Эритропоэтин, раствор для в/в и п/к введения 2000 МЕ/мл, амп 1 мл, 10 шт.

Лечение анемии упациентов с хроническим заболеванием почек

Подкожно иливнутривенно (в течение 2 минут). Пациентам, находящимся на гемодиализе, — черезартериовенозный шунт в конце сеанса диализа. Пациентам, не получающимгемодиализ, предпочтительно вводить препарат подкожно, во избежание пункциипериферических вен.

Цель лечения —показатель гемоглобина (Hb) 100–120 г/л. Hb не должен превышать120 г/л. При повышении Hb более чем на 20 г/л(1,3 ммоль/л) за 4 недели дозу препарата следует уменьшить.У пациентов с артериальной гипертензией, сердечно-сосудистыми ицереброваскулярными заболеваниями недельное возрастание Hb и его целевыепоказатели следует определять индивидуально, в зависимости от клиническойкартины. Следует проводить тщательное наблюдение за пациентом с целью подбораминимальной дозы, достаточной для обеспечения максимального эффекта препарата.

Лечениепрепаратом Эритропоэтин проводится в 2 этапа.

Стадия коррекции

Подкожно: начальная доза— 20 МЕ/кг 3 раза в неделю. При недостаточном повышении Hb (менее2,5 г/л в неделю) дозу можно увеличивать каждые 4 недели на20 МЕ/кг 3 раза в неделю. Суммарную недельную дозу препарата можнотакже делить на ежедневные введения.

Внутривенно: начальная доза— 40 МЕ/кг 3 раза в неделю. При недостаточном повышении Hb через месяцдозу можно увеличить до 80 МЕ/кг 3 раза в неделю. При необходимости вдальнейшем дозу следует увеличивать на 20 МЕ/кг 3 раза в неделю смесячным интервалом. Независимо от способа введения, максимальная доза недолжна превышать 720 МЕ/кг в неделю.

Поддерживающаятерапия

Для поддержанияцелевого показателя Hb (100–120 г/л) дозу вначале следует уменьшить в2 раза по сравнению с предыдущей. Впоследствии поддерживающую дозуподбирают индивидуально, с интервалом в 2 или 4 недели. При подкожномвведении недельную дозу можно вводить за 1 прием или делитьна 3 или 7 введений в неделю. При стабилизации состояния на фоне однократноговведения в неделю можно перейти на однократное введение с двухнедельныминтервалом, в этом случае может понадобиться увеличение дозы.

Лечениепрепаратом Эритропоэтин, как правило, проводится длительно. При необходимостиего можно прервать в любое время.

Лечениесимптоматической анемии у получающих химиотерапию пациентов с солидными игематологическими немиелоидными опухолями

Препарат вводятподкожно, в начальной дозе 30000 МЕ в неделю (450 МЕ/кг в неделю), однократно,или недельная доза может быть разделена на 3 или 7 введений.

Терапияпрепаратом Эритропоэтин показана при Hb ≤ 110 г/л(6,83 ммоль/л). Показатель Hb не должен превышать 130 г/л(8,07 ммоль/л).

При повышении Hb на 10 г/л (0,62ммоль/л) через 4 недели терапию следует продолжать в той же дозе.

При повышении Hb менее чем на10 г/л (0,62 ммоль/л) через 4 недели дозу следует удвоить. Приотсутствии повышения Hb на 10 г/л (0,62 ммоль/л)через 8 недель лечение следует прервать, т. к. ответ на терапию препаратомЭритропоэтин маловероятен.

Лечение следуетпродолжать в течение 4 недель после окончания химиотерапии. Максимальная дозане должна превышать 60000 МЕ в неделю.

При достижениицелевого показателя Hb для конкретного пациента дозу препарата следуетуменьшить на 25–50%.

Дляпредотвращения повышения Hb более 130 г/л может потребоватьсядальнейшее уменьшение дозы.

При возрастании Hb более чем на20 г/л (1,3 ммоль/л) в месяц следует снизить дозу препаратаЭритропоэтин на 25–50%.

Подготовкапациентов к взятию донорской крови для последующей аутогемотрансфузии

Внутривенно (втечение 2 минут) или подкожно, 2 раза в неделю на протяжении 4 недель. В техслучаях, когда показатель гематокрита у пациента (≥ 33%) позволяетосуществить забор крови, Эритропоэтин следует ввести в конце процедуры.

На протяжениивсего курса лечения гематокрит не должен превышать 48%.

