Джакави таб 15 мг 56 шт

Средства,которые могут изменить концентрацию руксолитиниба в плазме крови

Мощныеингибиторы изофермента CYP3A4: у здоровых добровольцев приемкетоконазола, мощного ингибитора изофермента CYP3A4, в дозе 200 мг 2 раза вдень в течение 4 дней, приводил к повышению AUC руксолитиниба на 91% иудлинению периода полувыведения с 3,7 ч до 6,0 ч.

В случае примененияс мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, общая суточная доза руксолитинибадолжна быть снижена приблизительно на 50%.

Пациента следуеттщательно наблюдать на предмет снижения количества форменных элементов крови,при необходимости рекомендуется дальнейшая коррекция дозы на основании данныхэффективности и безопасности.

Слабые иумеренные ингибиторы изофермента CYP3A4: прием эритромицина, умеренногоингибитора изофермента CYP3A4, в дозе 500 мг 2 раза в день у здоровыхдобровольцев в течение 4 дней приводил к повышению на 27% AUC руксолитиниба.Коррекция дозы не требуется при одновременном применении препарата Джакави^®со слабыми или умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (в т.ч.эритромицином). В начале терапии руксолитинибом одновременно с умереннымиингибиторами изофермента CYP3A4 пациента следует тщательно наблюдать сопределением количества форменных элементов крови.

Двойныеумеренные ингибиторы изоферментов CYP2C9 и CYP3A4: на основаниирезультатов моделирования лекарственного взаимодействия ожидается увеличениеAUC руксолитиниба в 2,9 и 4,3 раза при одновременном применении с флуконазоломв дозах 200 мг и 400 мг соответственно. Дозу препарата следует уменьшить на 50%при одновременном применении с двойными умеренными ингибиторами изоферментовCYP2C9 и CYP3A4. Следует избегать одновременного применения руксолитиниба сфлуконазолом в дозе, превышающей 200 мг в день.

Индукторыизофермента CYP3A4:в начале лечения одновременно с индукторами изофермента CYP3A4 коррекция дозыне рекомендована. При уменьшении эффективности одновременного леченияпрепаратом Джакави^® с индукторами изофермента CYP3A4 необходиморассмотреть постепенное увеличение дозы препарата Джакави^®.

У здоровыхдобровольцев, получавших рифампицин, мощный индуктор изофермента CYP3A4, в дозе600 мг 1 раз в день в течение 10 дней AUC руксолитиниба после приемаоднократной дозы уменьшалась на 71% и период полувыведения снижался с 3,3 ч до1,7 ч. Относительное количество активных метаболитов повышалось по отношению кисходному веществу.

Р-гликопротеин идругие белки-переносчики: не рекомендуется коррекция дозы при применениипрепарата Джакави^® одновременно с лекарственными средствами,взаимодействующими с Р‑гликопротеином и другими белками-переносчиками.

Другие изученныелекарственные взаимодействия

СубстратыCYP3A4:исследование у здоровых добровольцев продемонстрировало отсутствие клиническизначимого фармакокинетического взаимодействия руксолитиниба с мидазоламом(субстратом изофермента CYP3A4).

Пероральныеконтрацептивы: исследованиеу здоровых добровольцев продемонстрировало отсутствие влияния руксолитиниба нафармакокинетику пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол илевоноргестрел, в связи с чем не ожидается снижения эффективности пероральныхконтрацептивов с данной комбинацией действующих веществ при одновременномприменении с руксолитинибом.

Симптомы: Применениеруксолитиниба однократно в дозе до 200 мг переносилось удовлетворительно.Превышение рекомендуемых доз ассоциировалось с усилением миелосупрессии, чтопроявлялось лейкопенией, анемией и тромбоцитопенией.

Лечение: при развитиинежелательных явлений, связанных с передозировкой препарата, необходимоприменить соответствующее поддерживающее лечение.

Гемодиализнеэффективен.

Антидот к руксолитинибунеизвестен.

Абсорбция

Руксолитиниботносится к 1 классу молекул по биофармацевтической классификационной системе(Biopharmaceutical Classification System) с высокой проницаемостью, высокойрастворимостью и быстрым растворением. В клинических исследованиях руксолитиниббыстро всасывался после приема внутрь со временем достижения максимальнойконцентрации (С_max) приблизительно 1 час. Всасываниеруксолитиниба после его приема внутрь составляет 95% или более. Средняя С_max и площадь подфармакокинетической кривой «концентрация–время» (AUC) повышаютсяпропорционально в диапазоне доз от 5 до 200 мг. При применении руксолитинибаодновременно с пищей с высоким содержанием жиров наблюдались клиническинезначимые изменения фармакокинетики руксолитиниба: средняя С_max незначительноснижалась (24%), в то время как AUC практически не изменялась (повышалась на4%).

