Сарклиза концентрат для приготовления раствора для инфузий 20 мг/мл 25 мл №1

Препарат Сарклиза® должен вводиться медицинским персоналом в помещениях, оснащенных средствами для проведения реанимации. ПремедикацияДля снижения риска и тяжести инфузионных реакций перед введением препарата Сарклиза® необходимо использовать премедикацию следующими препаратами: - дексаметазон 40 мг внутрь или внутривенно [в/в] (или 20 мг перорально или в/в для пациентов ?75 лет). - парацетамол в дозе 650-1000 мг внутрь (или эквивалент). - блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов (ранитидин 50 мг в/в или эквивалент (например, циметидин)) или ингибиторы протонной помпы внутрь (например, омепразол, Эзомепразол). - дифенгидрамин в дозе 25-50 мг в/в или внутрь (или эквивалент (например, цетиризин, прометазин, дексхлорфенирамин)). В/в введение предпочтительно как минимум для первых 4 инфузий.Вышеуказанная рекомендуемая доза дексаметазона (перорально или в/в) соответствует общей дозе, которую следует вводить только 1 раз перед инфузией, как часть премедикации или основной терапии до введения изатуксимаба и помалидомида. Рекомендуемые препараты для премедикации следует вводить за 15-60 минут до начала инфузии препарата Сарклиза®. Пациентам, у которых инфузионные реакции не развиваются в первые 4 введения препарата Сарклиза®, можно пересмотреть необходимость в последующей премедикации. Дозы и схема введенияРекомендуемая доза препарата Сарклиза® составляет 10 мг/кг массы тела, которую вводят в виде в/в инфузии в комбинации с помалидомидом и дексаметазоном, согласно схеме, приведенной в Таблице 1. Таблица 1. Рекомендуемая схема введения препарата Сарклиза® в комбинации с помалидомидом и дексаметазономЦиклСхема введенияЦикл 11, 8, 15 и 22 день (еженедельно)Цикл 2 и последующие1, 15 день (каждые 2 недели) Каждый цикл терапии составляет 28 дней. Лечение продолжается до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Для других лекарственных препаратов, которые вводятся наряду с препаратом Сарклиза®, необходимо обращаться к соответствующей инструкции по медицинскому применению. График введения препарата должен тщательно соблюдаться. В случае, если запланированная доза препарата Сарклиза® пропущена, необходимо ввести дозу как можно скорее и соответствующим образом скорректировать график лечения, поддерживая интервал между введениями. Способ введенияПрепарат Сарклиза® вводится в/в в виде инфузии. Скорость инфузииПосле разведения, инфузионный раствор следует вводить в/в инфузионно со скоростью инфузии, указанной в таблице 2 ниже. Постепенное повышение скорости инфузии следует рассматривать только при отсутствии инфузионных реакций, (см. раздел Особые указания). Таблица 2. Скорость инфузии препарата Сарклиза®Объем разведенияНачальная скорость инфузииОтсутствие инфузионных реакцийПовышение скорости инфузииМаксимальная скорость инфузии1-я инфузия250 мл25 мл/чВ течение 60 минут25 мл/ч каждые 30 минут150 мл/ч2-я инфузия250 мл50 мл/чВ течение 30 минут50 мл/ч каждые 30 минут, затем повышение до 100 мл/ч каждые 30 минут200 мл/чПоследующие инфузии 250 мл200 мл/ч--200 мл/чКоррекция дозыКоррекция дозы препарата Сарклиза® не требуется. Введение препарата может потребовать коррекции дозы в случае развития у пациента следующих нежелательных реакций: Инфузионные реакции- В случае развития инфузионных реакций, следует немедленно приостановить инфузию препарата Сарклиза® и провести надлежащую симптоматическую терапию. После улучшения состояния, инфузия препарата Сарклиза® может быть возобновлена со снижением скорости инфузии в 2 раза от первоначальной, при тщательном наблюдении и симптоматической терапии при необходимости. Если в течении 30 минут после возобновления инфузии симптомы не повторяются, скорость инфузии может быть увеличена до первоначальной, а затем постепенно увеличена, как указано в таблице 2 (см. выше). - Если, после остановки инфузии препарата Сарклиза® не удается быстро купировать симптомы или возникают повторные, требующие госпитализации или являются жизнеугрожающими, на фоне проведения симптоматической терапии, лечение препаратом Сарклиза® должно быть окончательно прекращено; при необходимости следует провести дополнительную поддерживающую терапию.