Орунгал, раствор 10 мг/мл, 150 мл

Побочные действия препарата систематизированы относительнокаждой из систем органов в зависимости от частоты встречаемости, сиспользованием следующей классификации: Очень часто (≥1/10); Часто(≥1/100,

Данные, полученные в ходе клинических исследований

Безопасность препарата Орунгал®, капсулы, изучалась в 107открытых и двойных слепых клинических исследованиях с участием 8499пациентов. Все 8499 пациентов хотя бы один раз приняли препаратОрунгал®, капсулы, после чего была проведена оценка безопасностилечения.

Инфекционные и паразитарные заболевания - Нечасто: ринит,синусит, инфекции верхних дыхательных путей.

Нарушения со стороны кроветворной и лимфатической систем -Редко:лейкопения; Частота неизвестна: нейтропения.

Нарушения со стороны иммунной системы - Нечасто:гиперчувствительность.

Нарушения со стороны нервной системы - Часто: головная боль;Редко: гипестезия, парестезия.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения -Редко: звон в ушах.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта - Часто: боль вживоте, тошнота; Нечасто: диспепсия, запор, метеоризм, диарея,рвота; Редко: дисгевзия.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей - Нечасто:гипербилирубинемия, нарушение функции печени.

Нарушения со стороны кожных покровов и подкожной жировойклетчатки - Нечасто: сыпь, зуд, крапивница.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей - Редко:поллакиурия.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез -Нечасто: нарушение менструального цикла; Редко: эректильнаядисфункция.

Осложнения общего характера и реакции в месте введения - Редко:отечный синдром.

Ниже представлен список нежелательных реакций, связанных сприемом итраконазола, которые были зарегистрированы в клиническихисследованиях препарата Орунгал® в форме раствора для приема внутрьи/или в форме раствора для внутривенного введения (за исключениемпобочных реакций, относящихся к категории “воспаления в местеинъекции”, поскольку данные побочные реакции являются специфичнымидля лекарственной формы "раствор для внутривенного введения").

Нарушения со стороны кроветворной и лимфатической систем:гранулоцитопения, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы: анафилактоидныереакции.

Нарушения со стороны обмена веществ: гипергликемия,гиперкалиемия, гипокалиемия, гипомагниемия.

Нарушения психики: спутанность сознания.

Нарушения со стороны нервной системы: периферическая нейропатия,головокружение, сонливость.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: сердечнаянедостаточность, недостаточность левого желудочка, тахикардия,артериальная гипертензия, артериальная гипотензия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клеткии средостения: отек легких, дисфония, кашель.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:желудочно-кишечные расстройства.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит,желтуха, нарушение функции печени.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: эритематознаясыпь, гипергидроз.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:миалгия, артралгия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:недостаточность функции почек, недержание мочи.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:генерализованные отеки, отек лица, боль в груди, гипертермия, боль,усталость, озноб.

Влияние на результаты лабораторных показателей иинструментальных исследований: повышение активностиаланинаминотрансферазы, повышение активностиаспартатаминотрансферазы, повышение активности щелочной фосфатазы вплазме крови, повышение активности лактатдегидрогеназы в плазмекрови, повышение концентрации мочевины крови, повышение активностигамма-глутамилтрансферазы, повышение активности печеночныхферментов, отклонение от нормы показателей общего анализа мочи.

Дети

Безопасность препарата Орунгал®, капсулы, оценивалась в 14клинических исследованиях (4 двойных слепых, плацебо-контролируемыхисследования, 9 открытых исследований, и 1 исследование имелооткрытую фазу с последующей двойной слепой) с участием 165 детей ввозрасте от 1 года до 17 лет. В ходе исследований было отмечено,что наиболее часто встречающимися побочными реакциями были:головная боль, рвота, боль в животе, диарея, нарушение функциипечени, тошнота, крапивница. Характер побочных реакций,встречающихся у детей, схож с тем, что наблюдается у взрослыхпациентов; тем не менее частота побочных реакций у детей выше.

