Тритаце, таблетки 10 мг, 28 шт.

Таблетки следует принимать независимо от приема пищи (то есть,таблетки могут приниматься как до, так и вo время или после приемапищи) и запивать достаточным количеством (1/2 стакана) воды. Нельзяразжевывать или перед приемом измельчать таблетки.

Доза подбирается в зависимости от терапевтического эффекта ипереносимости препарата пациентом.

Лечение препаратом Тритаце® обычно является длительным, а егопродолжительность в каждом конкретном случае определяется врачом.Если не назначается иначе, то при нормальной функции почек и печенирекомендуются представленные далее режимы дозирования.

Артериальная гипертензия

Обычно начальная доза составляет 2,5 мг 1 раз в сутки утром (вэтом случае можно применять таблетки Тритаце® 2,5 мг или 5 мг сриской). Если при приеме препарата в этой дозе в течение 3-х недельи более не удается нормализовать АД, то доза может быть увеличенадо 5 мг рамиприла в сутки.

При недостаточной эффективности дозы 5 мг через 2-3 недели онаможет быть еще удвоена до максимальной рекомендуемой суточной дозы- 10 мг в сутки.

В качестве альтернативы к увеличению дозы до 10 мг в сутки, принедостаточной гипотензивной эффективности суточной дозы 5 мг,возможно добавление к лечению других гипотензивных препаратов, вчастности, диуретиков или блокаторов "медленных" кальциевыхканалов.

Хроническая сердечная недостаточность

Рекомендованная начальная доза: 1,25 мг 1 раз в сутки (в этомслучае можно применять таблетки Тритаце® 2,5 мг с риской). Взависимости от реакции пациента на проводимую терапию доза можетувеличиваться.

Рекомендуется удваивать дозу с интервалом 1-2 недели. Еслитребуется прием суточной дозы 2,5 мг и выше, она может даваться какоднократно в сутки, так и делиться на 2 приема.

Максимальная рекомендованная суточная доза составляет 10 мг.

Диабетическая или недиабетическая нефропатия

Рекомендованная начальная доза: 1,25 мг 1 раз в сутки (в этомслучае можно применять таблетки Тритаце® 2,5 мг риской). Доза можетувеличиваться до 5 мг 1 раз в сутки. При данных состояниях дозывыше 5 мг 1 раз в сутки в контролируемых клинических исследованияхизучены недостаточно.

Снижение риска развития инфаркта миокарда, инсульта илисердечно-сосудистой смертности у пациентов с высокимсердечно-сосудистым риском.

Рекомендованная начальная доза: 2,5 мг 1 раз в сутки (в этомслучае можно применять таблетки Тритаце® 2,5 мг или 5 мг сриской).

В зависимости от переносимости препарата пациентом дозу можнопостепенно увеличивать. Рекомендуется удвоить дозу через 1 неделюлечения, а в течение следующих 3 недель лечения - увеличить ее дообычной поддерживающей дозы 10 мг 1 раз в сутки.

Дозы, превышающие 10 мг, в контролируемых клиническихисследованиях изучены недостаточно.

Применение препарата у пациентов с КК менее 0,6 мл/сек изученонедостаточно.

Сердечная недостаточность с клиническими проявлениями,развившаяся в течение первых нескольких дней (со 2 по 9 сутки)после острого инфаркта миокарда

Начальная доза

Лечение может быть начато не ранее чем через 48 часов от моментаинфаркта миокарда (предпочтительно со 2-х по 9-ые суткизаболевания) у клинически и гемодинамически стабильных пациентов склиническими проявлениями сердечной недостаточности.Рекомендованная начальная доза рамиприла составляет 2,5 мг 2 раза всутки (утром и вечером).

После приема первой дозы пациент должен находиться под врачебнымнаблюдением не менее двух часов, или же не менее одного часа послестабилизации АД. При непереносимости первой дозы рамиприла(чрезмерное снижение АД), рекомендуется применение рамиприла в дозе1,25 мг 2 раза в сутки в течение двух дней с последующимувеличением дозы до 2,5 мг 2 раза в сутки. Если не удаетсяувеличить дозу рамиприла до 2,5 мг 2 раза в сутки, то применениепрепарата необходимо прекратить.

Титрование и поддерживающая доза

В дальнейшем, в зависимости от реакции пацента, дозу рамиприларекомендуется увеличивать вдвое с интервалом в 1-3 дня до целевойподдерживающей дозы 5 мг 2 раза в сутки.

Максимальная рекомендуемая суточная доза рамиприла составляет 10мг (предпочтительным является разделение суточной дозы на 2приема).

В настоящее время опыт лечения пациентов с выраженной сердечнойнедостаточностью (III-IV функциональный класс по классификацииNYHA), возникшей непосредственно после острого инфаркта миокарда,является недостаточным. Если у таких пациентов принимается решениео проведении лечения рамиприлом, то рекомендуется начинать лечениес наименьшей возможной дозы (1,25 мг 1 раз в сутки) и соблюдатьособую осторожность при каждом увеличении дозы.

Применение препарата Тритаце® у отдельных групп пациентов

Пациенты с нарушениями функции почек

При СКФ от 50 до 20 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности теланачальная суточная доза обычно составляет 1,25 мг (в этом случаеможно применять таблетки Тритаце® 2,5 мг с риской). Максимальнодопустимая суточная доза - 5 мг.

Пациенты с не полностью скорректированной потерей жидкости иэлектролитов, пациенты с тяжелой артериальной гипертензией, а такжепациенты, для которых чрезмерное снижение АД представляетопределенный риск (например, при тяжелом атеросклеротическомпоражении коронарных и мозговых артерий).