Распределение

Средний объемраспределения в равновесном состоянии составил 72 л у пациентов с миелофиброзомс межиндивидуальной вариабельностью 29,4% и 75 л у пациентов с истиннойполицитемией, межиндивидуальная вариабельность у данных пациентов составила22,6%.

В клиническизначимых концентрациях связь руксолитиниба с белками in vitro (в основном сальбумином) составила приблизительно 97%. В исследовании у животных былопоказано, что руксолитиниб не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Биотрансформация/метаболизм

Руксолитинибявляется субстратом изофермента CYP3A4. После приема препарата внутрь в кровициркулирует 60% руксолитиниба в неизмененном виде. В крови человека определены2 основных активных метаболита руксолитиниба, составляющих 25% и 11% AUC.Фармакологическая активность руксолитиниба на 18% складывается из активностиего метаболитов. В клинически значимых концентрациях руксолитиниб не ингибируетизоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8. CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4 и неявляется мощным индуктором изоферментов CYP1А2, CYP2B6 или CYP3A4.

Выведение

После введенияоднократной дозы меченого радиоактивной меткой руксолитиниба большая часть(74%) радиоактивности определялась в моче (выводилось почками), и 22%выводилось через кишечник. Неизмененное вещество составило менее чем 1% общеговыведенного препарата. Период полувыведения руксолитиниба составляетприблизительно 3 часа.

Линейность/нелинейностьфармакокинетики

Фармакокинетикаруксолитиниба изменяется пропорционально вводимым (однократно, многократно)дозам.

Фармакокинетикау отдельных групп пациентов

Влияниевозраста, пола или расы

Не выявленозначительных различий в фармакокинетике руксолитиниба в зависимости от пола ирасы. Клиренс руксолитиниба у пациентов с миелофиброзом составляет 17,7 л/ч уженщин и 22,1 л/ч у мужчин (межиндивидуальная вариабельность — 39%).

У пациентов систинной полицитемией клиренс руксолитиниба составляет 12,7 л/ч(межиндивидуальная вариабельность –– 42%); не выявлено влияния пола, возрастаили расы на клиренс при приеме препарата внутрь.

Пациенты ввозрасте ≤18 лет

Эффективность ибезопасность препарата Джакави* у пациентов младше 18 лет не установлена.

Нарушениефункции почек

AUC метаболитовруксолитиниба повышается с увеличением степени тяжести нарушения функции почеки достигает существенных значений у пациентов с терминальной стадией почечнойнедостаточности, нуждающихся в гемодиализе. Руксолитиниб не выводитсяпосредством диализа. Для пациентов с тяжелой и терминальной стадиями почечнойнедостаточности (КК (клиренс креатинина) менее 30 мл/мин) рекомендуетсякоррекция дозы руксолитиниба.

Нарушениефункции печени

AUCруксолитиниба повышалась у пациентов с нарушением функции печени легкой,средней и тяжелой степени соответственно на 87%, 28% и 65% по сравнению спациентами с нормальной функцией печени, при этом отсутствует явная взаимосвязьсо степенью тяжести нарушения функции печени, определяемой по шкале Чайлд-Пью.Конечный период полувыведения удлинен у пациентов с нарушением функции печенипо сравнению со здоровыми добровольцами (4,1–5,0 часов и 2,8 часовсоответственно). У пациентов с нарушением функции печени рекомендуется снижениедозы руксолитиниба.

Противопоказаноприменение препарата Джакави^® в период беременности и грудноговскармливания.

Беременность

Пациенткам ссохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать надежные методыконтрацепции во время терапии препаратом Джакави^®. В доклиническихисследованиях влияния руксолитиниба на эмбрио-фетальное развитие тератогенныхявлений не выявлено. Отмечены, однако, явления эмбрио- и фетотоксичности у крыс(увеличение постимплантационных потерь и уменьшение массы тела плода).

Грудноевскармливание

В доклиническихисследованиях руксолитиниб и/или его метаболиты были обнаружены в молокелактирующих животных в концентрациях, в 13 раз превышающих концентрацию вплазме крови матери. Неизвестно, выделяется ли руксолитиниб в грудное молоко учеловека.

Нет данных овлиянии руксолитиниба на фертильность у человека. В исследованиях у животных невыявлено влияния на фертильность.

Снижениеколичества форменных элементов крови

Лечениепрепаратом Джакави^® может приводить к развитию гематологическихнежелательных реакций, включающих тромбоцитопению, анемию и нейтропению. Доначала лечения препаратом Джакави^® необходимо провести общий анализкрови.