НейтропенияВ случае развития нейтропении 4 степени введение препарата Сарклиза® следует отложить до тех пор, пока число нейтрофилов не возрастет, как минимум, до 1,0?109/л. Следует применять колониестимулирующие факторы (например, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор - Г-КСФ) в соответствии с локальными руководствами (см. раздел "Особые указания"). Для информации по другим лекарственным препаратам, которые вводятся наряду с препаратом Сарклиза®, необходимо обращаться к соответствующей инструкции по медицинскому применению. Особые группы пациентовДетиБезопасность и эффективность препарата Сарклиза® у детей в возрасте до 18 лет не установлены. ПожилыеОсновываясь на результатах популяционного фармакокинетического анализа, у пожилых пациентов коррекции дозы препарата не требуется. Пациенты с почечной недостаточностьюОсновываясь на результатах популяционного фармакокинетического анализа и клинической безопасности у пациентов с почечной недостаточностью от легкой до тяжелой степени коррекции дозы препарата не требуется (см. раздел "Фармакокинетика"). Пациенты с печеночной недостаточностьюОсновываясь на результатах популяционного фармакокинетического анализа, у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности коррекция дозы препарата не требуется. У пациентов с умеренно выраженной и тяжелой печеночной недостаточностью данные по применению препарата ограничены (см. раздел "Фармакокинетика"). Подготовка и проведение инфузииПриготовление инфузионного раствора должно проводиться в асептических условиях. На основании массы тела пациента (измеряемой перед каждым циклом для соответствующей коррекции введенной дозы), необходимо вычислить требуемую дозу (мг) концентрата препарата Сарклиза®. Для получения необходимой дозы пациенту может потребоваться более одного флакона концентрата препарата Сарклиза®. - Флаконы с концентратом препарата Сарклиза® перед разведением должны быть визуально проверены на цвет (бесцветный или слегка желтоватый раствор) и отсутствие видимых посторонних частиц. - Извлечь из флакона соответствующий объем концентрата препарата Сарклиза®. Развести до достижения необходимой концентрации путем добавления в инфузионный пакет, содержащий 0,9% раствор натрия хлорида, 250 мл или 5% раствор декстрозы. - Инфузионный пакет должен быть изготовлен из полиолефинов (ПО), полиэтилен (ПЭ), полипропилена (ПП), поливинилхлорид (ПВХ) с ди-(2-этилгексил) фталатом (ДЭГФ) или этил-винилацетатом (ЭВА). - Аккуратно перевернуть пакет для перемешивания раствора. Встряхивание запрещено.Введение- Инфузионный раствор должен вводиться путем внутривенной инфузии с использованием набора для инфузий (из ПЭ, ПВХ с/без ДЭГФ, полибутадиена или ПУ) со встроенным фильтром содержащим (полиэфирсульфон, полисульфон или нейлон). - Время введения инфузионного раствора будет зависеть от скорости инфузии (см. раздел "Способ применения и дозы"). - Приготовленный инфузионный раствор может храниться до введения в течение 48 ч. при температуре 2-8°С, затем в течение 8 ч (включая время инфузии) при комнатной температуре. - Не требуется дополнительной защиты от света инфузионного пакета, подготовленного в стандартных условиях с искусственным освещением. - Не следует вводить раствор препарата Сарклиза® через один и тот же внутривенный катетер одновременно с другими лекарственными препаратами.УничтожениеЛюбые неиспользованные лекарственные средства или отходы должны быть утилизированы в соответствии с локальными требованиями.