Начальная доза снижается до 1,25 мг/сутки (в этом случае можноприменять таблетки Тритаце® 2,5 мг с риской).

Пациенты с предшествующей терапией диуретиками

Необходимо при возможности отменить диуретики за 2-3 дня (взависимости от продолжительности действия диуретиков) до началалечения препаратом Тритаце® или, по крайней мере, сократить дозупринимаемых диуретиков. Лечение таких пациентов следует начинать ссамой низкой дозы, равной 1,25 мг рамиприла (в этом случае можноприменять таблетки Тритаце® 2,5 мг с риской), принимаемой 1 раз всутки утром. После приёма первой дозы и всякий раз после увеличениядозы рамиприла и (или) диуретиков, особенно "петлевых" диуретиков,пациенты должны находиться под медицинским наблюдением не менее 8 чво избежание развития неконтролируемой гипотензивной реакции.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

Начальная доза уменьшается до 1,25 мг в сутки (в этом случаеможно применять таблетки Тритаце® 2,5 мг с риской).

Пациенты с нарушениями функции печени

Реакция АД на прием препарата Тритаце® может как усиливаться (засчет замедления выведения рамиприлата), так и ослабляться (за счетзамедления превращения малоактивного рамиприла в активныйрамиприлат). Поэтому в начале лечения требуется тщательноемедицинское наблюдение. Максимальная допустимая суточная доза - 2,5мг (в этом случае можно применять таблетки Тритаце® 2,5 мг или 5 мгс риской).

повышенная чувствительность к рамиприлу, другим ингибиторам АПФ, или к любому из компонентов препарата (см. раздел «Состав и форма выпуска»);

ангионевротический отек (наследственный или идиопатический, а также после приема ингибиторов АПФ) в анамнезе — риск быстрого развития ангионевротического отека (см. раздел «Побочное действие»);

гемодинамически значимый стеноз почечных артерий (двусторонний или односторонний в случае единственной почки);

артериальная гипотензия (сАД менее 90 мм рт. ст.) или состояния с нестабильными показателями гемодинамики;

гемодинамически значимый стеноз аортального или митрального клапана или гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (ГОКМП);

первичный гиперальдостеронизм;

выраженная почечная недостаточность (Cl креатинина менее 20 мл/мин/1,73 м²) (опыт клинического применения недостаточен).

гемодиализ (опыт клинического применения недостаточен);

беременность;

период лактации;

нефропатия, лечение которой проводится ГКС, НПВС, иммуномодуляторами и/или другими цитотоксическими средствами (опыт клинического применения недостаточен, см. раздел «Взаимодействие»);

хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации (опыт клинического применения недостаточен);

возраст до 18 лет (опыт клинического применения недостаточен);

гемодиализ или гемофильтрация с использованием некоторых мембран с отрицательно заряженной поверхностью, таких как высокопроточные мембраны из полиакрилнитрила (опасность развития реакций повышенной чувствительности) (см. разделы «Взаимодействие», «Особые указания»);

аферез ЛПНП с использованием сульфата декстрана (опасность развития реакций повышенной чувствительности) (см. раздел «Особые указания»);

гипосенсибилизирующая терапия при реакциях повышенной чувствительности к ядам насекомых, таких как пчелы, осы (см. раздел «Особые указания»).

Дополнительные противопоказания при применении препарата Тритаце® в острой стадии инфаркта миокарда:

тяжелая сердечная недостаточность (функциональный класс IV по классификации NYHA);

нестабильная стенокардия;

опасные для жизни желудочковые нарушения ритма сердца;

«легочное» сердце.

С осторожностью:

состояния, при которых чрезмерное снижение АД является особенно опасным (при атеросклеротических поражениях коронарных и мозговых артерий);

состояния, сопровождающиеся повышением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), при которых при ингибировании АПФ имеется риск резкого снижения АД с ухудшением функции почек:

- выраженная артериальная гипертензия, особенно злокачественная артериальная гипертензия;

- хроническая сердечная недостаточность, особенно тяжелая или по поводу которой принимаются другие лекарственные средства с гипотензивным действием;

- гемодинамически значимый односторонний стеноз почечной артерии (при наличии обеих почек);

- предшествующий прием диуретиков;

- нарушения водно-электролитного баланса в результате недостаточного потребления жидкости и поваренной соли, диареи, рвоты, обильного потоотделения;

нарушения функции печени (недостаточность опыта применения: возможно как усиление, так и ослабление эффектов рамиприла; при наличии у пациентов цирроза печени с асцитом и отеками возможна значительная активация РААС, см. выше «Состояния, сопровождающиеся повышением активности РААС»);

нарушения функции почек (Cl креатинина более 20 мл/мин/1,73 м²) из-за риска развития гиперкалиемии и лейкопении;

состояние после трансплантации почек;

системные заболевания соединительной ткани, в т.ч. системная красная волчанка, склеродермия, сопутствующая терапия препаратами, способными вызывать изменения в картине периферической крови (возможно угнетение костномозгового кроветворения, развитие нейтропении или агранулоцитоза, см. раздел Взаимодействие);

сахарный диабет (риск развития гиперкалиемии);

пожилой возраст (риск усиления гипотензивного действия);

гиперкалиемия.

Противопоказанные комбинации.

С комбинированной терапией сакубитрил/валсартан.

Совместное применение ингибиторов АПФ и комбинации АРА II иингибитора нейтральной эндопептидазы (син.: НЭП, неприлизин) -сакубитрил/валсартан - противопоказано из-за риска развитияангионевротического отека.

Лечение препаратом Тритаце® не следует начинать до тех пор, покасакубитрил и валсартан не выведутся из организма. В случае переходас терапии препаратом Тритаце® на комбинированную терапиюсакубитрил/валсартан, не следует начинать терапию даннойкомбинацией препаратов до тех пор, пока рамиприл не выведется изорганизма.

