Полайви Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий 140 мг №1

Препарат Полайви® должен вводиться квалифицированным медицинским персоналом.Препарат предназначен для введения как в амбулаторно-поликлинических, так и в стационарных условиях. Рекомендуемый режим дозированияРекомендуемая доза препарата Полайви® составляет 1,8 мг/кг в виде внутривенной инфузии каждые три недели в комбинации с бендамустином и ритуксимабом на протяжении 6 циклов. В день 1 каждого цикла препарат Полайви®, бендамустин и ритуксимаб можно вводить в любой последовательности. При введении с препаратом Полайви® рекомендуемая доза бендамустина составляет 90 мг/м?/сутки в день 1 и 2 каждого цикла; рекомендуемая доза ритуксимаба - 375 мг/м? в день 1 каждого цикла. Рекомендуется не превышать дозу 240 мг/цикл в связи с ограниченным клиническим опытом у пациентов, получавших 1,8 мг/кг препарата Полайви® в общей дозе >240 мг. В случае, если премедикация ранее не проводилась, следует провести премедикацию антигистаминным препаратом и антипиретиком перед применением препарата Полайви®. Пропуск в плановом введенииПри пропуске запланированной дозы препарата Полайви® необходимо ввести препарат как можно раньше; между введениями следует выдерживать рекомендуемый интервал в три недели. Коррекция дозыВ случае развития инфузионной реакции следует уменьшить скорость введения или прервать инфузию. При возникновении жизнеугрожающих реакций следует незамедлительно и полностью прекратить применение препарата Полайви® и не возобновлять его в дальнейшем. Для коррекции дозы при периферической нейропатии (см. раздел "Особые указания") см. таблицу 1 ниже. Таблица 1. Коррекция дозы препарата Полайви® при периферической нейропатии. Степень тяжести периферической нейтропатии в день 1 любого циклаКоррекция дозы2-3 степень тяжестиПриостановить введение препарата Полайви® до снижения тяжести явления до ?1 степени. При снижении тяжести явления до ?1 степени в течение 14 дней включительно следует возобновить введение препарата в сниженной дозе 1,4 мг/кг и не повышать ее в дальнейшем. Если доза была снижена ранее до 1,4 мг/кг, следует прекратить применение препарата Полайви®. Если тяжесть явления не снизилась до ?1 степени в течение 14 дней включительно, следует прекратить применение препарата Полайви®.4 степень тяжестиСледует прекратить применение препарата Полайви®.Для коррекции дозы при миелосупрессии см. таблицу 2 ниже. Таблица 2. Коррекция дозы препарата Полайви®, бендамустина и ритуксимаба при миелосупрессии. Степень тяжести миелосупрессии в день 1 любого циклаКоррекция дозыaНейтропения 3-4 степени тяжестиПриостановить применение всех препаратов до восстановления показателя АЧН (абсолютное число нейтрофилов) до >1000/мкл. При восстановлении показателя АЧН до >1000/мкл в течение 7 дней включительно возобновить применение всех препаратов без дополнительного снижения дозы. При восстановлении показателя АЧН до >1000/мкл после дня 7: - возобновить применение всех препаратов, при этом снизить дозу бендамустина с 90 мг/м? до 70 мг/м? или с 70 мг/м? до 50 мг/м?;- если ранее доза бендамустина была снижена до 50 мг/м?, следует прекратить применение всех препаратов.Тромбоцитопения 3-4 степени тяжестиПриостановить применение всех препаратов до восстановления показателя тромбоцитов до >75000/мкл. При восстановлении показателя тромбоцитов до >75000/мкл в течение 7 дней включительно возобновить применение всех препаратов без дополнительного снижения дозы. При восстановлении показателя тромбоцитов до >75000/мкл после дня 7: - возобновить применение всех препаратов, при этом снизить дозу бендамустина с 90 мг/м? до 70 мг/м? или с 70 мг/м? до 50 мг/м?;- если ранее доза бендамустина была снижена до 50 мг/м?, следует прекратить применение всех препаратов.a Если первичной причиной является лимфома, снижение дозы бендамустина может не потребоваться. Для коррекции дозы при инфузионных реакциях см. таблицу 3 ниже. Таблица 3. Коррекция дозы препарата Полайви®, бендамустина и ритуксимаба при инфузионных реакциях. Степень тяжести инфузионной реакции в день 1 любого циклаКоррекция дозыИнфузионная реакция 1-3 степени тяжестиПрервать инфузию препарата Полайви® и провести поддерживающее лечение. При первом появлении хрипов в легких, бронхоспазма или генерализованной крапивницы 3 степени тяжести полностью прекратить применение препарата Полайви® и не возобновлять его в дальнейшем. При повторном появлении хрипов в легких или крапивницы 