Побочные действия, зарегистрированные в пострегистрационномпериоде (данные получены на основании спонтанных сообщений)

Представленная частота побочных реакций основана на клиническомопыте применения препарата Орунгал® после регистрации.

Со стороны иммунной системы - Очень редко: сывороточная болезнь,ангионевротический отек, анафилактические, анафилактоидные иаллергические реакции.

Нарушения метаболизма - Очень редко: гипертриглицеридемия.

Нарушения со стороны нервной системы - Очень редко: тремор.

Со стороны органа зрения - Очень редко: нечеткое зрение,диплопия.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения -Очень редко: стойкая или временная потеря слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы - Очень редко:хроническая сердечная недостаточность.

Со стороны системы органов дыхания - Часто: одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта - Очень редко:панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной систем - Очень редко: тяжелоетоксическое поражение печени (в том числе несколько случаев остройпеченочной недостаточности с летальным исходом).

Со стороны кожных покровов и подкожной жировой клетчатки - Оченьредко: токсический эпидермальный некролиз, синдромСтивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозныйпустулез, полиморфная эритема, эксфолиативный дерматит,лейкоцитокластический васкулит, алопеция,светочувствительность.

Влияние на результаты лабораторных показателей иинструментальных исследований - Очень редко: повышение активностикреатинфосфокиназы крови.

Симптомы, наблюдаемые при передозировке препаратом Орунгал®,капсулы, были сопоставимы с дозозависимыми побочными реакциями,наблюдаемыми при применении обычных доз препарата.

Лечение: специфического антидота не существует. В случаепередозировки следует проводить поддерживающую терапию, сделатьпромывание желудка раствором натрия бикарбоната, датьактивированный уголь. Итраконазол не удаляется из организма пригемодиализе.

Вследствие нелинейной фармакокинетики итраконазол накапливаетсяв плазме крови при многократном приеме. Равновесная концентрацияитраконазола, как правило, достигается в течение примерно 15 дней,при этом значения максимальной концентрации (Сmах) итраконазола иAUC (площадь под кривой "концентрация-время") при многократномприеме в 4-7 раз выше, чем при однократном приеме. Максимальнаяравновесная концентрация итраконазола в плазме (Cssmax) составляетоколо 2 мкг/мл при назначении 200 мг итраконазола 1 раз в день.Конечный период полувыведения обычно составляет 16-28 часов приоднократном приеме и 34 - 42 часа при многократном приеме.Концентрация итраконазола в плазме крови снижается до практическинеопределяемого значения в течении 7-14 дней, после прекращениятерапии в зависимости от назначенной дозы и продолжительностилечения. Клиренс итраконазола уменьшается при более высоких дозах всвязи с насыщением путей его метаболизации в печени.

Абсорбция

Итраконазол быстро абсорбируется после приема внутрь.Максимальные концентрации неизмененного итраконазола в плазмедостигаются в течение 2-5 часов после перорального приема.Абсолютная биодоступность итраконазола после перорального приемасоставляет около 55%. При пероральном применении максимальнаябиодоступность итраконазола отмечается при приеме капсул сразупосле еды.

Всасывание итраконазола в капсулах снижено у пациентов спониженной кислотностью желудочного сока, например, на фоне приемапрепаратов, подавляющих секрецию соляной кислоты в желудке (такихкак антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов, ингибиторы протоннойпомпы), или у пациентов с ахлоргидрией на фоне различныхзаболеваний. Всасывание итраконазола натощак у таких пациентовувеличивается при приеме препарата Орунгал®, капсулы одновременно скислыми напитками (такими как недиетическая кола). При приемепрепарата Орунгал®, капсулы, в дозе 200 мг однократно натощаксовместно с недиетической колой после предварительного приемаантагониста Н2-гистаминовых рецепторов ранитидина всасываниеитраконазола было сопоставимым с всасыванием препарата Орунгал®,капсулы, при приеме только данного препарата.