Использование некоторых высокопроточных мембран с отрицательнозаряженной поверхностью (например, полиакрилнитриловых мембран) припроведении гемодиализа или гемофильтрации; использование декстранасульфата при аферезе липопротеинов низкой плотности.

Риск развития тяжелых анафилактоидных реакций. Если пациентунеобходимо проведение этих процедур, то следует использовать другиетипы мембран (в случае проведения плазмафереза и гемофильтрации)или перевести пациента на прием гипотензивных препаратов другихгрупп.

Одновременное применение препарата Тритаце® и препаратов,содержащих алискирен.

Одновременное применение препарата Тритаце® и препаратов,содержащих алискирен, противопоказано у пациентов с сахарнымдиабетом и/или почечной недостаточностью средней и тяжелой степени(СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела) и нерекомендуется у других пациентов.

Одновременное применение препарата Тритаце® и АРА II.

Одновременное применение препарата Тритаце® и АРА IIпротивопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и нерекомендуется у других пациентов.

Нерекомендуемые ком6инации.

С солями калия, калийсберегающими диуретиками (например,амилоридом, триамтереном, спиронолактоном, эплереноном [производнымспиронолактона]), другими лекарственными препаратами, способнымиувеличивать содержание калия в сыворотке крови (включая АРА II,такролимус, циклоспорин; триметоприм, сулъфаметоксазол, входящие всостав ко-тримоксазола [комбинированное антибактериальное средство,содержащее сульфаметоксазол и триметоприм]).

Возможно повышение содержания калия в сыворотке крови, иногдазначительно выраженное (при одновременном применении требуетсятщательный контроль содержания калия в сыворотке крови).

Комбинации, которые следует применять с осторожностью.

С гипотензивными лекарственными средствами (например,диуретиками) и другими лекарственными средствами, способнымиснижать АД (нитратами, трициклическими антидепрессантами,средствами для общей и местной анестезии, баклофеном, алфузозином,доксазозином, празозином, тамсулозином, теразозином).

Потенцирование антигипертензивного эффекта; при комбинации сдиуретиками следует регулярно контролировать содержание натрия всыворотке крови.

Со снотворными, наркотическими и обезболивающими лекарственнымисредствами.

Возможно более выраженное снижение АД.

С вазопрессорными симпатомиметиками (эпинефрином (адреналином),изопротеренолом, добутамином, допамином).

Уменьшение антигипертензивного действия препарата Тритаце®,рекомендуется особенно тщательный контроль АД.

С аллопуринолом, прокаинамидом, цитостатиками,иммунодепрессантами, кортикостероидами (глюкокортикостероидами иминералокортикостероидами) и другими лекарственными средствами,которые могут влиять на гематологические показатели.

Совместное применение увеличивает риск развития гематологическихреакций.

С солями лития.

Повышение сывороточной концентрации лития и усиление кардио- инейротоксического действия лития. Поэтому следует контролироватьсодержание лития в сыворотке крови.

С гипогликемическими средствами (например, инсулинами,гипогликемическими средствами для приема внутрь (производнымисульфонилмочевины)).

В связи с уменьшением инсулинорезистентности под влияниемингибиторов АПФ возможно усиление гипогликемического эффекта этихлекарственных средств, вплоть до развития гипогликемии.Рекомендуется особенно тщательный мониторинг концентрации глюкозы вкрови в начале их совместного применения с ингибиторами АПФ.

С ингибиторами дипептидилпептидазы IV типа (ДПП-IV)(глиптиками), например, ситаглиптином, саксаглиптыиом,вилдаглиптином, линаглиптином.

Повышенный риск развития ангионевротического отека.

С ингибиторами mTOR (mammalian Targef of Rapamycin - мишеньрапамицина в клетках млекопитающих), например, темсиролимусом,сиролимусом, эверолимусом.

У пациентов, принимавших одновременно ингибиторы АПФ иингибиторы mTOR, наблюдалось увеличение частоты развитияангионевротического отека.

С рацекадтрилом.

При одновременном применении ингибитэров АПФ и ингибиторовнейтральной эндопептидазы (син.: НЭП, неприлизин), таких какрацекадотрил (средство для лечения диареи), сообщалось о повышенномриске развития ангионевротического отека.

С эстрамустином.

Повышенный риск развития ангионевротического отека.

Комбинации, которые следует принимать во внимание.

С нестероидными противовоспалительными средствами (индометацин,ацетилсалициловая кислота).

Возможно ослабление действия препарата Тритаце®, повышение рисканарушения функции почек и повышение содержания калия в сывороткекрови.

С гепарином.

Возможно повышение содержания калия в сыворотке крови.

С натрия хлоридом.

Ослабление антигипертензивного действия препарата Тритаце® именее эффективное лечение симптомов хронической сердечнойнедостаточности.

С этанолом.

Усиление симптомов вазодилатации. Препарат Тритаце® можетусиливать воздействие этанола на организм.

С эстрогенами.

Ослабление антигипертензивного действия препарата Тритаце®(задержка жидкости).

Десенсибилизирующая терапия при повышенной чувствительности кядам насекомых.

Ингибиторы АПФ, включая препарат Тритаце®, увеличиваютвероятность развития тяжелых анафилактических или анафилактоидныхреакций на яды насекомых. Предполагается, что этот эффект можетвозникнуть и при применении других аллергенов.

С препаратами золота для парентерального введения (натрияауротиомaлaт).

