/л). До начала лечения и перед каждым следующим циклом необходимо проводить общий анализ крови с определением количества лейкоцитов, лейкоцитарной формулы и тромбоцитов.

При развитии тяжелой/угрожающей жизни диареи, тяжелой нейтропении (количество нейтрофилов <1,0 × 10⁹/л), фебрильной нейтропении (лихорадка неизвестного генеза без клинически или микробиологически подтвержденной инфекции; определяется как сочетание нейтропении [абсолютное число лейкоцитов <1,0 × 10⁹/л] с однократным повышением температуры тела >38,3 °C или устойчивым повышением температуры тела >38 °C в течение более 1 часа), тяжелой тромбоцитопении (количество тромбоцитов <50 × 10⁹/л) введение оксалиплатина должно быть прекращено до улучшения или восстановления этих показателей, и доза оксалиплатина при последующих введениях должна быть снижена на 25% в дополнение к каждому снижению дозы фторурацила, требуемому в таком случае.

При возникновении неврологических симптомов (парестезии, дизестезии — проявлений периферической сенсорной нейропатии) исходя из их продолжительности и выраженности рекомендуются следующие изменения режима дозирования оксалиплатина:

-  при неврологических симптомах, наблюдающихся у пациента в течение более чем 7 дней, или при сохранении до следующего цикла лечения парестезии без функциональных нарушений, последующая доза оксалиплатина должна быть снижена на 25%;

-  при парестезии с функциональными нарушениями, сохраняющейся до следующего цикла, введение оксалиплатина должно быть прекращено;

-  при уменьшении тяжести неврологических симптомов после отмены оксалиплатина может быть рассмотрен вопрос возобновления лечения.

Пациенты с нарушениями функции почек

У пациентов с нормальной функцией почек или с нарушениями функции почек легкой или средней степени выраженности рекомендуемая доза препарата составляет 85 мг/м². У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек требуется снижение начальной дозы оксалиплатина до 65 мг/м².

Пациенты с нарушениями функции печени

Изменения дозы у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени не требуется. Данные по применению оксалиплатина у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени отсутствуют.

Пожилые пациенты

Профиль безопасности оксалиплатина, применяемого в монотерапии или в комбинации с фторурацилом у пациентов старше 65 лет, аналогичен профилю пациентов моложе 65 лет. Коррекции режима дозирования у пациентов пожилого возраста не требуется.

Правила приготовления и введения раствора

При приготовлении и введении раствора оксалиплатина нельзя использовать иглы и другое оборудование, содержащие алюминий.

Для приготовления восстановленного раствора лиофилизат оксалиплатина растворяют в воде для инъекций или 5% растворе декстрозы (во флакон 50 мг вводят 10 мл растворителя, во флакон 100 мг — 20 мл, во флакон 150 мг — 30 мл растворителя), получая раствор с концентрацией оксалиплатина 5 мг/мл. Полученный раствор сразу же разбавляют 250–500 мл 5% раствора декстрозы. Концентрация полученного раствора оксалиплатина должна составлять от 0,2 до 0,7 мг/мл; при этом 0,7 мг/мл — наиболее высокая концентрация, применяемая в клинической практике при дозе 85 мг/м².

Для приготовления раствора препарата должны применяться только рекомендованные растворители.

Нельзя применять препарат неразбавленным.

Не использовать для растворения препарата или для приготовления инфузионного раствора солевые растворы (в том числе 0,9% раствор натрия хлорида).

Не смешивать в одной емкости или одной инфузионной системе с другими препаратами (в особенности с фторурацилом, щелочными растворами, трометамолом и препаратами кальция фолината, содержащими трометамол в своем составе).

Терапия оксалиплатином может проводиться в сочетании с инфузиями препаратов кальция фолината, при этом препараты не следует смешивать в одной емкости для инфузий. Кальция фолинат следует разводить 5% раствором декстрозы, и ни в коем случае не следует использовать растворы, содержащие натрия хлорид или щелочные растворы.