Экспозиция итраконазола ниже при приеме итраконазола в видекапсул по сравнению с экспозицией итраконазола при приеме той жедозы в виде раствора для приема внутрь.

Распределение

Итраконазол на 99,8% связывается с белками плазмы, в основном, сальбумином (гидроксиитраконазол связывается с альбумином на 99,6%).Также отмечено сродство к липидам. В несвязанном виде в плазмеостается только 0,2% итраконазола. Кажущийся объем распределения> 700 л, что свидетельствует о его значительном распределении втканях. Концентрации в легких, почках, костях, желудке, селезенке имышцах, в 2-3 раза выше, чем соответствующие концентрации в плазме,при этом концентрация препарата в тканях, содержащих кератин,особенно в коже, примерно в 4 раза превышает концентрацию в плазме.Концентрация в спинномозговой жидкости значительно ниже, чем вплазме крови, тем не менее была продемонстрирована эффективностьитраконазола против возбудителей инфекций, присутствующих вцереброспинальной жидкости.

Метаболизм

Как было показано в исследованиях in vitro, CYP3A4 являетсяосновным изоферментом, участвующим в метаболизме итраконазола.Итраконазол подвергается активному метаболизму в печени собразованием множества метаболитов. Основным метаболитом являетсягидроксиитраконазол, который in vitro обладает противогрибковойактивностью, сопоставимой с итраконазолом. Концентрациигидроксиитраконазола в плазме примерно в 2 раза превышаютконцентрацию итраконазола.

Экскреция

Итраконазол выводится преимущественно в форме неактивныхметаболитов с мочой (35%) и калом (54%) в течение одной неделипосле приема раствора для приема внутрь. Почечная экскрецияитраконазола и его активного метаболита гидроксиитраконазоласоставляет менее 1% от дозы препарата, введенной внутривенно. Наосновании результатов изучения фармакокинетики 14С-меченогопрепарата после перорального приема выведение неизмененногоитраконазола с калом варьирует от 3% до 18% от принятой дозы.

Поскольку перераспределение итраконазола из тканей, содержащихкератин, является незначительным, выведение итраконазола их этихтканей связано с регенерацией эпидермиса. В отличие от плазмыкрови, концентрация итраконазола в коже сохраняется в течение от 2до 4 недель после прекращения 4-недельного лечения, а концентрацияв кератине ногтя, где итраконазол может быть обнаружен уже через 1неделю после начала лечения, сохраняется, по крайней мере, втечение шести месяцев после окончания 3х-месячного курсалечения.

Особые категории пациентов

Нарушение функции печени

Итраконазол преимущественно метаболизируется в печени. В ходеисследования фармакокинетики сравнивали фармакокинетическиепоказатели пациентов с циррозом печени и здоровых добровольцев. Упациентов с циррозом печени при однократном приеме 100 мгитраконазола средняя максимальная концентрация итраконазола вплазме (Сmах) была значительно ниже (на 47%), чем у здоровыхпациентов. Средний период полувыведения при приеме однократной дозыбыл увеличен у пациентов с циррозом печени и составлял в этомисследовании 37±17 часов по сравнению с 16±5 часов для здоровыхдобровольцев. Средняя экспозиция итраконазола (площадь под кривой"концентрация-время" - AUC) была аналогичной у пациентов с циррозомпечени и у здоровых добровольцев. Данные о длительном примененииитраконазола у пациентов с циррозом печени отсутствуют.

Нарушение функции почек

Данные о пероральном применении итраконазола для леченияпациентов с нарушениями функции почек ограничены. У пациентов суремией, у которых средний клиренс креатинина составлял 13 мл/мин х1,73 м2, системное воздействие итраконазола (AUC) было несколькониже по сравнению с основной популяцией. Не выявлено значительноговлияния гемодиализа или длительного перитонеального диализа,проводимого в амбулаторных условиях, на показатели фармакокинетикиитраконазола (Тmах, Сmах и AUC0-8ч).