При одновременном применении ингибиторов АПФ (включая рамиприл)с препаратами золота для парентерального введения (натрияауротиомалат) сообщалось о развитии следующих реакций: приливыкрови к коже лица, тошнота, рвота и гипотензия.

С тканевыми активаторами плазминогена.

В обсервационных исследованиях выявлена повышенная частотаразвития ангионевротического отека у пациентов, принимавшихингибиторы АПФ после применения алтеплазы для тромболитическойтерапии ишемического инсульта.

Указанные ниже нежелательные эффекты даются в сооветствии со следующими градациями частоты их возникновения: очень часто — ≥10%; часто — >1–<10%; иногда — >0,1–<1%; редко — 0,01–0,1%; очень редко — <0,01%, включая отдельные сообщения; частота неизвестна — по имеющимся данным установить частоту возникновения не представляется возможным.

Нарушения со стороны сердца: иногда — ишемия миокарда, включая развитие приступа стенокардии или инфаркта миокарда, тахикардия, аритмии (появление или усиление), сердцебиение, периферические отеки.

Нарушения со стороны сосудов: часто — чрезмерное снижение АД, нарушение ортостатической регуляции сосудистого тонуса (ортостатическая гипотензия), синкопальные состояния; иногда — «приливы» крови к коже лица; редко — возникновение или усиление нарушений кровообращения на фоне стенозирующих сосудистых поражений, васкулит; частота неизвестна — синдром Рейно.

Нарушения со стороны ЦНС: часто — головная боль, ощущение «легкости» в голове; иногда — головокружение, агевзия (утрата вкусовой чувствительности), дисгевзия (нарушение вкусовой чувствительности); редко — тремор, нарушение равновесия; частота неизвестна — ишемия головного мозга, включая ишемический инсульт и преходящее нарушение мозгового кровообращения, нарушение психомоторных реакций, парестезии (ощущение жжения), паросмия (нарушение восприятия запахов).

Нарушения со стороны органа зрения: иногда — зрительные расстройства, включая нечеткость зрительного восприятия; редко — конъюнктивит.

Нарушения со стороны органа слуха: редко — нарушения слуха, звон в ушах.

Нарушения со стороны психики: иногда — подавленное настроение, тревога, нервозность, двигательное беспокойство, нарушения сна, включая сонливость; редко — спутанность сознания; частота неизвестна — нарушение внимания.

Нарушения со стороны дыхательной системы: часто — «сухой» кашель (усиливающийся по ночам и в положении лежа), бронхит, синусит, одышка; иногда — бронхоспазм, включая утяжеление течения бронхиальной астмы, заложенность носа.

Нарушения со стороны пищеварительного тракта: часто — воспалительные реакции в желудке и кишечнике, расстройства пищеварения, ощущение дискомфорта в области живота, диспепсия, диарея, тошнота, рвота; иногда — панкреатит, в т.ч. и с летальным исходом (случаи панкреатита с летальным исходом при приеме ингибиторов АПФ наблюдались крайне редко), повышение активности ферментов поджелудочной железы в плазме крови, интестинальный ангионевротический отек, боли в животе, гастрит, запор, сухость слизистой оболочки полости рта; редко — глоссит; частота неизвестна — афтозный стоматит (воспалительная реакция слизистой оболочки полости рта).

Нарушения со стороны гепатобилиарной системы: иногда — повышение активности печеночных ферментов и концентрации конъюгированного билирубина в плазме крови; редко — холестатическая желтуха, гепатоцеллюлярные поражения; частота неизвестна — острая печеночная недостаточность, холестатический или цитолитический гепатит (летальный исход наблюдался крайне редко).

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: иногда — нарушение функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности, увеличение выделения количества мочи, усиление ранее существовавшей протеинурии, повышение концентрации мочевины и креатинина в крови.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: иногда — преходящая импотенция за счет эректильной дисфункции, снижение либидо; частота неизвестна — гинекомастия.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: иногда — эозинофилия; редко — лейкопения, включая нейтропению и агранулоцитоз, уменьшение количества эритроцитов в периферической крови, снижение концентрации гемоглобина, тромбоцитопения; частота неизвестна — угнетение костномозгового кроветворения, панцитопения, гемолитическая анемия.

Нарушения со стороны кожных покровов и слизистых оболочек: часто — кожная сыпь, в частности, макулопапулезная; иногда — ангионевротический отек, в т.ч. и с летальным исходом (отек гортани может вызвать обструкцию дыхательных путей, приводящую к летальному исходу), кожный зуд, гипергидроз (повышенная потливость); редко — эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолизис; очень редко — реакции фотосенсибилизации; частота неизвестна — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, пемфигус, утяжеление течения псориаза, псориазоподобный дерматит, пемфигоидная или лихеноидная (лишаевидная) экзантема или энантема, алопеция.

Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто — мышечные судороги, миалгия; иногда — артралгия.

Нарушения со стороны обмена веществ, питания и лабораторных показателей: часто — повышение концентрации калия в крови; иногда — анорексия, снижение аппетита; частота неизвестна — снижение концентрации натрия в крови.

Нарушения со стороны иммунной системы: частота неизвестна — анафилактические или анафилактоидные реакции (при ингибировании АПФ увеличивается количество анафилактических или анафилактоидных реакций на яды насекомых), повышение концентрации антинуклеарных антител.

Общие нарушения: часто — боли в груди, чувство усталости; иногда — повышение температуры тела; редко — астения (слабость).

Симптомы: чрезмерная периферическая вазодилатация с развитием выраженного снижения АД, шока; брадикардия, водно-электролитные расстройства, острая почечная недостаточность, ступор.