Вводимый раствор препарата должен быть прозрачным и не содержать нерастворенных частиц. В противном случае раствор препарата применять нельзя.

Раствор препарата применяют сразу же после приготовления.

Приготовленный раствор предназначен только для однократного применения. Неиспользованный раствор препарата должен быть уничтожен.

Препарат следует вводить через центральный или периферический венозный катетер инфузионно в течение 2–6 часов.

В случае экстравазации введение препарата должно быть немедленно прекращено.

Материалы, использованные для приготовления раствора и его введения, должны быть уничтожены в соответствии с правилами использования цитотоксических препаратов.

-  Повышенная чувствительность к оксалиплатину или другим производным платины, а также к любому другому компоненту препарата;

-  миелосупрессия (число нейтрофилов менее 2000/мкл и/или тромбоцитов менее 100000/мкл) перед первым курсом лечения;

-  периферическая сенсорная нейропатия с функциональными нарушениями перед первым курсом лечения;

-  беременность;

-  период грудного вскармливания;

-  детский возраст до 18 лет.

С осторожностью

-  Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) (требуется мониторирование функции почек и коррекция режима дозирования) (см. разделы «Способы применения и дозы», «Особые указания»);

-  у пациентов, в анамнезе которых отмечалось удлинение интервала QT, или у пациентов с предрасполагающими факторами к удлинению интервала QT (например, при одновременном применении с препаратами, удлиняющими интервал QT; при электролитных нарушениях, таких как гипокалиемия, гипокальциемия или гипомагниемия) (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);

-  при одновременном применении с препаратами, которые могут вызвать развитие рабдомиолиза (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

У пациентов, получавших оксалиплатин в дозе 85 мг/м² непосредственно перед введением фторурацила, изменения концентрации фторурацила в крови не отмечалось.

Существенного изменения связывания оксалиплатина с белками плазмы крови in vitro при одновременном применении с эритромицином, салицилатами, гранисетроном, паклитакселом и вальпроатом натрия не наблюдалось.

При взаимодействии с алюминием возможно образование осадка и снижение активности оксалиплатина.

Рекомендуется соблюдать осторожность при применении оксалиплатина совместно с другими лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT (из-за риска развития тяжелых желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию типа «пируэт»). В случае комбинации с такими лекарственными средствами необходимо тщательно контролировать интервал QT при проведении ЭКГ (см. раздел «Особые указания»).

Рекомендуется соблюдать осторожность при применении оксалиплатина с другими лекарственными средствами, которые могут вызвать развитие рабдомиолиза (из-за повышенного риска развития рабдомиолиза) (см. раздел «Особые указания»).

Препарат Оксалиплатин медак фармацевтически несовместим с 0,9% раствором натрия хлорида и другими солевыми (щелочными) растворами или растворами, содержащими хлориды.

Наиболее частыми побочными эффектами при применении оксалиплатина в комбинации с фторурацилом/фолиниевой кислотой (FU/FA) являются нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, рвота, мукозит), системы кроветворения (нейтропения, тромбоцитопения) и нервной системы (острая и кумулятивная периферическая сенсорная нейропатия). В целом, данные нарушения чаще и с большей степенью тяжести проявляются при сочетании оксалиплатина с FU/FA чем при применении лишь FU/FA.

Частота развития перечисленных ниже побочных эффектов определялась в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000, включая отдельные сообщения); частота неизвестна (на основании имеющихся данных определить частоту встречаемости не представляется возможным).

Комбинированная терапия оксалиплатином и фторурацилом/фолиниевой кислотой (данные клинических исследований и постмаркетингового опыта применения)

Лабораторные и инструментальные данные

Очень часто — повышение активности «печеночных» трансаминаз, щелочной фосфатазы, гипербилирубинемия, повышение активности лактатдегидрогеназы, повышение массы тела (при проведении адъювантной терапии);

Часто — гиперкреатининемия, снижение массы тела (при лечении метастатического рака).