После однократного внутривенного введения препарата конечныйпериод полувыведения итраконазола у пациентов с незначительным(определяется в исследовании как клиренс креатинина 50-79 мл/мин),средним (клиренс креатинина 20- 49 мл/мин) или выраженнымнарушением функции почек (клиренс креатинина

Данные о длительном использовании итраконазола пациентами снарушениями функции почек не доступны. Проведение диализа не влияетна период полувыведения или клиренс итраконазола илигидроксиитраконазола.

Дети

Данные о фармакокинетике итраконазола у пациентов детскоговозраста ограничены. Клинические исследования фармакокинетики удетей и подростков в возрасте от 5 месяцев до 17 лет проводились сприменением итраконазола в капсулах, раствором для приема внутрь ираствором для внутривенного введения. Индивидуальные дозы препаратав форме капсул и раствора для приема внутрь варьировали от 1,5 до12,5 мг/кг/день при приеме один или два раза в день. При приемепрепарата в одной и той же суточной дозе два раза в день посравнению с приемом один раз в день максимальная и минимальнаяплазменная концентрация была сопоставимой с таковой у взрослыхпациентов при приеме итраконазола один раз в день. Не былозарегистрировано существенных возрастных различий показателей AUCитраконазола и его общего клиренса; в редких случаях наблюдаласьнезначительная взаимосвязь между возрастом пациентов и значениямиобъема распределения препарата, Сmах и конечного периодаполувыведения. Установленный клиренс итраконазола и его объемраспределения зависят от массы тела пациентов.

Лечение кандидоза полости рта и/или пищевода у ВИЧ-позитивныхбольных и пациентов с иммунодефицитом.

Профилактика системных грибковых инфекций у пациентов созлокачественными заболеваниями крови или у пациентов при пересадкекостного мозга с высокой вероятностью нейтропении (менее 500клеток/мкл).

Беременность

Орунгал® не должен применяться при беременности, за исключениемслучаев, угрожающих жизни, и если ожидаемый положительный эффектдля матери превосходит возможный вред для плода.

В доклинических исследованиях было показано, что итраконазолпроникает через плаценту у крыс.

Данных об использовании препарата Орунгал® в период беременностинедостаточно. В ходе клинического применения препарата послерегистрации были отмечены случаи врожденных аномалий. Такие случаивключали нарушения развития зрения, скелета, мочеполовой исердечно-сосудистой систем, а также хромосомные нарушения имножественные пороки развития. Однако является ли применениепрепарата Орунгал® причиной возникновения данных нарушений,достоверно не установлено. Эпидемиологические данные в отношениивоздействия препарата Орунгал® в первый триместр беременности, восновном у пациенток, получавших краткосрочную терапию по поводувульвовагинальных кандидозов, не выявили повышенного риска развитияврожденных аномалий по сравнению с контрольной группой, неподвергавшейся воздействию ни одного из известных тератогенныхфакторов.

Женщинам детородного возраста, принимающим препарат Орунгал®,необходимо использовать адекватные методы контрацепции напротяжении всего курса лечения вплоть до наступления первойменструации после его завершения.

Грудное вскармливание

Поскольку итраконазол может проникать в грудное молоко, принеобходимости применения в период грудного вскармливания женщинам,применяющим Орунгал®, следует прекратить грудное вскармливание.

Влияние на деятельность сердца: в исследовании лекарственнойформы препарата Орунгал® для внутривенного введения отмечалосьпреходящее бессимптомное уменьшение фракции выброса левогожелудочка, нормализовавшееся до следующей инфузии препарата.Клиническая значимость полученных данных для пероральныхлекарственных форм неизвестна.

Итраконазол обладает отрицательным инотропным эффектом.Сообщалось о случаях хронической сердечной недостаточности,связанных с приемом препарата Орунгал®. При суточной дозе 400 мгитраконазола наблюдалось более частое возникновение сердечнойнедостаточности; при меньших суточных дозах такой закономерностивыявлено не было. Риск возникновения хронической сердечнойнедостаточности предположительно пропорционален суточной дозе.Препарат Орунгал® не следует принимать пациентам с хроническойсердечной недостаточностью или с наличием этого симптомокомплекса ванамнезе, за исключением случаев, когда возможная пользазначительно превосходит потенциальный риск.