Лечение: промывание желудка, назначение адсорбентов (по возможности в течение первых 30 мин). В случае выраженного снижения АД к терапии по восполнению ОЦК и восстановлению электролитного баланса дополнительно может быть назначено введение альфа₁-адренергических агонистов (норэпинефрин), дофамина и ангиотензина-II (ангиотензинамид). В случае рефрактерной к медикаментозному лечению брадикардии может потребоваться установка временного искусственного водителя ритма. При передозировке необходимо мониторировать сывороточные концентрации креатинина и электролитов.

в блистере 14 шт., в коробке 2 блистера.

в блистере 14 шт., в коробке 2 блистера.

в блистере 14 шт.; в пачке картонной 2 блистера.

Белые или почти белые, продолговатые таблетки с разделительнойриской с обеих сторон, "перетяжками" на боковых сторонах в областириски и гравировкой "НМО/НМО" на одной стороне.

После приема внутрь рамиприл быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта (50-60%). Прием пищи замедляет его абсорбцию, ноне влияет на полноту всасывания.

Рамиприл подвергается интенсивному пресистемномуметаболизму/активации (главным образом, в печени путем гидролиза),в результате которого образуется его единственный активныйметаболит - рамипрклат, активность которого в отношенииингибирования АПФ примерно в 6 раз превышает активность рамиприла.Кроме этого, в результате метаболизма рамиприла образуется необладающий фармакологической активностью дикетопиперазин, которыйзатем подвергается конъюгации с глюкуроновой кислотой, рамиприлаттакже глюкуронируется и метаболизируется до дикетопиперазиновойкислоты.

Биодоступность рамиприла после приема внутрь колеблется от 15%(для дозы 2,5 мг) до 28% (для дозы 5 мг). Биодоступность активногометаболита - рамиприлата - после приема внутрь 2,5 мг и 5 мграмиприла составляет приблизительно 45% (по сравнению с егобиодоступностью после внутривенного введения в тех же дозах).

После приема рамиприла внутрь максимальные плазменныеконцентрации рамиприла и рамиприлата достигаются через 1 и 2-4 ч,соответственно.

Снижение плазменной концентрации рамиприлата происходит внесколько этапов: фаза распределения и выведения с периодомполувыведения (Т1/2) рамиприлата, составляющим приблизительно 3 ч,затем промежуточная фаза с Т1/2 рамиприлата, составляющимприблизительно 15 ч, и конечная фаза с очень низкой концентрациейрамиприлата в плазме крови и Т1/2 рамиприлата, составляющимприблизительно 4-5 дней. Эта конечная фаза обусловлена медленнымвысвобождением рамиприлата из прочной связи с рецепторами АПФ.Несмотря на продолжительную конечную фазу при однократном в течениесуток приеме рамиприла внутрь в дозе 2,5 мг и более, равновеснаяплазменная концентрация рамиприлата достигается приблизительночерез 4 дня лечения. При курсовом назначении препарата"эффективный" Т1/2 в зависимости от дозы составляет 13-17 ч.

Связывание с белками плазмы крови для рамиприла и рамиприлатасоставляет приблизительно 73% и 56%, соответственно.

После внутривенного введения объем распределения рамиприла ирамиприлата составляет приблизительно 90 л и 500 л,соответственно.

После приема внутрь меченного радиоактивным изотопом рамиприла(10 мг) 39% радиоактивности выводится через кишечник и около 6% -почками.

После внутривенного введения рамиприла 50-60% дозыобнаруживается в моче в виде рамиприла и его метаболитов. Послевнутривенного введения рамиприлата около 70% дозы обнаруживается вмоче в виде рамиприлата и его метаболитов, иначе говоря, привнутривенном введении рамиприла и рамиприлата значительная частьдозы выводится через кишечник с желчью, минуя почки (50% и 30%,соответственно).

После приема внутрь 5 мг рамиприла у пациентов с дренированиемжелчных протоков практически одинаковые количества рамиприла и егометаболитов выделяются почками и через кишечник в течение первых 24ч после приема.

Приблизительно 80-90% метаболитов в моче и желчи былиидентифицированы как рамиприлат и метаболиты рамиприлата. Рамиприлаглюкуронид и рамиприла дикетопиперазин составляют приблизительно10-20% от общего количества, а содержание в моченеметаболизированного рамиприла составляет приблизительно 2%.

В исследованиях на животных было показано, что рамиприлвыделяется в материнское молоко.

При нарушениях функции почек с клиренсом креатинина (КК) менее60 мл/мин выведение рамиприлата и его метаболитов почкамизамедляется.

Это приводит к повышению плазменной концентрации рамиприлата,которая снижается медленнее, чем у пациентов с нормальной функциейпочек.

При приеме рамиприла в высоких дозах (10 мг) нарушение функциипечени приводит к замедлению пресистемного метаболизма рамиприла доактивного рамиприлата и более медленному выведению рамиприлата.

У здоровых добровольцев и у пациентов с артериальнойгипертензией после двух недель лечения рамиприлом в суточной дозе 5мг не наблюдается клинически значимого накопления рамиприла ирамиприлата.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью после двухнедель лечения рамиприлом в суточной дозе 5 мг отмечается 1,5-1,8кратное увеличение плазменных концентраций рамиприлата и площадипод фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC).

У здоровых добровольцев пожилого возраста (65-76 лет)фармакокинетика рамиприла и рамиприлата существенно не отличаетсяот таковой у молодых здоровых добровольцев.

Образующийся под влиянием "печеночных" ферментов активныйметаболит рамиприла - рамиприлат - является длительно действующимингибитором АПФ (синонимы АПФ: кининаза II,дипептидилкарбоксидипептидаза I).