Инфекционные и паразитарные заболевания

Очень часто — инфекции;

Часто — ринит, инфекции верхних дыхательных путей, нейтропенический сепсис (включая летальные исходы);

Нечасто — сепсис (включая летальные исходы).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто — анемия, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, лимфопения:

-  частота возникновения этих побочных эффектов увеличивается при лечении оксалиплатином (85 мг/м² каждые 2 недели) в комбинации с фторурацилом +/- кальция фолинатом по сравнению с монотерапией оксалиплатином в дозе 130 мг/м² каждые 3 недели, например, возрастает частота анемии (80% по сравнению с 60%), частота нейтропении (70% по сравнению с 15%), частота тромбоцитопении (80% по сравнению с 40%);

-  тяжелая анемия (гемоглобин <8 г/дл) или тяжелая тромбоцитопения (количество тромбоцитов <50 × 10⁹/л) возникали с одинаковой частотой (<5% пациентов, когда оксалиплатин применялся в виде монотерапии или в комбинации с фторурацилом);

-  тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов <1 × 10⁹/л) возникала с большей частотой при применении оксалиплатина в комбинации с фторурацилом по сравнению с монотерапией оксалиплатином (40% по сравнению с <3% пациентов);

Часто — фебрильная нейтропения (включая 3–4 степень);

Редко — иммуноаллергические гемолитическая анемия и тромбоцитопения; диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови, включая летальные случаи (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения со стороны пищеварительной системы

Очень часто — тошнота, диарея, рвота, запор (тяжелые диарея и/или рвота могут вызвать развитие дегидратации, гипокалиемии, метаболического ацидоза, паралитической кишечной непроходимости, обструкции тонкого кишечника, нарушения функции почек, особенно при применении оксалиплатина в комбинации с фторурацилом), стоматит или мукозит (воспаление слизистых оболочек); боли в животе;

Часто — диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, желудочно-кишечное кровотечение, кровотечение из прямой кишки;

Нечасто — кишечная непроходимость, обструкция кишечника;

Редко — колит (включая псевдомембранозный колит, вызываемый Clostridium difficile), панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень редко — синдром печеночной синусоидальной обструкции, также известный под названием веноокклюзионной болезни печени, или патологические проявления, связанные с этим заболеванием печени, включая пелиозный гепатит, узловую регенеративную гиперплазию, перисинусоидальный фиброз, клиническими проявлениями которых могут быть портальная гипертензия и/или повышение активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто:

-  Острые нейросенсорные нарушения.

Эти симптомы обычно возникают в конце 2‑часовой инфузии оксалиплатина или в течение нескольких часов после введения препарата, самостоятельно уменьшаются в течение нескольких следующих часов или дней и часто вновь возникают в последующих циклах. Они могут возникать или усиливаться при воздействии низких температур или холодных предметов. Обычно они выражаются в появлении преходящей парестезии, дизестезии и гипестезии. Острый синдром гортанно-глоточной дизестезии возникает у 1–2% пациентов и характеризуется субъективными ощущениями дисфагии или одышки/удушья без каких-либо объективных дыхательных расстройств (отсутствие цианоза или гипоксии), ларингоспазма или бронхоспазма (без стридора или свистящего дыхания). Другие редко встречающиеся симптомы, в частности, нарушения функции черепных нервов, как ассоциирующиеся с вышеперечисленными нежелательными явлениями, так и встречающиеся изолированно: птоз; диплопия (двоение в глазах); афония, дисфония, охриплость голоса, иногда описываемые как паралич голосовых связок; нарушение чувствительности языка или дизартрия, иногда описываемая как афазия; невралгия тройничного нерва, лицевые боли, боли в глазах, снижение остроты зрения, сужение полей зрения. Кроме этого, наблюдались следующие симптомы: спазм жевательных мышц, мышечные спазмы, непроизвольные мышечные сокращения, мышечные подергивания, миоклонус; нарушение координации, нарушение походки, атаксия, нарушение равновесия; чувство сдавления/ощущение давления/дискомфорт/боль в глотке или грудной клетке.

-  Дизестезия или парестезия конечностей и периферическая сенсорная нейропатия.