2 степени тяжести или возобновлении любого симптома 3 степени тяжести полностью прекратить применение препарата Полайви® и не возобновлять его в дальнейшем. В остальных случаях после полного разрешения симптомов инфузия может быть возобновлена с уменьшением скорости введения на 50% от таковой до прерывания инфузии. При отсутствии симптомов, связанных с инфузионной реакцией, скорость инфузии можно увеличить с шагом 50 мг/ч каждые 30 минут. В следующем цикле инфузию препарата Полайви® следует проводить в течение 90 минут. При отсутствии инфузионых реакций последующие инфузии можно проводить в течение 30 минут. Необходимо проводить премедикацию во всех циклах терапии.Инфузионная реакция 4 степени тяжестиНезамедлительно остановить инфузию препарата Полайви®. Провести поддерживающее лечение.Полностью прекратить применение препарата Полайви® и не возобновлять его в дальнейшем.Дозирование в особых случаяхПациенты пожилого возрастаКоррекции дозы у пациентов пожилого возраста ?65 лет не требуется (см. раздел "Фармакологические свойства", подраздел "Особые группы пациентов"). Пациенты с нарушением функции почекКоррекции дозы препарата Полайви® у пациентов с КК ?30 мл/мин не требуется. Рекомендуемая доза у пациентов с КК <30 мл/мин не установлена в связи с ограниченными данными. Пациенты с нарушением функции печениСледует избегать введения препарата Полайви® у пациентов с нарушением функции печени средней или тяжелой степени тяжести (показатель билирубина >1.5хВГН). При введении препарата Полайви® пациентам с нарушением функции печени легкой степени тяжести (показатель билирубина больше ВГН в ?1.5 раза или активность АСТ>ВГН) коррекции начальной дозы не требуется. В изучаемой популяции пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (определямой как активность ACT или АЛТ >1,0-2,5хВГН или показатель общего билирубина >1,0-1,5хВГН) отмечалось увеличение экспозиции неконъюгированного ММАЕ на 40%, которое не считалось клинически значимым. Пациенты детского возрастаБезопасность и эффективность препарата Полайви® у детей и подростков (<18 лет) не установлены. Данные недоступны. Способ примененияПрепарат Полайви® предназначен для внутривенного введения. Длительность внутривенной инфузии при введении первой дозы препарата Полайви® должна составлять 90 минут. Пациентов следует наблюдать на предмет инфузионных реакций/реакций гиперчувствительности во время первой инфузии и в течение не менее 90 минут после ее завершения. Если предыдущая инфузия переносилась хорошо, последующие инфузии можно проводить на протяжении 30 минут. Пациентов следует наблюдать во время инфузии и в течение не менее 30 минут после ее завершения. Приготовление концентрата (восстановленного раствора) препарата Полайви® и его разведение (приготовление раствора для инфузий) должно проводиться в асептических условиях. Препарат Полайви® следует вводить путем внутривенной капельной инфузии через отдельную инфузионную систему со встроенным или дополнительным стерильным, апирогенным фильтром с низким связыванием белков (с диаметром пор 0,2 или 0,22 мкм) и катетером. Вводить препарат внутривенно струйно или болюсно нельзя. Инструкции по приготовлению концентрата препарата Полайви® и его последующему разведению (приготовлению раствора для инфузий) перед введением препарата см. ниже в подразделе "Подготовка к введению". Меры предосторожности перед подготовкой к введению или введением препаратаПрепарат Полайви® содержит цитотоксический компонент, который ковалентно связан с моноклональным антителом. Необходимо следовать соответствующим процедурам по обращению с препаратом и его утилизации (см. ниже подраздел "Подготовка к введению"). Подготовка к введениюОбщие меры предосторожностиПрепарат Полайви® содержит цитотоксический компонент. Следует соблюдать соответствующие процедуры по обращению и утилизации противоопухолевых и цитотоксических средств. Концентрат не содержит консервантов и предназначен для введения только одной дозы. Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях. Для приготовления концентрата препарат Полайви® следует растворить с использованием стерильной воды для инъекций. Затем для приготовления раствора для инфузий следует развести концентрат в инфузионном пакете, содержащем 9 мг/мл (0,9%) раствора натрия хлорида для инъекций, или 4,5 мг/мл (0,45%) раствора натрия хлорида для инъекций, или 5% раствор глюкозы. Концентрат и раствор для инфузий нельзя замораживать и подвергать воздействию прямых солнечных лучей. Инструкция по приготовлению концентрата (восстановленного раствора)1. Стерильным шприцем медленно ввести 7,2 мл стерильной воды для инъекций во флакон, содержащий 140 мг препарата Полайви®. Концентрация получившегося восстановленного раствора для однократного применения составляет 20 мг/мл. Струя жидкости при этом должна быть направлена в сторону стенки флакона, а не прямо на лиофилизат. 