Дозу препаратаопределяют врач-трансфузиолог и хирург индивидуально, в зависимости от того,какой объем крови будет взят у пациента и от его эритроцитарного резерва:

1.    Объем крови,который будет взят у пациента, зависит от предполагаемой кровопотери, имеющихсяв наличии методик консервации крови и общего состояния пациента; он долженбыть достаточным для того, чтобы избежать переливания крови от другого донора.

2.    Объем крови,который будет взят у пациента, выражается в единицах (одна единица эквивалентна180 мл эритроцитов).

3.    Возможностьдонорства зависит, главным образом, от объема крови у данного пациента иисходного гематокрита. Оба показателя определяют эндогенный эритроцитарныйрезерв, который рассчитывается по следующей формуле:

Эндогенныйэритроцитарный резерв = объем крови [мл] × (гематокрит – 33) : 100

Женщины: объемкрови [мл] = 41 [мл/кг] × масса тела [кг] + 1200 [мл]

Мужчины: объемкрови [мл] = 44 [мл/кг] × масса тела [кг] + 1600 [мл] (при массе тела≥ 45 кг).

Показание кприменению препарата Эритропоэтин и его разовая доза определяются пономограммам, исходя из требуемого объема донорской крови и эндогенногоэритроцитарного резерва.

Максимальнаядоза не должна превышать 1600 МЕ/кг в неделю при внутривенном введении и1200 МЕ/кг в неделю при подкожном введении.

Профилактикаанемии у недоношенных новорожденных

Подкожно, 250МЕ/кг 3 раза в неделю, как можно раньше, предпочтительно с 3‑го дняжизни, в течение 6 недель.

Дозирование уособых групп пациентов

Пациентыдетского возраста

У детей иподростков доза препарата зависит от возраста: как правило, чем меньше возраст,тем более высокие дозы препарата Эритропоэтин требуются. Но, посколькуиндивидуальный ответ на препарат предсказать невозможно, целесообразно начинатьсо стандартного режима дозирования (см. «Лечение анемии у пациентов схроническим заболеванием почек» и «Профилактика анемии у недоношенныхноворожденных»).

При лечениианемии, ассоциированной с хроническим заболеванием почек, Эритропоэтин неследует назначать детям до 2 лет.

Пациентыпожилого возраста

В клиническихисследованиях необходимость в изменении дозы не определена.

Пациенты спеченочной недостаточностью

Отдельныеклинические исследования у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились.Информация по дозированию у пациентов с печеночной недостаточностьюотсутствует.

Повышенная чувствительность к эпоэтину бета или любому из компонентов препарата ванамнезе; неконтролируемая артериальная гипертензия.

Инфаркт миокардаили инсульт в течение предшествующего месяца, нестабильная стенокардия илиповышенный риск тромбоза глубоких вен (при венозной тромбоэмболии в анамнезе) —при назначении для увеличения объема донорской крови для аутогемотрансфузии.

С осторожностью

Рефрактернаяанемия при наличии бласттрансформированных клеток, тромбоцитоз, эпилепсия ихроническая печеночная недостаточность.

Масса тела менее 50 кг — для увеличения объема донорской крови для последующей аутотрансфузии.

Полученные донастоящего времени данные не выявили каких-либо взаимодействий препаратаЭритропоэтин с другими препаратами. Во избежание несовместимости или сниженияактивности препарата нельзя использовать другой растворитель и смешиватьпрепарат с другими лекарственными средствами или инъекционными растворами.

Классификациячастоты развития побочных эффектов, рекомендуемая Всемирной организациейздравоохранения (ВОЗ):

Очень часто                   ≥1/10

Часто                               от≥ 1/100 до < 1/10

Нечасто                          от≥ 1/1000 до < 1/100

Редко                              от≥ 1/10000 до < 1/1000

Очень редко                   <1/10000

Частотанеизвестна       не может быть оценена на основе имеющихся данных.

Со сторонысердечно-сосудистой системы: часто — возникновение или усиление ужеимеющейся артериальной гипертензии, особенно в случае быстрого повышениягематокрита, тромбоэмболические осложнения у онкологических больных и упациентов, готовящихся к аутотрансфузии; нечасто — гипертонический криз сявлениями энцефалопатии (головные боли, спутанность сознания, чувствительные идвигательные нарушения: речи, походки, вплоть до тонико-клонических судорог).

Со сторонынервной системы:часто — головные боли, в т.ч. внезапно возникающие мигренеподобные головныеболи.