Лимитирующей токсичностью оксалиплатина является неврологическая токсичность. Она проявляется в виде периферической сенсорной нейропатии, характеризующейся периферической дизестезией и/или парестезией с развитием или без развития судорожных мышечных сокращений, часто провоцируемых холодом (85%–95% пациентов). Длительность этих симптомов (выраженность которых обычно уменьшается между циклами лечения) возрастает с увеличением количества проведенных циклов терапии. Возникновение болей или функциональных нарушений, а также их продолжительность, являются показаниями для коррекции режима дозирования или даже отмены лечения (см. раздел «Способ применения и дозы», подраздел «Рекомендации по коррекции дозы и режима введения оксалиплатина»). Эти функциональные нарушения, включая затруднения при выполнении точных движений, являются последствиями сенсорных нарушений. Риск возникновения функциональных нарушений для кумулятивной дозы приблизительно 800 мг/м² (например, 10 циклов) составляет ≤15%. В большинстве случаев неврологические проявления и симптомы уменьшаются после прекращения лечения.

-  Дисгевзия (нарушение вкусовых ощущений).

-  Головная боль.

Часто — головокружение, моторный неврит, менингизм;

Редко — дизартрия, выпадение глубоких сухожильных рефлексов, симптом Лермитта, синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения психики

Часто — депрессия, бессонница;

Нечасто — нервозность.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Очень часто — боли в спине (в случае появления такой нежелательной реакции следует обследовать пациента для исключения гемолиза, так как имелись редкие сообщения о его развитии);

Часто — артралгия, боль в костях.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто — одышка, кашель, носовое кровотечение;

Часто — икота, легочная эмболия;

Редко — интерстициальное поражение легких, иногда со смертельным исходом; легочный фиброз (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения со стороны сосудов

Часто — кровоизлияния, «приливы», тромбоз глубоких вен, повышение артериального давления.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто — гематурия, дизурия, изменение частоты мочеиспускания;

Очень редко — острый канальцевый некроз, острый интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто — поражение кожи, алопеция;

Часто — эритематозная сыпь, шелушение кожи (ладонно-подошвенный синдром), сыпь, повышенная потливость, изменения со стороны ногтей.

Нарушения со стороны органа зрения

Часто — конъюнктивит, нарушение зрения;

Редко — преходящее снижение остроты зрения; сужение полей зрения, неврит зрительного нерва; преходящая потеря зрения, обратимая после прекращения лечения.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Нечасто — ототоксичность;

Редко — глухота.

Нарушения со стороны иммунной системы

Очень часто — аллергия/аллергические реакции, такие как кожная сыпь (в частности, крапивница), конъюнктивит, ринит;

Часто — анафилактические реакции (иногда с летальным исходом), включая бронхоспазм, ангионевротический отек, снижение артериального давления, ощущение болей в грудной клетке и анафилактический шок (данные реакции чаще всего возникают во время инфузии оксалиплатина, однако возможно их отсроченное проявление в течение нескольких часов или даже дней с момента введения).

Общие расстройства и нарушения в месте ведения

Очень часто — повышенная утомляемость, лихорадка, озноб (дрожь) или из-за развития инфекций (с фебрильной нейтропенией или без нее), или, возможно, вследствие иммунологических механизмов; астения; боль; реакции в месте введения.

Сообщалось о развитии реакций в месте введения, включая боль, гиперемию, отек, тромбоз. Экстравазация (попадание инфузионного раствора препарата в окружающие вену ткани) может также приводить к возникновению локальных болей и воспаления, которые могут быть выраженными и приводить к осложнениям, включая некроз, особенно при введении оксалиплатина в периферическую вену.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень часто — анорексия, гипергликемия, гипокалиемия, гипернатриемия;

Часто — дегидратация, гипокальциемия;

Нечасто — метаболический ацидоз.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций

Часто — падения и связанные с этим травмы.

Постмаркетинговый опыт

Инфекционные и паразитарные заболевания

Частота неизвестна — септический шок (включая летальные исходы).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Частота неизвестна — гемолитико-уремический синдром, аутоиммунная панцитопения, панцитопения, вторичный лейкоз.

