Торизел концентрат для приготовления раствора для инфузий 30 мг 1,2 мл №1

Примерно за 30 мин до введения каждой дозы препарата Торизел® пациентам следует назначить дифенгидрамин (внутривенно в дозе 25-50 мг) или другой антигистаминный препарат. Распространенный почечно-клеточный ракВнутривенно капельно 25 мг в течение 30-60 мин 1 раз в неделю.Лечение возможных нежелательных реакций может потребовать временного прекращения терапии и/или снижения дозы препарата Торизел® на 5 мг/неделю. Для этого используют следующую схему: при уровне нейтрофилов < 1,000/mm3, тромбоцитов < 75,000/mm3, либо при развитии токсичности 3-4 степени по NCI СТСАЕ (общие критерии оценки токсичности нежелательных явлений) лечение препаратом Торизел ® должно быть приостановлено.При снижении токсичности до 2 степени и ниже лечение препаратом Торизел® может быть продолжено в меньшей дозе (при этом доза препарата не должна составлять менее 15 мг/нед).2. Рецидивирующая и/или рефрактерная лимфома из клеток мантийной зоныВнутривенно капельно 175 мг в течение 30-60 минут 1 раз в неделю в течение трех недель, затем по 75 мг внутривенно капельно в течение 30-60 минут также 1 раз в неделю. Возникновение возможных побочных эффектов может потребовать временной отмены препарата и/или снижения дозы темсиролимуса. Дозу следует уменьшить по следующей схеме: если реакция развивается на фоне приема препарата в дозе 175 мг, то дозу следует уменьшить до 75 мг в неделю. После этого дозу можно будет уменьшать на 25 мг в неделю до минимальной - 25 мг в неделю.Снижение дозы:Уровень снижения дозыНачальная доза 175 мгПоддерживающая доза 75 мга-175 мг50 мг-250 мг25 мгВ исследованиях пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны допускалось снижение дозы до второго уровня.Коррекция дозы темсиролимуса в зависимости от абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) и количества тромбоцитов:АЧНКоличествотромбоцитовДоза темсиролимуса>1,0х109/л>50x 109 /л100 % запланированной дозы<1,0х109/л<50x 109 /лПриостановитьаа После восстановления АЧН до >1,0x 109 (1000 клеток/мм3) и количества тромбоцитов до >50x 109 (50000 клеток/мм3 следует снизить дозу до следующей по очереди в соответствии с рекомендациями выше. Если значения АЧН и количество тромбоцитов не удается поддерживать на уровне >=1,0x 109 /л и >=50x 109 /л, соответственно, то следует еще раз снизить дозу препарата до следующей, рекомендованной выше после восстановления АЧН и количества тромбоцитов до уровня >1,0x 109 и >50x 109 , соответственно.Лечение препаратом Торизел® следует продолжать до тех пор, пока подтверждается клиническая эффективность, или пока не регистрируется недопустимая токсичность.ДетиОпыт применения препарата у детей ограничен. Безопасность и эффективность препарата у детей не установлены. ПолКоррекция дозы не требуется.Пожилые пациенты Коррекция дозы не требуется.Нарушение функции почек Коррекция дозы не требуется.Нарушение функции печениПри необходимости применения препарата Торизел® у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (концентрация билирубина превышает верхнюю границу нормы не более чем в 1,5 раза, или активность аспартатаминотрансферазы (ACT) выше верхней границы нормы, а концентрация билирубина не превышает верхнюю границу нормы) препарат Торизел® следует применять с осторожностью.Применение препарата Торизел® противопоказано у пациентов с концентрацией билирубина в плазме крови, превышающей верхнюю границу нормы в 1,5 раза и более.Инструкция по приготовлению раствора для внутривенного введенияПриготовление всех растворов препарата Торизел® следует производить в помещении, защищенном от попадания прямых солнечных лучей.а) Приготовление исходного раствораДля приготовления раствора для инъекций для пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны понадобится несколько флаконов с препаратом для каждой дозы более 25 мг. В данном случае препарат в каждом флаконе должен быть разведен, следуя технике, описанной ниже.Содержимое флакона с растворителем (1,8 мл) добавляют во флакон с концентратом (30 мг/1,2 мл). Флакон осторожно переворачивают (Не встряхивать!) до получения гомогенного раствора без пузырьков воздуха. Раствор должен быть прозрачным или слегка мутноватым, бесцветным, светло-желтым или желтым, свободным от видимых механических включений. Концентрация темсиролимуса в полученном растворе составляет 10 мг/мл. Полученный исходный раствор должен использоваться для приготовления раствора для инфузий.Приготовленный исходный раствор сохраняет стабильность в течение 24 часов при условии хранения при температуре не выше 25 °С в защищенном от света месте.б) Приготовление раствора для инфузий2,5 мл исходного раствора препарата Торизел® (содержит 25 мг темсиролимуса) прибавляют к 250 мл 0,9 % раствора натрия хлорида. Для пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны, необходимое количество препарата набирают из флаконов в один шприц и добавляют в инфузионный раствор - 250 мл 0,9 % натрия хлорида для инъекций. Полученный инфузионный раствор следует перемешать, переворачивая пластиковый контейнер для инфузий или флакон, избегая чрезмерного встряхивания, так как это может вызвать образование пузырьков. Полученный раствор следует использовать в течение 6 часов (включая время инфузии, составляющее 30-60 мин). Для проведения инфузии предпочтительно использование инфузионного насоса для обеспечения точного поступления лекарственного средства.Раствор для инфузий перед введением необходимо внимательно осмотреть: при наличии посторонних включений раствор следует уничтожить.При приготовлении, хранении и введении препарата Торизел® следует пользоваться оборудованием, которое не содержит деталей из поливинилхлорида: стекло, полиолефин, полиэтилен, - поскольку полисорбат-80, содержащийся в растворе препарата Торизел®, может вызывать усиление экстракции диэтилгексафталата из поливинилхлорида.Препарат Торизел® рекомендуется вводить через систему со встроенным мембранным фильтром из полиэфирсульфона с размером пор не более 5 мкм для предотвращения попадания частиц большего размера. В случае отсутствия встроенного мембранного фильтра, следует использовать дополнительный фильтр, подсоединяющийся к концу трубки системы, расположенный до места попадания раствора в вену пациента. Можно использовать концевые фильтры с порами различных диаметров (от 0,2 мкм до 5 мкм). Не рекомендуется использовать одновременно концевой фильтр и фильтр, установленный внутри системы.