2. Аккуратно покачать флакон вращательными движениями до полного растворения лиофилизата. Не встряхивать. 3. Перед использованием концентрат необходимо проверить на предмет посторонних включений или изменения цвета. Концентрат должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим, без видимых частиц, бесцветным или с коричневатым оттенком. Нельзя использовать концентрат, если в нем содержатся видимые частицы, при его помутнении или изменении окраски.С точки зрения микробиологической чистоты приготовленный концентрат следует использовать немедленно. В случаях, когда концентрат не был использован сразу после приготовления, за время и условия хранения отвечает медицинский специалист, готовивший раствор; обычно хранение приготовленного концентрата не превышает 24 часов при температуре 2-8 °С, в случае, если его приготовление происходило в контролируемых и валидированных асептических условиях. Инструкции по приготовлению раствора для инфузии1. Восстановленный раствор препарата Полайви® следует развести до финальной концентрации 0,72-2,7 мг/мл в инфузионном пакете с минимальным объемом 50 мл, содержащем 9 мг/мл раствора натрия хлорида для инъекций, или 4,5 мг/мл раствора натрия хлорида для инъекций, или 5% раствор глюкозы. 2. Определить объем восстановленного раствора с концентрацией 20 мг/мл, необходимый для введения требуемой дозы препарата Полайви®, следует по формуле: 3. С использованием стерильного шприца отобрать рассчитанный объем из флакона с концентратом препарата Полайви® и ввести его в инфузионный пакет. Следует утилизировать любое неиспользованное количество концентрата, оставшееся во флаконе.4. Осторожно перевернуть инфузионный пакет для перемешивания раствора. Не встряхивать.5. Проверить инфузионный пакет с раствором на предмет посторонних включений. Утилизировать раствор при их наличии.С точки зрения микробиологической чистоты приготовленный раствор для инфузий следует использовать немедленно. В случаях, когда раствор для инфузий не был использован сразу после приготовления, за время и условия хранения отвечает медицинский специалист, готовивший раствор; обычно хранение приготовленного раствора для инфузий не превышает 24 часов при температуре 2-8 °С, в случае, если его приготовление происходило в контролируемых и валидированных асептических условиях. Следует избегать транспортировки приготовленного раствора для инфузий, поскольку нагрузка, вызываемая перемешиванием, может привести к агрегации. Если приготовленный раствор необходимо транспортировать, следует удалить воздух из инфузионного пакета и ограничить время транспортировки до 30 минут при комнатной температуре (9-25 °С) или 24 часов при температуре 2-8 °С. Если воздух был удален, необходимо использование инфузионного набора с металлической иглой с воздуховодом для обеспечения точности дозирования во время инфузии. Препарат Полайви® следует вводить через отдельную инфузионную систему со встроенным или дополнительным стерильным, апирогенным фильтром с низким связыванием белков (с диаметром пор 0,2 или 0,22 мкм) и катетером. Препарат Полайви® не следует смешивать или вводить его через одну инфузионную систему с другими лекарственными средствами за исключением указанных выше. Не было обнаружено признаков несовместимости между препаратом Полайви® и инфузионными пакетами из следующих материалов, контактирующих с препаратом: поливинилхлорид или полиолефины, такие как полиэтилен и полипропилен. Кроме того, не было обнаружено признаков несовместимости с инфузионными наборами или средствами для инфузий из следующих материалов, контактирующих с препаратом: поливинилхлорид, полиэтилен, полиуретан, полибутадиен, акрилонитрил-бутадиен-стирол, поликарбонат, полиэфируретан или фторированный этиленпропилен; и с фильтрующими мембранами, состоящими из полиэфирсульфона или полисульфона. УтилизацияПрепарат Полайви® предназначен только для однократного применения. Уничтожение неиспользованного препарата или расходных материалов должно проводиться в соответствии с локальными требованиями.