Нарушения со стороны нервной системы

Частота неизвестна — судороги, цереброваскулярные нарушения геморрагического и ишемического типа.

Нарушения со стороны сердца

Частота неизвестна — удлинение интервала QT, которое может привести к развитию тяжелых желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию типа «пируэт», возможно с летальным исходом; у пациентов, получающих терапию оксалиплатином в комбинации с фторурацилом и бевацизумабом — острый коронарный синдром включая инфаркт миокарда, коронарный артериоспазм, стенокардию.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Частота неизвестна — ларингоспазм; пневмония и бронхопневмония, в т.ч. с летальным исходом.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Частота неизвестна — ишемия кишечника (включая летальные исходы) (см. раздел «Особые указания»); язва желудочно-кишечного тракта и ее потенциальные осложнения, такие как язвенное кровотечение и перфорация язвы (включая летальные исходы) (см. раздел «Особые указания»); эзофагит.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Частота неизвестна — рабдомиолиз (включая летальные исходы) (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Частота неизвестна — аллергический васкулит.

Комбинированная терапия оксалиплатином с фторурацилом/кальция фолинатом (FOLFOX) и бевацизумабом

Безопасность применения комбинации оксалиплатина с фторурацилом/кальция фолинатом (FOLFOX) и бевацизумабом в качестве терапии первой линии была оценена у 71 пациента с метастатическим колоректальным раком (исследование TREE). В дополнение к нежелательным реакциям, ожидаемым в результате применения режима FOLFOX, нежелательные реакции при комбинации FOLFOX с бевацизумабом включали кровотечения, протеинурию, ухудшение заживления ран, желудочно-кишечные перфорации, артериальную гипертензию. Для более подробной информации, касающейся безопасности применения бевацизумаба, см. соответствующую инструкцию по применению этого препарата.

Симптомы

Более выраженное проявление побочных эффектов.

Лечение

Антидот к оксалиплатину не известен.

Рекомендуется мониторинг гематологических показателей и симптоматическая терапия.

Один флакон с препаратом содержит:

Белая или почти белая лиофилизированная масса или порошок.

В организме оксалиплатин подвергается активной биотрансформации и при введении в дозе 130 мг/м² не определяется в неизмененном виде в плазме к концу 2‑часовой инфузии, при этом 15% введенной платины находится в крови, а остальные 85% быстро распределяются по тканям или выводятся почками. Необратимое связывание платины с эритроцитами и компонентами плазмы приводит к тому, что период полужизни оксалиплатина, связанного с этими матрицами, приближается к периоду полужизни эритроцитов и сывороточного альбумина.

Платина связывается с альбумином плазмы и выводится с мочой в течение первых 48 часов.

К пятому дню около 54% всей дозы обнаруживается в моче и менее 3% — в кале. При почечной недостаточности наблюдается значительное снижение клиренса платины с 17,6 ± 2,18 л/час до 9,95 ± 1,91 л/час, а также значительное уменьшение объема распределения с 330 ± 40,9 литров до 241 ± 36,11 литров. Влияние тяжелой почечной недостаточности на клиренс платины не изучено.

Оксалиплатин является противоопухолевым препаратом, относящимся к новому классу производных платины, в котором атом платины образует комплекс 1,2‑диаминоциклогексаном и оксалатной группой. Оксалиплатин обладает широким спектром цитотоксического действия. Он также проявляет активность in vitro и in vivo на различных моделях опухолей, устойчивых к цисплатину. В комбинации с фторурацилом наблюдается синергичное цитотоксическое действие.

Изучение механизма действия оксалиплатина подтверждает гипотезу о том, что биотрансформированные водные производные оксалиплатина, взаимодействуя с ДНК с образованием меж‑ и внутритяжевых мостиков, подавляют синтез ДНК, что ведет к цитотоксическому и противоопухолевому эффектам.