В ходе клинических исследований отмечались следующие серьезные нежелательные явления, связь которых с терапией препаратом Торизел® нельзя исключить: реакции гиперчувствительности и/или инфузионные реакции (включая нежелательные явления, представляющие угрозу для жизни и, в редких случаях, со смертельным исходом), гипергликемия и/или непереносимость глюкозы, инфекции, интерстициальные заболевания легких, гиперлипидемия, внутричерепное кровоизлияние, почечная недостаточность, перфорация кишечника и осложненное заживление ран, тромбоцитопения, нейтропения (включая фебрильную нейтропению), тромбоэмболия легочной артерии.Наиболее частыми (как минимум в 20 % случаев) нежелательными явлениями являются: анемия, тошнота, сыпь (в том числе зудящая сыпь, пятнисто-папулезная сыпь, пустулезная сыпь), анорексия, отек (в том числе отек лица, периферический отек), астения, слабость, тромбоцитопения, диарея, повышение температуры тела, носовое кровотечение, воспаление слизистых оболочек, стоматит, рвота, гипергликемия, гиперхолестеринемия, извращение вкусовых ощущений, кожный зуд, кашель, инфекции, пневмония, одышка.Развитие катаракты отмечено у некоторых больных, получавших комбинацию препарата Торизел® и интерферона альфа.Следующие побочные реакции выявлялись в ходе исследований при применении препарата Торизел® у пациентов с почечно-клеточным раком, но не выявлялись у пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны: анафилаксия, нарушение заживления ран, почечная недостаточность с летальным исходом, перикардиальный выпот (включая случаи, требующие вмешательства), судороги и тромбоэмболия легочной артерии. Следующие побочные реакции выявлялись в ходе исследований при применении препарата Торизел® у пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны, но не выявлялись у пациентов с почечно-клеточным раком: тромбоцитопения и нейтропения (включая фебрильную нейтропению).Развитие нежелательных реакций после введения темсиролимуса в дозе 175 мг в неделю у пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны (таких как, инфекции или тромбоцитопения 3 или 4 степени тяжести), наблюдается чаще, чем у пациентов, получающих темсиролимус в дозе 75 мг в неделю при обычном режиме.Нежелательные реакции распределены по частоте в соответствии со следующей градацией: очень частые - более 1/10; частые - более 1/100, но менее 1/10; нечастые - более 1/1000, но менее 1/100.Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: очень частые - тромбоцитопения**, нейтропения, анемия; частые - лейкопения**, лимфопения.Со стороны нервной системы: очень частые - извращение вкусовых ощущений, бессонница, головная боль; частые - отсутствие вкусовых ощущений, сонливость, парестезия, головокружение, депрессия, тревога; нечастые - внутричерепное кровоизлияние, судороги.Со стороны органа зрения: частые - конъюнктивит, нарушение слезоотделения; нечастые - кровоизлияние в глазное яблоко***.Со стороны сердечно-сосудистой системы: частые - венозные тромбоэмболические осложнения (в т.ч. тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, в некоторых случаях с летальным исходом), повышение артериального давления, тромбофлебит; нечастые - перикардиальный выпот, включая тяжелые случаи нарушения гемодинамики, требующие вмешательства.Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: очень частые - одышка, носовое кровотечение**, кашель, бронхит*, фарингит, ринит, синусит, фолликулит, пневмония (включая интерстициальную пневмонию); частые - пневмонит, плевральный выпот (включая случаи с летальным исходом), инфекции верхних дыхательных путей, интерстициальные заболевания легких; нечастые - ларингит.Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень частые - боль в животе, тошнота, рвота, стоматит (включая афтозный стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта, глоссит, боль во рту), мукозит, диарея, анорексия, запор; частые - вздутие живота, гингивит, гастрит**, дисфагия, боль в области ротовой полости, кровотечение из желудочно-кишечного тракта (включая анальное, ректальное, геморроидальное кровотечение, кровотечение из губ, в ротовую полость, кровотечение из десен); нечастые- перфорация кишечника (имеется сообщение об одном летальном исходе).Со стороны мочеполовой системы: очень частые - инфекции мочевыводящих путей (включая цистит), дизурия, гематурия, учащение мочеиспускания; частые - почечная недостаточность (включая случаи с летальным исходом).Со стороны кожи и подкожных тканей: очень частые - сыпь (в том числе пятнистопапулезная, пустулезная сыпь, экзема, зудящая сыпь, генерализованная сыпь, макулезная сыпь, папулезная сыпь), крапивница (включая генерализованную крапивницу), кожный зуд, акне, нарушение структуры ногтевой пластины, сухость кожи; частые - эксфолиативный дерматит, экхимозы***, петехии***.Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: очень частые- боль в спине, артралгия; частые - миалгия (включая спазмы мышц нижних конечностей).Со стороны иммунной системы: частые - аллергические реакции, реакции гиперчувствительности.Нарушения метаболизма и питания: очень частые - гипокалиемия, гипергликемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, снижение аппетита; частые - гипофосфатемия, сахарный диабет, дегидратация, гипокальциемия. Лабораторные показатели: очень частые - повышение концентрации креатинина в плазме крови; частые - повышение активности ACT и аланинаминотрансферазы (АЛТ). Прочие: очень частые - боль в грудной клетке, отеки (включая генерализованные отеки, периферические отеки, отек лица, отек мошонки, отек гениталий), повышение температуры тела, слабость, астения (имеется сообщение об одном летальном исходе), присоединение вторичных бактериальных или вирусных инфекций (в том числе целлюлит, опоясывающий герпес, герпес слизистой оболочки ротовой полости, герпес глаз, простой герпес, абсцесс, грипп, раневые инфекции (включая послеоперационные раны)); частые - замедленное заживление ран, озноб, сепсис* (включая септический шок), кандидоз кожи и слизистых оболочек, грибковые инфекции/грибковый дерматит, боль различной локализации.* нежелательные реакции 3 и более степени в соответствии с критериями оценки степени тяжести наиболее частых нежелательных явлений Национального института рака США (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events) наблюдались в большинстве случаев в ходе клинических исследований применения темсиролимуса для лечения лимфомы из клеток мантийной зоны.** нежелательные реакции всех степеней в соответствии с критериями оценки степени тяжести наиболее частых нежелательных явлений Национального института рака США (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events) наблюдались в большинстве случаев в ходе клинических исследований применения темсиролимуса для лечения лимфомы из клеток мантийной зоны.*** все нежелательные реакции 1 и 2 степени в соответствии с критериями оценки степени тяжести наиболее частых нежелательных явлений Национального института рака США (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events) наблюдались в ходе клинических исследований применения темсиролимуса для лечения лимфомы из клеток мантийной зоны.В ходе постмаркетинговых исследований применения препарата Торизел® отмечались случаи развития синдрома Стивенса-Джонсона, рабдомиолиза, реакций по типу ангионевротического отека, пневмонии, вызванной Pneumocystis jiroveci.