Резюме профиля безопасностиВ целом в ходе программы клинической разработки 588 пациентов получили препарат Полайви®. Нежелательные реакции, описанные в данном разделе, отмечались в опорном исследовании в ходе терапии и в период последующего наблюдения у пациентов с диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфомой, ранее получавших лечение. В среднем, пациенты получили 5 циклов в группе терапии препаратом Полайви® в комбинации с бендамустином и ритуксимабом и 3 цикла терапии в группе терапии бендамустином и ритуксимабом. У пациентов, получавших препарат Полайви® в комбинации с бендамустином и ритусимабом, наиболее частыми (?30%) нежелательными реакциями были анемия (46,7%), тромбоцитопения (46,7%), нейтропения (46,7%), повышенная утомляемость (40,0%), диарея (37,8%), тошнота (33,3%) и пирексия (33,3%). У 27% пациентов, получавших препарат Полайви® в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, отмечались серьезные нежелательные реакции: фебрильная нейтропения (6,7%), пирексия (4,4%) и пневмония (4,4%). Нежелательными реакциями, которые привели к отмене терапии у >5% пациентов, были тромбоцитопения (8,9%) и нейтропения (6,7%). В данном разделе нежелательные реакции сгруппированы в соответствии с классами систем органов и категориями частоты медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA. Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (?1/10), часто (?1/100 и <1/10), нечасто (?1/1000 и <1/100), редко (?1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000). В рамках каждой категории частоты нежелательные реакции представлены в порядке снижения серьезности. Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - пневмонияа, герпесвирусная инфекцияа, инфекция верхних дыхательных путей; часто - сепсис, цитомегаловирусная инфекция. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - фебрильная нейтропения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения, лимфопения; часто - панцитопения. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - гипокалиемия, гипокальциемия, гипоальбуминемия, снижение аппетита. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, головокружение; часто - нарушение походки, парестезия, гипестезия. Нарушения со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрительного восприятия. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - кашель, часто - пневмонит. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея, тошнота, запор, рвота, боль в животе, боль в верхней части живота. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - зуд. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - артралгия. Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - повышенная утомляемость, пирексия, астения, озноб. Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - снижение массы тела; часто - повышение активности трансаминаз, повышение активности липаз, гипофосфатемия. Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: очень часто - инфузионные реакцииб. а нежелательная реакция с летальным исходом. б определялась как все нежелательные явления, регистрировавшиеся как связанные с изучаемой терапией в течение 24 часов после инфузии. Нечастые, редкие и очень редкие нежелательные реакции: отсутствуют. Описание отдельных нежелательных реакций в клинических исследованияхЯвления нейтропении, тромбоцитопении и анемии ?3 степени тяжести отмечались у 40%, 37,8% и 24,4% пациентов, получавших препарат Полайви® в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, соответственно. МиелосупрессияВ связи с развитием нейтропении терапию прекратили 8,9% пациентов, получавших препарат Полайви® в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, по сравнению с 2,6% пациентов, получавших только бендамустин и ритуксимаб. Явления тромбоцитопении привели к прекращению терапии у 11,1% пациентов, получавших препарат Полайви® в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, по сравнению с 5,1% пациентов, получавших только бендамустин и ритуксимаб. Ни один из пациентов, получавших препарат Полайви® в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, и получавших только бендамустин и ритуксимаб, не прекратил терапию в связи с анемией. Периферическая нейропатияУ пациентов, получавших препарат Полайви® в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, явления периферической нейропатии 1 и 2 степени тяжести отмечались с частотой 26,7% и 13,3%, соответственно. У пациентов, получавших только бендамустин и ритуксимаб явления периферической нейропатии 1 и 2 степени тяжести отмечались с частотой 2,6% и 5,1%, соответственно. Явлений периферической нейропатии 3-5 степеней тяжести не отмечалось ни у одного из пациентов, получавших препарат Полайви® в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, и получавших только бендамустин и ритуксимаб. В связи с периферической нейропатией 2.2% пациентов, получавших препарат Полайви® в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, прекратили терапию препаратом Полайви®, у 4,4% была снижена доза препарата Полайви®. Ни у одного из пациентов, получавших только бендамустин и ритуксимаб, не потребовалось прекращения терапии или снижения дозы