-  Адъювантная терапия рака ободочной кишки III стадии (стадия C по классификации Дьюка) после радикальной резекции первичной опухоли в комбинации с фторурацилом/кальция фолинатом;

-  метастатический колоректальный рак (в комбинации с фторурацилом/кальция фолинатом);

-  метастатический колоректальный рак (в качестве терапии первой линии в комбинации с фторурацилом/кальция фолинатом и бевацизумабом);

-  рак яичников (в качестве терапии второй линии).

Беременность

В настоящее время отсутствует информация по безопасности применения оксалиплатина у беременных женщин. На основании результатов доклинических исследований предполагается, что препарат при его применении в терапевтических дозах у человека будет приводить к гибели плода и/или оказывать тератогенное действие, поэтому при беременности применение препарата противопоказано.

Меры контрацепции у мужчин и женщин

Женщины детородного возраста должны применять надежные меры контрацепции во время лечения и в течение 4 месяцев после его окончания, мужчины — во время лечения и в течение 6 месяцев после его окончания.

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникает ли оксалиплатин в грудное молоко. Применение оксалиплатина в период грудного вскармливания противопоказано.

Препарат Оксалиплатин медак должен применяться только в специализированных онкологических отделениях, и его введение должно проводиться под наблюдением онколога, имеющего опыт работы с цитотоксическими препаратами.

При лечении оксалиплатином обязателен постоянный контроль развития возможных токсических эффектов.

Почечная недостаточность

В связи с ограниченностью данных в отношении безопасности применения препарата у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек, рекомендовано перед применением препарата тщательно соотнести риск и пользу. Необходимо строго контролировать функцию почек, и первоначальная доза оксалиплатина у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек должна составлять 65 мг/м².

Реакция гиперчувствительности

Особое наблюдение должно осуществляться за пациентами с аллергическими проявлениями в анамнезе на другие продукты, содержащие платину. В случае возникновения анафилактических проявлений следует немедленно прекратить инфузию и начать соответствующее симптоматическое лечение. Повторное назначение оксалиплатина таким пациентам противопоказано. Сообщалось о перекрестных реакциях, иногда смертельных, на все соединения платины.

В случае экстравазации оксалиплатина необходимо немедленно прекратить инфузию и начать обычное местное симптоматическое лечение.

Неврологические симптомы

Неврологическую токсичность оксалиплатина необходимо тщательно контролировать, особенно при совместном применении оксалиплатина с другими лекарственными средствами, обладающими специфическими нейротоксическими свойствами. Перед каждым введением и периодически после введения оксалиплатина следует проводить неврологическое обследование.

Пациентам, у которых в ходе инфузии или в течение нескольких часов после 2‑часовой инфузии развивается острая гортанно-глоточная дизестезия, следующую инфузию оксалиплатина следует проводить в течение 6 часов.

Периферическая нейропатия

В случае возникновении неврологических симптомов (парестезии, дизестезии) рекомендуется скорректировать дозу оксалиплатина в зависимости от длительности и тяжести этих симптомов:

-  если симптомы длятся дольше семи дней и создают проблемы, последующую дозу оксалиплатина следует уменьшить с 85 до 65 мг/м² (при лечении метастатического рака) или 75 мг/м² (адъювантная терапия);

-  если парестезия без функциональных нарушений сохраняется до следующего цикла, последующая доза оксалиплатина должна быть снижена с 85 до 65 мг/м² (при лечении метастатического рака) или 75 мг/м² (адъювантная терапия);

-  если парестезия с функциональными нарушениями сохраняется до следующего цикла, оксалиплатин необходимо отменить;

-  если указанные симптомы купируются после прекращения терапии оксалиплатином, может быть рассмотрен вопрос возобновления терапии.

Пациентов необходимо проинформировать о возможности устойчивого сохранения симптомов периферической сенсорной нейропатии после окончания лечения. Локализованные умеренные парестезии или парестезии, которые могут мешать функциональной деятельности, могут сохраняться до 3 лет после прекращения лечения по адъювантной схеме.

Синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии (СЗОЛ).