Темсиролимус является селективным ингибитором фермента mTOR-киназы (мишени рапамицина млекопитающих). Темсиролимус связывается с внутриклеточным белком FKBP-12, образуя комплекс белок-темсиролимус, который, в свою очередь, связываясь с mTOR-киназой, подавляет активность этого фермента и опосредованно контролирует деление клеток.Ингибирование активности mTOR-киназы приводит к прекращению роста опухолевых клеток в G1 фазе, в результате чего происходит селективное нарушение трансляции белков, регулирующих клеточный цикл, таких как циклины D-типа, с-мик и орнитин декарбоксилаза. При связывании mTOR-киназы блокируется ее способность к фосфорилированию и, как следствие, - способность к контролю активности факторов трансляции белков, в частности, 4Е-ВР1 и S6K (оба "подчиняются" mTOR в Р13-киназном/АКТ пути), что, в свою очередь, контролирует деление клетки.Помимо белков, регулирующих клеточный цикл, mTOR-киназа может регулировать трансляцию факторов, индуцируемых гипоксией (HIF): HIF-1 и HIF-2 альфа. Эти факторы транскрипции определяют способность опухолей адаптироваться к гипоксической микросреде и продуцировать ангиогенный фактор сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF). Таким образом, противоопухолевый эффект темсиролимуса можно также объяснить его способностью снижать уровни HIF и VEGF в опухоли или опухолевой микросреде, что приводит к торможению развития кровеносных сосудов.Данные об эффективности и безопасности препарата Торизел® получены в ходе рандомизированных исследований у больных распространенным почечно-клеточным раком и у больных лимфомой из клеток мантийной зоны.

1. Государственный реестр лекарственных средств;

2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);

3. Международная классификация болезней 10-го пересмотра;

4. Официальная инструкция производителя