АПФ в плазме крови и тканях катализирует превращениеангиотензина I в ангиотензин II, который обладает сосудосуживающимдействием, и распад брадикинина, который обладает сосудорасширяющимдействием. Поэтому при приеме рамиприла внутрь уменьшаетсяобразование ангиотензина II и происходит накопление брадикинина,что приводит к расширению сосудов и снижению артериального давления(АД). Вызываемое рамиприлом повышение активностикалликреин-кининовой системы в крови и тканях с активациейпростагландиновой системы и увеличением синтеза простагландинов,стимулирующих образование оксида азота в эндотелиоцитах,обуславливает его кардиопротективное и эндотелиопротективноедействие.

Ангиотензин II стимулирует выработку ал1ьдостерона, поэтомуприем рамиприла приводит к снижению секреции альдостерона иповышению концентраций ионов калия в сыворотке крови.

При снижении концентрации ангиотензина II в крови устраняетсяего ингибирующее влияние на секрецию репина по типу отрицательнойобратной связи, что приводит к повышению активности ренина плазмыкрови.

Предполагается, что развитие некоторых нежелательных реакций (вчастности, "сухого" кашля) связано с повышением активностибрадикинина.

У пациентов с артериальной гипертензией прием рамиприла приводитк снижению АД в положении "лежа" и "стоя", без компенсаторногоувеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС), рамиприл значительноснижает общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС),практически не вызывая изменений почечного кровотока и скоростиклубочковой фильтрации.

Антигипертензивное действие начинает проявляться через 1-2 чпосле приема внутрь разовой дозы препарата, достигая наибольшегозначения через 3-6 ч, и сохраняется в течение 24 ч. При курсовомприеме препарата Тритаце® антигипертензивный эффект можетпостепенно увеличиваться, стабилизируясь обычно к 3-4 неделерегулярного приема препарата и затем сохраняясь в течениедлительного времени. Внезапное прекращение приема препарата неприводит к быстрому и значительному повышению АД (отсутствиесиндрома "отмены").

У пациентов с артериальной гипертензией рамиприл замедляетразвитие и прогрессирование гипертрофии миокарда и сосудистойстенки.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью рамиприлснижает ОПСС (уменьшает постнагрузку на сердце), увеличиваетемкость венозного русла и снижает давление наполнения левогожелудочка, что, соответственно, приводит к уменьшению преднагрузкина сердце. У этих пациентов при приеме рамиприла наблюдаетсяувеличение сердечного выброса, фракции выброса и улучшениепереносимости физической нагрузки.

При диабетической и недиабетической нефропатии прием рамиприлазамедляет скорость прогрессирования почечной недостаточности ивремя наступления терминальной стадии почечной недостаточности и,благодаря этому, уменьшает потребность в проведении гемодиализа илитрансплантации почки. При начальных стадиях диабетической илинедиабетической нефропатии рамиприл уменьшает частоту возникновенияальбуминурии.

У пациентов с высоким риском развития сердечно-сосудистыхзаболеваний вследствие сосудистых поражений (диагностированнаяишемическая болезнь сердца, облитерирующие заболеванияпериферических артерий в анамнезе, инсульт в анамнезе) илисахарного диабета с не менее чем одним дополнительным факторомриска (микроальбуминурия, артериальная гипертензия, увеличениеконцентраций общего холестерина (ОХ), снижение концентрацийхолестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП), курение)присоединение рамиприла к стандартной терапии значительно снижаетчастоту развития инфаркта миокарда, инсульта и смертности отсердечно-сосудистых причин. Кроме этого, рамиприл снижаетпоказатели общей смертности, а также потребность в проведениипроцедур реваскуляризации и замедляет возникновение илипрогрессирование хронической сердечной недостаточности.

У пациентов с сердечной недостаточностью с клиническимипроявлениями, развившейся в первые дни острого инфаркта миокарда(2-9 сутки), применение рамиприла, начатое с 3-го по 10-й деньострого инфаркта миокарда, снижало смертность (на 27%), рисквнезапной смерти (на 30%), риск прогрессирования сердечнойнедостаточности до тяжелой (III-IV функциональный класс поклассификации NYHA)/peзистентной к терапии (на 23%), вероятностьпоследующей госпитализации из-за развития сердечной недостаточности(на 26%).

В общей популяции пациентов, а также у пациентов с сахарнымдиабетом, как с артериальной гипертензией, так и с нормальнымипоказателями АД, рамиприл значительно снижает риск развитиянефропатии и возникновения микроальбуминурии.

эссенциальная гипертензия;

хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии, в частности, в комбинации с диуретиками);

диабетическая или недиабетическая нефропатия доклинические и клинически выраженные стадии, в т.ч. с выраженной протеинурией в особенности, при сочетании с артериальной гипертензией;

снижение риска развития инфаркта миокарда, инсульта или сердечно-сосудистой смертности у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском:

- у пациентов с подтвержденной ИБС, инфарктом миокарда в анамнезе или без него, включая пациентов, перенесших чрескожную транслюминальную коронарную ангиопластику, аортокоронарное шунтирование;

- у пациентов с инсультом в анамнезе;

- у пациентов с окклюзионными поражениями периферических артерий;

- у пациентов с сахарным диабетом с не менее чем одним дополнительным фактором риска (микроальбуминурия, артериальная гипертензия, повышение плазменных концентраций ОХ, снижение плазменных концентраций ХС-ЛПВП, курение);

сердечная недостаточность, развившаяся в течение первых нескольких дней (2–9 сут) после острого инфаркта миокарда (см. раздел «Фармакодинамика»).

Беременность

Рамиприл противопоказан при беременности, так как он можетоказывать токсическое действие на плод (нарушение развития почек,нарушение функции почек, олигогидрамнион, контрактура конечностей,деформация костей черепа, гипоплазия легких) и новорожденного(почечная недостаточность, олигурия, артериальная гипотензия,гиперкалиемия).