Случаи развития СЗОЛ были зарегистрированы у пациентов, получавших оксалиплатин в составе комбинированной химиотерапии.

СЗОЛ — редкое, обратимое, быстро развивающееся неврологическое нарушение, которое может включать судороги, повышение артериального давления, головную боль, спутанность сознания, слепоту и другие зрительные и неврологические расстройства. Подтверждение диагноза СЗОЛ проводится на основании томографического обследования головного мозга, предпочтительно методом МРТ (магнитно-резонансной томографии).

Тошнота, рвота, диарея, обезвоживание и гематологические нарушения

Желудочно-кишечная токсичность, проявляющаяся тошнотой и рвотой, требует проведения профилактической и/или терапевтической противорвотной терапии.

С тяжелыми диареей и/или рвотой может быть связано развитие обезвоживания, паралитической кишечной непроходимости, обструкции кишечника, гипокалиемии, метаболического ацидоза, нарушений функции почек, особенно при применении комбинации оксалиплатина с фторурацилом.

Сообщалось о случаях ишемии кишечника, в том числе с летальным исходом, при лечении оксалиплатином. В случае кишечной ишемии лечение оксалиплатином следует прекратить и начать соответствующее лечение.

В случае проявления гематологической токсичности (число нейтрофилов <1,5 × 10⁹/л или тромбоцитов <50 × 10⁹/л) начало следующего курса терапии следует отложить до тех пор, пока гематологические показатели не восстановятся до приемлемого уровня. Перед началом терапии и перед каждым последующим курсом необходимо проведение полного анализа крови с дифференцировкой лейкоцитов. Подавление функции костного мозга вследствие терапии оксалиплатином может быть аддитивными по отношению к миелосупрессивному воздействию сопутствующей химиотерапии. Пациенты с тяжелой и стойкой миелосупрессией подвержены высокому риску инфекционных осложнений. Сообщалось о случаях сепсиса, нейтропенического сепсиса и септического шока, в том числе с летальным исходом, у пациентов, получавших лечение оксалиплатином. В случае развития любого из этих явлений оксалиплатин необходимо отменить.

Пациенты должны быть исчерпывающе проинформированы о риске диареи/рвоты, мукозита/стоматита и нейтропении после применения оксалиплатина и фторурацила, для того чтобы они в случае этих явлений немедленно обратились к лечащему врачу для проведения соответствующего лечения.

В случае развития мукозита/стоматита в сочетании с нейтропенией или без нее следующее введение оксалиплатина следует отложить до купирования мукозита/стоматита до 1 степени тяжести или менее и/или до тех пор, пока количество нейтрофилов не восстановится до значения ≥1,5 × 10⁹/л.

При комбинации оксалиплатина с фторурацилом (с фолиниевой кислотой или без нее) следует проводить коррекцию дозы, обычно принятую в случаях проявлений токсичности, ассоциированной с фторурацилом.

При развитии диареи 4‑й степени (по шкале ВОЗ), нейтропении 3–4‑й степени (количество нейтрофилов <1,0 × 10⁹/л), фебрильной нейтропении (лихорадка неизвестного генеза без клинически или микробиологически подтвержденной инфекции, определяется как сочетание нейтропении (абсолютное число лейкоцитов <1,0 × 10⁹/л) с однократным повышением температуры тела >38,3 °C или устойчивым повышением температуры тела >38 °C в течение более 1 часа) или тромбоцитопении 3–4‑й степени (количество тромбоцитов <50 × 10⁹/л) дозу оксалиплатина следует снизить с 85 до 65 мг/м² (лечение метастатического колоректального рака) или 75 мг/м² (адъювантная терапия), в дополнение к необходимому снижению дозы фторурацила.

Легочные расстройства

В случае возникновения таких респираторных симптомов как непродуктивный кашель, одышка или рентгенологически подтвержденные легочные инфильтраты, оксалиплатин следует отменить до тех пор, пока дальнейшие исследования легких не позволят исключить интерстициальное заболевание легких.