в связи с периферической нейропатией. У пациентов, получавших препарат Полайви® в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, медиана времени до развития первого явления периферической нейропатии составила 1,8 месяцев; у 61,1% пациентов с периферической нейропатией сообщалось о разрешении явления. ИнфекцииУ 53,3% пациентов, получавших препарат Полайви® в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, и у 51,3% пациентов, получавших только бендамустин и ритуксимаб, наблюдались инфекции, включая пневмонию и другие виды инфекций. У 28,9% пациентов, получавших препарат Полайви® в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, отмечались серьезные инфекции; инфекции с летальным исходом зарегистрированы у 8,9% пациентов. У 30,8% пациентов, получавших только бендамустин и ритуксимаб, отмечались серьезные инфекции; инфекции с летальным исходом зарегистрированы у 10,3% пациентов. В связи с развитием инфекции терапию прекратил 1 пациент (2,2%), получавший препарат Полайви® в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, по сравнению с 5,1% пациентов, получавших только бендамустин и ритуксимаб. Прогрессивная многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) При применении препарата Полайви® в комбинации с бендамустином и обинутузумабом был зарегистрирован один случай прогрессивной многоочаговой лейкоэнцефалопатии с летальным исходом. Этот пациент ранее получил три линии терапии, включавшей антитела к CD-20. ГепатотоксичностьВ другом исследовании было отмечено 2 случая серьезной гепатотоксичности (гепатоцеллюлярное повреждение и стеатоз печени), которые были обратимыми. Токсичность со стороны желудочно-кишечного трактаЯвления токсичности со стороны желудочно-кишечного тракта наблюдались у 80,0% пациентов, получавших препарат Полайви® в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, по сравнению с 64,1% пациентов, получавших только бендамустин и ритуксимаб. Большинство явлений были 1-2 степени тяжести, явления 3-4 степени тяжести отмечались у 22,2% пациентов, получавших препарат Полайви® в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, по сравнению с 12,8% пациентов, получавших только бендамустин и ритуксимаб. Самыми частыми проявлениями токсичности со стороны желудочно-кишечного тракта были диарея и тошнота.

Механизм действияПолатузумаб ведотин представляет собой СD79b-таргетный конъюгат антитело-препарат, который преимущественно доставляет мощный антимитотический агент (монометилауристатин Е - ММАЕ) к В-клеткам, что, в свою очередь, приводит к гибели злокачественных В-клеток. Молекула полатузумаба ведотина состоит из ММАЕ, ковалентно связанного с гуманизированным моноклональным антителом (IgG1) посредством расщепляемого линкера. Моноклональное антитело обладает высокой аффинностью и селективностью к CD79b, который расположен на поверхности рецепторов В-клеток. Экспрессия CD79b происходит только в нормальных клетках в пределах линий В-клеток (за исключением плазматических клеток) и злокачественных В-клетках; CD79b экспрессируется в >95% случаев диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфомы (ДБККЛ). Связываясь с CD79b, полатузумаб ведотин быстро интернализируется; линкер расщепляется лизосомальными протеазами, что обеспечивает поступление ММАЕ внутрь клетки. ММАЕ связывается с микротрубочками и приводит к гибели делящихся клеток путем ингибирования процесса деления клеток и индуцирования апоптоза. Фармакодинамические эффектыКардиоэлектрофизиологияПолатузумаб ведотин не удлиняет средний интервал QTc в какой-либо клинически значимой степени согласно данным по электрокардиографии (ЭКЕ) в двух открытых исследованиях у пациентов, ранее получавших терапию по поводу В-клеточных злокачественных новообразований в рекомендованной дозе. ИммуногенностьКак и при применении всех белковых лекарственных препаратов, у пациентов, получающих полатузумаб ведотин, может развиться иммунный ответ. В опорном клиническом исследовании у 8 из 134 (6%) пациентов отмечались положительные результаты анализов на антитела к полатузумабу ведотину в ?1 временных точках после исходного уровня. По результатам семи клинических исследований у 14 из 536 (2.6%) пациентов отмечались положительные результаты анализов на антитела к полатузумабу ведотину в ?1 временных точках после исходного уровня. Ввиду ограниченного числа пациентов с выявленными антителами к полатузумабу ведотину, нельзя сделать выводы о возможном влиянии иммуногенности на эффективность и безопасность препарата. Результаты анализа иммуногенности могут сильно зависеть от различных факторов, таких как чувствительность и специфичность анализа, методология анализа, манипуляции с забранными образцами, время забора образцов, применение сопутствующих препаратов и характер основного заболевания. Исходя из этих соображений, сравнение частоты обнаружения антител к полатузумабу ведотину и частоты обнаружения антител к другим препаратам может оказаться неинформативным.

1. Государственный реестр лекарственных средств;

2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);

3. Международная классификация болезней 10-го пересмотра;

4. Официальная инструкция производителя