Резюме профиля безопасностиНежелательные реакции (HP), которые были расценены, как возможно или вероятно связанные с применением препарата Сарклиза®, были выявлены у пациентов, получавших его в комбинации с помалидомидом и низкими дозами дексаметазона. HP перечисляются с использованием общих критериев токсичности Национального института рака (Common Toxicity Criteria NCI), терминов словаря COSTART (Coding Symbols for a Thesaurus of Adverse Reaction Terms) и медицинского словаря для регуляторной деятельности MedDRA. Частота возникновения HP определяется следующим образом: очень частые (?1/10), частые (?1/100 до <1/10); нечастые (?1/1000 до <1/100); редкие (?1/10,000 до <1/1,000); очень редкие (<1/10,000); частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным). В рамках каждой частотной группы соответствующие HP представлены в порядке убывания серьезности. Данные по безопасности, описанные в этом разделе, основаны на результатах рандомизированного открытого клинического исследования ICARIA - ММ у предлеченных пациентов с множественной миеломой. В исследовании сравнивались 2 группы пациентов: группа пациентов получавших препарат изатуксимаб (Isa) в дозе 10 мг/кг в комбинации с помалидомидом (Р) и дексаметазоном в малых дозах (d) и группа пациентов получавших только комбинацию помалидомида с малыми дозами дексаметазона. Наиболее частыми HP (?20% в группе пациентов Isa-Pd) были: нейтропения (96,1% в группе Isa-Pd против 93,2% в группе Pd), инфузионные реакции (38,2% в группе Isa-Pd против 0% Pd), пневмония (30.9% в группе Isa-Pd против 22.8% Pd), инфекция верхних дыхательных путей (28,3% в группе Isa-Pd против 17,4% Pd), диарея (25,7% в группе Isa-Pd против 19,5% Pd), бронхит (23,7% в группе Isa-Pd против 8,7% Pd). Наиболее частыми серьезными HP (?5% пациентов) были пневмония (9,9% в группе Isa-Pd против 5,4% Pd) и фебрильная нейтропения (6,6% в группе Isa-Pd против 2,0% Pd). Полная отмена лечения вследствие HP зарегистрирована у 11 пациентов (7,2%), получавших препарат Сарклиза® в дозе 10 мг/кг в комбинации с помалидомидом и низкими дозами дексаметазона (Isa-Pd), и у 19 пациентов (12,8%), получавших комбинацию помалидомид и низкие дозы дексаметазона (Pd). Табличный перечень HP В таблицах 3 и 4 показаны HP, наблюдаемые во время лечения у 301 пациента с множественной миеломой, получавших препарат Сарклиза® в дозе 10 мг/кг в комбинации с помалидомидом и низкими дозами дексаметазона (Isa-Pd). Таблица 3. HP, сообщаемые с частотой ?10% у пациентов, получавших лечение изатуксимаб + помалидомид + дексаметазон (низкие дозы, Isa-Pd), и превышавших ?5% в группе помалидомид + дексаметазон (низкие дозы, Pd).Системно-органный класс (предпочтительный термин)HPЧастота**Количество случаев (%) Isa-Pd, N = 152Частота**Количество случаев (%) Pd, N = 149Любая степень тяжести3 степень4 степеньЛюбая степень тяжести3 степень4 степеньИнфузионные реакцииИнфузионные реакцииочень часто58 (38.2)2 (1.3)2 (1.3)Очень редко000Инфекции и инвазииинфекция верхних дыхательных путейочень часто43 (28.3)5 (3.3)0Очень часто26 (17,4)1 (0,7)0пневмонияаочень часто47 (30.9)33 (21.7)5 (3.3)Очень часто34 (22.8)24 (16.1)4 (2.7)бронхиточень часто36 (23.7)5 (3.3)0Очень часто13 (8,7)1 (0,7)0Нарушения со стороны крови и лимфатической системыфебрильная нейтропенияочень часто18 (11.8)16 (10.5)2 (1.3)Часто3 (2,0)2 (1,3)1 (0,7)Нарушения со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостенияодышкаочень часто23 (15.1)6 (3.9)0Очень часто15 (10,1)2 (1,3)0Нарушения со стороны желудочно-кишечного трактадиареяочень часто39 (25.7)3 (2.0)0Очень часто29 (19,5)1 (0,7)0тошнотаочень часто23 (15.1) 00Очень часто14 (9,4)00рвотаочень часто18 (11.8)2 (1.3)0Часто5 (3,4)00а Термин пневмония включает в себя следующие термины: атипичная пневмония, бронхолегочный аспергиллез, пневмония, вызванная гемофильной палочкой, гриппозная пневмония, пневмококковая пневмония, стрептококковая пневмония, вирусная пневмония, кандидозная пневмония, бактериальная пневмония, гемофильная инфекция, легочная инфекция, грибковая пневмония, пневмоцистная пневмония** Частота относится к любой степени тяжести Таблица 4. Отклонения в общем анализе крови у пациентов, получавших лечение Isa-Pd,Лабораторный параметр n (%)Isa-Pd (N = 152)Pd (N = 149)Все степени3 степень4 степеньВсе степени3 степень4 степеньАнемия151 (99.3)48 (31.6)0145 (98,6)41 (27,9)0Нейтропения146 (96.1)37 (24.3)92 (60.5) 137 (93,2)57 (38,8)46 (31,3)Лимфопения140 (92.1)64 (42.1)19 (12.5)137 (93,2)52 (35,4)12 (8,2)Тромбоцитопения 127 (83.6)22 (14.5)25 (16.4)118 (80,3)14 (9,5)22 (15,0) Показатель, используемый для вычисления процентов, представляет собой количество пациентов, у которых был проведен, как минимум, один анализ крови в течение рассматриваемого периода наблюдения. Описание отдельных HP при применении изатуксимаба 10 мг/мл в сочетании с помалидомидом и низкими дозами дексаметазонаИнфузионные реакцииВ проведенном исследовании ICARIA-MM инфузионные реакции (определяемые как HP, связанные с инфузией препарата Сарклиза®, которые возникали обычно в течение 24 ч после начала инфузии) были зарегистрированы у 58 пациентов (38,2%). У всех пациентов инфузионные реакции развились во время 1-й инфузии препарата Сарклиза®. У 3 пациентов (2,0%) инфузионные реакции наблюдались во время 2-й инфузии, и у 2 пациентов (1,3%) - во время 4-й инфузии. Инфузионные реакции 1 степени тяжести были зарегистрированы у 3,9% пациентов, 2-й степени - у 31,6% пациента, 3-й степени - у 1,3% пациента и 4-й степени - у 1,3% пациента. Признаки и симптомы инфузионных реакций 3 степени тяжести и выше включали в себя одышку, гипертензию и бронхоспазм. Частота прерывания инфузии вследствие возникновения инфузионных реакций составила 28,9%. Среднее время прерывания инфузии составляло 55 минут. Средняя продолжительность инфузии препарата Сарклиза® составила 3,3 ч для 1-й инфузии и 2,8 ч для последующих инфузий. В отдельном исследовании (TCD14079, часть В), препарат Сарклиза® вводился в дозе 10 мг/кг в виде инфузии в фиксированном объеме 250 мл в комбинации с помалидомидом и низкими дозами дексаметазона. Инфузионные реакции (все 2-й степени) при 1-м введении в день проведения инфузии были зарегистрированы у 47,1% пациентов. Средняя продолжительность инфузии составила 3,94 ч для 1-й инфузии, 1,88 ч - для 2-й инфузии и 1,25 ч - для 3-й и последующих инфузий. В целом, профиль безопасности препарата Сарклиза® в дозе 10 мг/кг, проводимой в виде инфузии в фиксированном объеме 250 мл, соответствовал профилю безопасности полученному в исследовании ICARIA-MM. ИнфекцииВ исследовании ICARIA-MM частота развития инфекций 3 степени тяжести или выше составила 42,8%. Наиболее часто регистрируемой тяжелой инфекцией 3-й степени тяжести была пневмония. У пациентов в группе Isa-Pd частота развития пневмонии составила 21,7% , по сравнению с 16,1%в группе Pd. Частота развития пневмонии 4-й степени тяжести составила 3,3% в группе Isa-Pd по сравнению 2,7% в группе Pd. Прекращение