Нарушения со стороны крови

Гемолитико-уремический синдром (ГУС) является жизнеугрожающим побочным эффектом (частота его возникновения неизвестна). Оксалиплатин необходимо отменить при появлении первых признаков микроангиопатической гемолитической анемии, таких как быстрое снижение концентрации гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией, повышение концентрации сывороточного билирубина, сывороточного креатинина, азота мочевины крови или активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ). При этом почечная недостаточность может быть необратимой после прекращения терапии и может потребовать применение диализа. Сообщалось о развитии диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС), включая летальные исходы, при лечении оксалиплатином. При развитии ДВС‑синдрома необходимо прекратить терапию оксалиплатином и провести соответствующее лечение.

Удлинение интервала QT

Удлинение интервала QT может увеличивать риск желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию типа «пируэт», возможно с летальным исходом. Интервал QT следует тщательно контролировать на регулярной основе до и после введения оксалиплатина.

У пациентов, в анамнезе которых отмечалось удлинение интервала QT, или пациентов с предрасполагающими факторами к удлинению интервала QT (например, при одновременном применении оксалиплатина с препаратами, удлиняющими интервал QT, при электролитных нарушениях, таких как гипокалиемия, гипокальциемия или гипомагниемия) оксалиплатин следует применять с осторожностью. В случае развития удлинения интервала QT лечение оксалиплатином следует прекратить.

Рабдомиолиз

Сообщалось о развитии рабдомиолиза у пациентов, получавших лечение оксалиплатином, в том числе с летальными исходами. В случае появления боли в мышцах и отечности в сочетании со слабостью, лихорадкой или потемнением мочи, лечение оксалиплатином должно быть прекращено. В случае подтверждения диагноза рабдомиолиза должны быть проведены соответствующие лечебные мероприятия. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении с оксалиплатином лекарственных препаратов, которые могут вызвать развитие рабдомиолиза.

Язвы желудочно-кишечного тракта/язвенное кровотечение в желудочно-кишечном тракте, перфорация

При применении оксалиплатина возможно развитие язвы желудочно-кишечного тракта и ее потенциальных осложнений (таких как кровотечение желудочно-кишечного тракта и перфорация язвы), которые могут привести к летальному исходу. В случае развития язвы желудочно-кишечного тракта лечение оксалиплатином необходимо прекратить, должны быть проведены соответствующие лечебные мероприятия.

Со стороны печени

В случае отклонения от нормы результатов тестов функции печени или развития портальной гипертензии, не являющихся с очевидностью следствием метастазов в печени, следует учитывать возможность очень редко встречающегося медикаментозного поражения сосудов печени.

Фертильность

В ходе доклинических исследований была выявлена генотоксичность оксалиплатина. В связи с этим пациентам мужского пола, проходящих лечение оксалиплатином, рекомендуется воздержаться от зачатия ребенка и использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после его окончания, а также получить консультацию по консервации спермы до начала лечения, поскольку оксалиплатин может оказывать негативное влияние на фертильную функцию, которое может быть необратимым.

Женщинам необходимо воздерживаться от беременности во время лечения оксалиплатином и использовать надежные методы контрацепции во время лечения оксалиплатином и в течение 4 месяцев после его окончания.

Препарат Оксалиплатин медак нельзя вводить внутрибрюшинно, поскольку при таком способе введения возможно развитие перитонеального кровотечения.

При обращении с оксалиплатином должны соблюдаться все обычные рекомендации по обращению с цитотоксическими препаратами. При попадании оксалиплатина на кожу или слизистые оболочки их следует немедленно и тщательно промыть водой.

Влияние на способность управлять автомобилем и использовать механизмы

Не изучалось. Однако применение оксалиплатина увеличивает риск возникновения головокружения, тошноты, рвоты и других неврологических симптомов, влияющих на скорость и адекватность реакции и, таким образом, снижающих способность управлять автомобилем и использовать механизмы. При возникновении вышеперечисленных симптомов следует воздержаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

1. Государственный реестр лекарственных средств;

2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);

3. Международная классификация болезней 10-го пересмотра;

4. Официальная инструкция производителя