Поэтому перед началом приема препарата у женщин детородноговозраста следует исключить беременность.

Если женщина планирует беременность, то лечение ингибиторами АПФдолжно быть прекращено.

В случае наступления беременности во время лечения препаратомТритаце®, следует, как можно скорее, прекратить его прием иперевести пациентку на прием других препаратов, при применениикоторых риск для ребенка будет наименьшим.

Если воздействие ингибиторов АПФ имело место во втором триместребеременности или на более поздних сроках, рекомендуетсяультразвуковое исследование плода для контроля функции почек исостояния костей черепа. Новорожденных, чьи матери во времябеременности принимали ингибиторы АПФ, необходимо тщательнонаблюдать из-за риска развития артериальной гипотензии, олигурии игиперкалиемии.

Период грудного вскармливания

Если лечение препаратом Тритаце® необходимо в период грудноговскармливания, то грудное вскармливание должно быть прекращено.

Перед началом лечения препаратом Тритаце® необходимо устранитьгипонатриемию и гиповолемию. У пациентов, ранее принимавшихдиуретики, необходимо их отменить или, по крайней мере, снизить ихдозу за 2-3 дня до начала приема препарата Тритаце® (в этом случаеследует тщательно контролировать состояние пациентов с хроническойсердечной недостаточностью, в связи с возможностью развития у нихдекомпенсации при увеличении объема циркулирующей крови).

После приема первой дозы препарата, а также при увеличении егодозы и/или дозы диуретиков (особенно "петлевых"), необходимообеспечить тщательное медицинское наблюдение за пациентом в течениене менее 8 ч для своевременного принятия соответствующих мер вслучае чрезмерного снижения АД.

Если препарат Тритаце® применяется впервые или в высокой дозе упациентов с повышенной активностью РААС, то у них следует тщательноконтролировать АД, особенно в начале лечения, так как у этихпациентов имеется повышенный риск чрезмерного снижения АД.

При злокачественной артериальной гипертензии и сердечнойнедостаточности, в особенности, в острой стадии инфаркта миокарда,лечение препаратом Тритаце® следует начинать только в условияхстационара.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью приемпрепарата может привести к развитию выраженного снижения АД,которое в ряде случаев сопровождается олигурией или азотемией иредко - развитием острой почечной недостаточности.

Следует соблюдать осторожность при лечении пожилых пациентов,так как они могут быть особенно чувствительны к ингибиторам АПФ, вначальной фазе лечения рекомендуется контролировать показателифункции почек.

У пациентов, для которых снижение АД может представлятьопределенный риск (например, у пациентов с атеросклеротическимсужением коронарных или мозговых артерий), лечение должноначинаться под строгим медицинским наблюдением.

Следует соблюдать осторожность при физической нагрузке и/илижаркой погоде из-за риска повышенного потоотделения и дегидратациис развитием артериальной гипотензии, вследствие уменьшения объемациркулирующей крови и снижения содержания натрия в крови.

Во время лечения препаратом Тритаце® не рекомендуетсяупотреблять алкоголь (этанол).

Преходящее чрезмерное снижение АД не является противопоказаниемдля продолжения лечения после стабилизации АД. В случае повторногоразвития выраженного снижения АД следует уменьшить дозу илиотменить препарат.

Одновременное применение препарата Тритаце® с препаратами,содержащими алискирен, или с АРА II, приводящее к двойной блокадеРААС, не рекомендуется в связи с риском чрезмерного снижения АД,развития гиперкалиемии и ухудшения функции почек по сравнению смонотерапией.

Одновременное применение препарата Тритаце® и препаратов,содержащих алискирен, противопоказано у пациентов с сахарнымдиабетом и/или почечной недостаточностью средней и тяжелой степени(СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела) и нерекомендуется у других пациентов.

Одновременное применение АРА II противопоказано у пациентов сдиабетической нефропатией и не рекомендуется у другихпациентов.

Ангионевротический отек

У пациентов, получавших лечение ингибиторами АПФ, наблюдалисьслучаи ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка,глотки или гортани. При возникновении отечности в области лица(губы, веки) или языка, либо нарушения глотания или дыхания пациентдолжен немедленно прекратить прием препарата.

Ангионевротический отек, локализующийся в области языка, глоткиили гортани (возможные симптомы: нарушение глотания или дыхания),может угрожать жизни и требует проведения неотложных мер по егокупированию: подкожное введение 0,3-0,5 мг или внутривеннокапельное введение 0,1 мг эпинефрина (адреналина) (под контролемАД, ЧСС и ЭКГ) с последующим применением глюкокортикостероидов(в/в, в/м или внутрь); также рекомендуется внутривенное введениеантигистаминных препаратов (антагонистов H1- и Н2-гистаминовыхрецепторов), а в случае недостаточности инактиваторор ферментаС1-эстеразы, можно рассмотреть вопрос о необходимости введения вдополнение к эпинефрину (адреналину) ингибиторов ферментаС1-эстеразы. Пациент должен быть госпитализирован, и наблюдение заним должно проводиться до полного купирования симптомов, но неменее 24 ч.

У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, наблюдались случаиинтестинального ангионевротического отека, который проявлялсяболями в животе с тошнотой и рвотой или без них; в некоторыхслучаях одновременно наблюдался и (ангионевротический отеклица.

При появлении у пациента на фоне лечения ингибиторами АПФвышеописанных симптомов следует при проведении дифференциальногодиагноза рассматривать и возможность развития у них интестинальногоангионевротического отека.