лечения вследствие развития инфекции было зарегистрировано у 2,6% пациентов в группе Isa-Pd по сравнению с 5,4% в группе Pd. Фатальные инфекции были зарегистрированы у 3,3% пациентов в группе Isa-Pd и у 4,0% в группе Pd. ИммуногенностьКак и все терапевтические белки, препарат Сарклиза® потенциально может оказывать иммуногенное действие. В исследовании 1CARIA-MM ни у одного пациента не было получено положительного результата на антитела против лекарственного препарата, в связи с чем, их нейтрализующий статус не определялся. Таким образом, по данным 6 клинических исследованиях при множественной миеломе с применением препарата Сарклиза® в монотерапии или в комбинированной терапии, включая исследование ICARIA-MM (N = 564), частота возникновения новых антител к лекарственному препарату составила 2,3%. Влияние антител на фармакокинетику, безопасность или эффективность препарата Сарклиза® не было установлено.

Механизм действияИзатуксимаб представляет собой моноклональное антитело класса IgG1, которое специфично связывается с внеклеточным эпитопом CD 38 и запускает механизмы, ведущие к гибели опухолевых клеток экспрессирующих белок CD 38. CD38 - трансмембранный гликопротеин, обладающий эктоэнзиматической активностью, характеризующийся высоким уровнем экспрессии на поверхности клеток при гематологических злокачественных новообразованиях и широко экспрессируется клетками множественной миеломы. Изатуксимаб действует посредством IgG Fc-зависимых механизмов, включающих: антителозависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность (АЗКЦ), антителозависимый клеточный фагоцитоз (АЗКФ) и комплемент-зависимую цитотоксичность (КЗЦ). Кроме этого изатуксимаб может вызывать гибель опухолевых клеток путем индукции апоптоза посредством Fc-независимого механизма. В периферической крови человека мононуклеарных клетки и NK клетки (NK-клетки - natural killers) в значительном количестве экспрессируют белок CD38. Было показано, что изатуксимаб in vitro может активировать NK-клетки в отсутствии СD38-позитивных опухолевых клеток-мишеней посредством механизма, связанного с Fc-фрагментом изатуксимаба. Кроме того, изатуксимаб ингибирует регуляторные Т-клетки, которые экспрессируют более высокие уровни CD38 у пациентов с множественной миеломой по сравнению со здоровыми людьми. Изатуксимаб блокирует ферментативную активность CD38, катализирующую синтез и гидролиз циклической АДФ-рибозы. АДФ-рибоза регулирует мобилизацию кальция, что может влиять на иммунорегуляцию. Изатуксимаб ингибирует продукцию циклической АДФ-рибозы из экстрацеллюлярного никотинамидадениндинуклеотида (НАД+) в клетках множественной миеломы. In vitro было показано, что комбинация препаратов изатуксимаб и помалидомид усиливает клеточный лизис CD 38, экспрессируемый клетками множественной миеломы, за счет эффекторных клеток (АЗКЦ) и путем прямого воздействия на опухолевые клетки по сравнению с применением препарата изатуксимаб в монорежиме. На основании исследований in vivo, с использованием модели опухолевого ксенотрансплантата множественной миеломы человека, было показано, что комбинация препаратов изатуксимаб и помалидомид приводила к усилению противоопухолевой активности по сравнению с активностью препаратов изатуксимаб или помалидомид в монотерапии.

1. Государственный реестр лекарственных средств;

2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);

3. Международная классификация болезней 10-го пересмотра;

4. Официальная инструкция производителя