Тромбоцитопения

У пациентов сисходно низким количеством тромбоцитов (<200 × 10⁹/л передначалом терапии) возрастает вероятность развития тромбоцитопении во времялечения руксолитинибом.

Тромбоцитопенияв целом обратима и, как правило, корректируется снижением дозы или временнымпрекращением приема препарата Джакави^® (см. раздел «Побочноедействие»). Тем не менее, в некоторых случаях может потребоваться трансфузияконцентратов тромбоцитов.

Анемия

При развитиианемии может потребоваться трансфузия эритроцитной массы. Кроме того,необходимо оценить возможность коррекции дозы или прерывания лечения препаратомДжакави^® (см. раздел «Побочное действие»).

Нейтропения

В целомнейтропения (абсолютно число нейтрофилов (АЧН) <0,5 × 10⁹/л),в случае ее развития, была обратима и корректировалась временной отменой приемапрепарата Джакави^®.

Следуетконтролировать показатели общеклинического анализа крови в соответствии склинической ситуацией и корректировать дозу препарата (см. раздел «Побочноедействие»).

Инфекции

У пациентов,получавших терапию препаратом Джакави^®, зарегистрированы серьезныеслучаи бактериальных, микобактериальных, грибковых, вирусных и другихоппортунистических инфекций. Перед применением препарата Джакави^®следует оценить риск развития серьезных инфекций. Следует тщательно наблюдатьпациента, получающего препарат Джакави^®, для выявления симптомовинфекции и в случае необходимости незамедлительно начинать соответствующеелечение. Не следует начинать терапию препаратом до разрешения тяжелогоактивного инфекционного процесса.

У пациентов,получавших препарат Джакави^® по поводу миелофиброза, сообщалось ослучаях туберкулеза. Вследствие возможности развития активной формы туберкулезаперед началом терапии препаратом следует обследовать пациента для выявленияактивной или латентной формы туберкулеза в соответствии с местными клиническимирекомендациями.

У пациентов схроническим вирусным гепатитом В, получающих препарат Джакави^®,отмечалось увеличение титра ДНК вируса гепатита В как с, так и безсопровождающего увеличения активности ACT и АЛТ. Неизвестно влияние препаратаДжакави^® на репликацию ДНК вируса гепатита В. Лечение и контрольсостояния пациентов с хроническим вирусным гепатитом В следует проводить всоответствии с общепринятыми стандартами клинической практики.

Опоясывающийгерпес

Передприменением препарата Джакави^® врачу следует обучить пациентасвоевременному выявлению ранних симптомов опоясывающего герпеса, сообщив онеобходимости раннего начала лечения.

Прогрессирующаямультифокальная лейкоэнцефалопатия

При применениипрепарата Джакави^® было получено сообщение о случае развития НМЛ.Лечащему врачу следует сохранять настороженность в отношениинейропсихиатрических симптомов, позволяющих заподозрить развитие ПМЛ. Приподозрении на развитие ПМЛ следует прекратить применение препарата Джакави^®до исключения данного диагноза.

Злокачественныеновообразования кожи за исключением меланомы

При применениипрепарата Джакави^® сообщалось о случаях развития злокачественныхновообразований кожи, за исключением меланомы, в том числе базальноклеточной иплоскоклеточной карциномы, а также карциномы из клеток Меркеля. В большинствеслучаев у таких пациентов в анамнезе проводилось продолжительное лечениепрепаратами гидроксимочевины или ранее были выявлены злокачественныеновообразования кожи, за исключением меланомы, или предраковые поражения кожи.Причинно-следственная связь с применением руксолитиниба не была установлена.Рекомендуется проводить периодическое обследование кожных покровов у пациентовс повышенным риском развития злокачественных новообразований кожи.

Изменениелипидного профиля

Отмеченоувеличение концентрации липидов, включая увеличение концентрации общегохолестерина, липопротеидов высокой и низкой плотности и триглицеридов,ассоциированные с лечением препаратом Джакави^®. Рекомендованконтроль липидного профиля и коррекция дислипидемии в соответствии с местнымиклиническими рекомендациями.

Синдром «отмены»

После прекращениятерапии препаратом Джакави^® симптомы миелофиброза (такие какусталость, боль в костях, лихорадка, зуд, ночная потливость, симптоматическаяспленомегалия и снижение массы тела) могут возвращаться. В клиническихисследованиях общая шкала симптомов миелофиброза постепенно возвращалась кисходным показателям в течение 7 дней после прекращения применения.

Влияние наспособность управлять транспортными средствами и/или механизмами

Исследованиявлияния препарата на способность к управлению транспортными средствами и/илимеханизмами не проводились. Учитывая возможность развития некоторых побочныхэффектов на фоне приема препарата Джакави^® (головокружение),пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортнымисредствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности,требующими повышенной концентрации внимания.