При индивидуальной оценке соотношения пользы и риска следуетпринимать во внимание такие факторы, как серьезность показаний,режим дозирования и индивидуальные факторы риска возникновениясердечной недостаточности (ишемическая болезнь сердца, пораженияклапанов, обструктивные болезни легких, почечная недостаточность идругие заболевания, сопровождающиеся отеками). Таких пациентовнеобходимо проинформировать о признаках и симптомах хроническойсердечной недостаточности и следить за их появлением во время курсалечения. При появлении подобных признаков прием препарата Орунгал®необходимо прекратить.

Угрожающие жизни аритмии сердца и/или внезапная смертьотмечались у пациентов при одновременном применении метадона.

Лекарственные взаимодействия: одновременный прием некоторыхлекарственных препаратов с итраконазолом может привести к изменениюв эффективности итраконазола и/или одновременно применяемыхлекарственных препаратов, возникновению опасных для жизни побочныхреакций и/или внезапной смерти. Препараты, которые нельзя приниматьодновременно с итраконазолом, не рекомендованные для одновременногоприменения и/или рекомендованные для одновременного применения ситраконазолом с осторожностью.

Перекрестная гиперчувствительность: данные в отношении наличияперекрестной гиперчувствительности между итраконазолом и другимипротивогрибковыми средствами с азольной структурой (из группыазолов) ограничены. При наличии гиперчувствительности к другимазолам следует с осторожностью назначать итраконазол.

Взаимозаменяемость: не рекомендуется взаимозаменяемоеиспользование препаратов Орунгал®, капсулы, и Орунгал®, раствор дляприема внутрь, ввиду того, что экспозиция итраконазола выше прииспользовании его в форме раствора для приема внутрь, чем в формекапсул, даже при приеме одинаковых доз итраконазола.

Сниженная кислотность желудочного сока: при сниженнойкислотности желудочного сока абсорбция итраконазола из капсулнарушается. Пациентам со сниженной кислотностью желудочного сокавследствие заболевания (например, у пациентов с ахлоргидрией) иливследствие приема лекарственных препаратов (например, лекарственныесредства, подавляющие желудочную секрецию), рекомендуется приниматьОрунгал® в капсулах одновременно с кислыми напитками (такими какнедиетическая кола). Следует контролировать противогрибковуюактивность препарата и увеличивать дозу итраконазола принеобходимости.

Влияние на функцию печени: в очень редких случаях при применениипрепарата Орунгал® развивалось тяжелое токсическое поражениепечени, включая несколько случаев острой печеночной недостаточностис летальным исходом. В большинстве случаев это происходило спациентами, у которых уже имелись заболевания печени, у больных сдругими тяжелыми заболеваниями, которым препарат был назначен длялечения системных заболеваний, а также у пациентов, получавшихдругие лекарственные средства, обладающие гепатотоксическимдействием. Однако у некоторых пациентов не было сопутствующихзаболеваний или очевидных факторов риска в отношении пораженияпечени. Несколько таких случаев возникли в первый месяц терапии, анекоторые - в первую неделю лечения. В связи с этим рекомендуетсярегулярно контролировать функцию печени у пациентов, получающихтерапию итраконазолом. В случае возникновения симптомов,предполагающих возникновение гепатита, а именно: анорексии,тошноты, рвоты, слабости, боли в животе и потемнения мочи,необходимо немедленно прекратить лечение и провести исследованиефункции печени. Пациентам с повышением активности "печеночных"ферментов или заболеванием печени в активной фазе, или приперенесенном токсическом поражении печени вследствие приема другихпрепаратов не следует назначать лечение препаратом Орунгал®, заисключением тех случаев, когда ожидаемая польза оправдывает рискпоражения печени. В таких случаях необходимо во время леченияконтролировать активность "печеночных" ферментов. Итраконазолпреимущественно метаболизируется в печени. Поскольку у пациентов снарушениями функции печени полный период полувыведения итраконазоланесколько увеличен, рекомендуется осуществлять контрольконцентраций итраконазола в плазме и при необходимостикорректировать дозу препарата.