При одновременном применении с другими препаратами, которыемогут вызывать развитие ангионевротического отека, повышается рисквозникновения ангионевротического отека (см. разделы"Противопоказание", "Взаимодействие с другими лекарственнымисредствами").

Лечение, направленное на десенсибилизацию к яду насекомых (такихкак пчёлы, осы), и одновременный приём ингибиторов АПФ могутинициировать анафилактические и анафилактоидные реакции (например,снижение АД, одышка, рвота, аллергические кожные реакции), которыемогут иногда быть опасными для жизни. На фоне лечения ингибиторамиАПФ реакции повышенной чувствительности на яд насекомых (таких какпчёлы, осы) развиваются быстрее и протекают тяжелее. Еслинеобходимо проведение десенсибилизации к яду насекомых, тоингибитор АПФ должен быть временно заменён соответствующимлекарственным препаратом другой группы.

При применении ингибиторов АПФ были описаны опасные для жизни,быстро развивающиеся анафилактоидные реакции, иногда вплоть доразвития шока во время проведения гемодиализа или плазмофильтрациис использованием определенных высокопроточных мембран (например,полиакрилнитриловых мембран) (см. также инструкции производителеймембран). Необходимо избегать совместного применения Тритаце® ииспользования такого типа мембран, например, для срочногогемодиализа или гемофильтрации. В данном случае предпочтительноиспользование других типов мембран или исключение приемаингибиторов АПФ.

Сходные реакции наблюдались при аферезе липопротеинов низкойплотности с применением декстрана сульфата. Поэтому данный метод неследует применять у пациентов, получающих ингибиторы АПФ.

Нарушения функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени реакция на лечениепрепаратом Тритаце® может быть усиленной или ослабленной. Кромеэтого, у пациентов с тяжелым циррозом печени с отеками и/илиасцитом возможна значительная активация РААС, поэтому при леченииэтих пациентов следует соблюдать особую осторожность.

Хирургические вмешательства

Перед хирургическим вмешательством (включая стоматологическое)необходимо предупредить хирурга/анестезиолога о приеме ингибиторовАПФ.

Кашель

При применении препарата Тритаце® может возникнуть сухой,непродуктивный, длительный кашель, который исчезает послепрекращения применения ингибиторов АПФ, что необходимо учитыватьпри дифференциальном диагнозе кашля на фоне применения ингибитораАПФ.

Этнические особенности

Препарат Тритаце®, как и другие ингибиторы АПФ, оказывает менеевыраженное антигипертензивное действие у пациентов негроидной расыпо сравнению с представителями других рас.

Препарат Тритаце® следует с осторожностью назначать пациентамнегроидной расы из-за более высокого риска развитияангионевротического отека.

Пациенты после трансплантации почек

Опыт применения препарат Тритаце® у пациентов, недавноперенесших трансплантацию почки, недостаточен.

Контроль лабораторных показателей до и во время леченияпрепаратом Тритаце®(до 1 раза в месяц в первые 3-6 месяцевлечения)

Контроль функции почек (определение сывороточных концентрацийкреатинина)

При лечении ингибиторами АПФ в первые недели лечения и впоследующем рекомендуется проводить контроль функции почек.Особенно тщательный контроль требуется пациентам с острой ихронической сердечной недостаточностью, нарушением функции почек,после трансплантации почек, пациентам с реноваскулярнымизаболеваниями, включая пациентов с гемодинамически значимымодносторонним стенозом почечной артерии при наличии двух почек (утаких пациентов даже незначительное повышение сывороточнойконцентрации креатинина может быть показателем снижения функциипочек).

Контроль содержания электролитов

Рекомендуется регулярный контроль содержания калия и натрия всыворотке крови. Особенно тщательный мониторинг содержания калия всыворотке крови требуется пациентам с нарушениями функции почек,значимыми нарушениями водно-электролитного баланса, хроническойсердечной недостаточностью.

Контроль гематологических показателей (гемоглобин, количестволейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитарная формула)

Рекомендуется контролировать показатели общего диализа крови длявыявления возможной лейкопении. Более регулярный мониторингрекомендуется в начале лечения и у пациентов с нарушением функциипочек, а также у пациентов с заболеваниями соединительной ткани илиу пациентов, получающих одновременно другие лекарственныепрепараты, способные изменять картину периферической крови.

Контроль количества лейкоцитов необходим для раннего выявлениялейкопении, что особенно важно у пациентов с повышенным риском ееразвития, а также при первых признаках развития инфекции. Привыявлении нейтропении (число нейтрофилов меньше 2000/мкл) требуетсяпрекращение лечения ингибиторами АПФ.

При появлении симптоматики, обусловленной лейкопенией (например,лихорадки, увеличения лимфатических узлов, тонзиллита), необходимсрочный контроль картины периферической крови. В случае появленияпризнаков кровоточивости (мельчайших петехий, красно-коричневыхвысыпаний на коже и слизистых оболочках) необходим также контрольчисла тромбоцитов в периферической крови.

Определение активности "печеночных" ферментов, концентрациибилирубина в крови.

При появлении желтухи или значимого повышения активности"печеночных" ферментов лечение Тритаце® следует прекратить иобеспечить врачебное наблюдение за пациентом.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлениюмеханизмами

В период лечения препаратом Тритаце® необходимо воздерживатьсяот занятий потенциально опасными видами деятельности, включаяуправление транспортными средствами, требующими повышеннойконцентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, т.к. нафоне его приема возможно появление головокружения, снижениябыстроты психомоторных реакций, внимания, особенно после приемапервой дозы.

АПФ ингибитор.

1. Государственный реестр лекарственных средств;

2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);

3. Международная классификация болезней 10-го пересмотра;

4. Официальная инструкция производителя