Нарушения функции почек: данные по применению препарата упациентов с нарушениями функции почек ограничены, у некоторыхпациентов с недостаточностью функции почек экспозиция итраконазоламожет быть понижена. Поэтому таким пациентам следует назначатьпрепарат с осторожностью. Рекомендуется осуществлять контрольконцентраций итраконазола в плазме и при необходимостикорректировать дозу препарата.

Пациенты с иммунодефицитом: биодоступность итраконазола припероральном приеме может быть снижена у некоторых пациентов снарушенным иммунитетом, например, у больных с нейтропенией, больныхСПИДом или перенесших операцию по трансплантации органов.

Пациенты с системными грибковыми инфекциями, представляющимиугрозу жизни: вследствие фармакокинетических характеристикпрепарата Орунгал® в виде капсул его применение не рекомендуетсядля начала лечения системных микозов, представляющих угрозу дляжизни пациентов.

Больные СПИДом: лечащий врач должен оценить необходимостьназначения поддерживающей терапии больным СПИДом, ранее получавшимлечение по поводу системных грибковых инфекций, например,споротрихоза, бластомикоза, гистоплазмоза или криптококкоза (какменингеального, так и неменингеального), у которых существует рискрецидива.

Применение в педиатрической практике: поскольку клиническихданных об использовании препарата Орунгал® у детей недостаточно,рекомендуется назначать препарат детям только в случае, есливозможная польза от лечения превосходит потенциальный риск.

Женщинам детородного возраста, принимающим препарат Орунгал®,необходимо использовать адекватные методы контрацепции напротяжении всего курса лечения вплоть до наступления первойменструации после его завершения.

Лечение следует прекратить при возникновении периферическойнейропатии, которая может быть связана с приемом капсул препаратаОрунгал®.

При системных кандидозах, предположительно вызванныхфлуконазол-резистентными штаммами Candida, нельзя предположитьчувствительность к итраконазолу, следовательно, рекомендуетсяпроверить чувствительность перед началом терапии итраконазолом.

Потеря слуха: сообщалось о временной или стойкой потере слуха упациентов, принимающих итраконазол. В некоторых случаях потеряслуха происходила на фоне одновременного приема с хинидином. Слухобычно восстанавливается после окончания терапии препаратомОрунгал®, однако у некоторых пациентов потеря слуха необратима.

Способность к зачатию: исследования на животных не показалиналичия репродуктивной токсичности у итраконазола.

Муковисцидоз (кистозный фиброз): у пациентов с муковисцидозом(кистозным фиброзом) наблюдалась вариабельность концентрацииитраконазола в плазме крови при применении итраконазола в формераствора для приема внутрь в дозе 2,5 мг/кг 2 раза в сутки. Какследствие, терапевтическая равновесная концентрация итраконазола вплазме крови может не достигаться. Равновесные концентрации >250 нг/мл достигались приблизительно у 50% пациентов старше 16 лети не достигались ни у одного пациента младше 16 лет. При отсутствииответа на терапию препаратом Орунгал®, капсулы следует рассмотретьвозможность перехода на альтернативную терапию.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлениюмеханизмами

Исследования по изучению влияния лекарственного средстваОрунгал® на способность управлять транспортными средствами иработать с техникой не проводились. Необходимо принимать вовнимание возможность возникновения побочных реакций, таких какголовокружение, нарушение зрения и потеря слуха. При появленииописанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполненияуказанных видов деятельности.

Противогрибковое средство.

1. Государственный реестр лекарственных средств;

2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);

3. Международная классификация болезней 10-го пересмотра;

4. Официальная инструкция производителя