Со стороныорганов кроветворения: дозозависимое увеличение числа тромбоцитов(не выходящее за пределы нормы и исчезающее при продолжении терапии),особенно после внутривенного введения препарата; редко — тромбоз шунтов,особенно у больных с тенденцией к снижению артериального давления или сосложнениями артериовенозной фистулы (например: стеноз, аневризма и др.); оченьредко — тромбоцитоз.

Лабораторныепоказатели: снижениесодержания ферритина в сыворотке одновременно с повышением гематокрита,снижение сывороточных показателей обмена железа. В отдельных случаях убольных уремией — гиперкалиемия (четкой причинной связи с приемом препарата неустановлено), гиперфосфатемия.

У недоношенныхноворожденных: оченьчасто — снижение содержания ферритина в сыворотке; небольшое увеличение числатромбоцитов, особенно на 12–14 день жизни.

Прочие: редко — кожныеаллергические реакции в виде сыпи, зуда, крапивницы, реакции в месте инъекции;очень редко — анафилактоидные реакции, гриппоподобные симптомы, особенно вначале терапии (лихорадка, озноб, головная боль, боли в конечностях и костях,недомогание). Эти реакции обычно выражены слабо или умеренно и исчезают черезнесколько часов или дней.

При леченииэпоэтином сообщалось о случаях тяжелых побочных реакций со стороны кожи,включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, которыемогут представлять угрозу для жизни или привести к смерти (см. раздел «Особыеуказания»).

Терапевтическийиндекс препарата Эритропоэтин очень широкий, однако следует принимать вовнимание индивидуальный ответ на терапию в начале лечения. Возможен чрезмерныйфармакодинамический ответ, т.е. чрезмерный эритропоэз с жизнеугрожающимисердечно-сосудистыми осложнениями. При высоком показателе Hb необходимовременно прервать терапию препаратом Эритропоэтин (см. «Способприменения и дозы»). При необходимости может быть проведена флеботомия.

Прозрачная,бесцветная жидкость.

Всасывание

При подкожномвведении препарата пациентам с уремией длительное всасывание обеспечивает платоконцентрации препарата в сыворотке, время достижения максимальной концентрации— 12–28 ч.

Биодоступностьэпоэтина бета при подкожном введении — 23–42% по сравнению с внутривеннымвведением.

Распределение

Объемраспределения равен объему циркулирующей плазмы или в 2 раза превышает его.

Выведение

У пациентов суремией и у здоровых добровольцев период полувыведения при внутривенномвведении составляет 4–12 ч. Период полувыведения терминальной фазыпри подкожном введении больше, чем при внутривенном введении, и составляетв среднем 13–28 ч.

Фармакокинетикау особых групп пациентов

Фармакокинетикаэпоэтина бета у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась.

Эпоэтин бета —гликопротеид, состоящий из 165 аминокислот, который, являясь митогеннымфактором и гормоном дифференцировки, способствует образованию эритроцитов изчастично детерминированных клеток-предшественников эритропоэза. Рекомбинантныйэпоэтин бета, полученный методом генной инженерии, по своему аминокислотному иуглеводному составу идентичен эритропоэтину человека.

Эпоэтин бетапосле внутривенного и подкожного введения увеличивает число эритроцитов,ретикулоцитов и уровень гемоглобина, а также скорость включения железа (⁵⁹Fe)в клетки, специфически стимулирует эритропоэз, не влияя на лейкопоэз.

Цитотоксическогодействия эпоэтина бета на костный мозг или на клетки кожи человека не выявлено.

-    Симптоматическая анемия при хроническом заболевании почек у пациентов, находящихся на диализе.

-    Симптоматическая анемия почечного генеза у пациентов, еще не получающих диализ.

-    Лечение симптоматической анемии у получающих химиотерапию взрослых пациентов ссолидными и гематологическими немиелоидными опухолями.

-    Увеличение объема донорской крови, предназначенной для последующей аутотрансфузии. Следуетпринимать во внимание зарегистрированный риск возникновения тромбоэмболическихявлений. Использование по этому показанию показано только у пациентов сумеренной анемией (Hb 100–130 г/л (6,21–8,07 ммоль/л), бездефицита железа), если получить достаточное количество консервированной кровиневозможно, а плановое крупное элективное оперативное вмешательство можетпотребовать большого объема крови (≥ 4 единицдля женщин или ≥ 5 единиц для мужчин).

-    Профилактика анемии у недоношенных новорожденных, родившихся с массой тела 750–1500 гдо 34‑й недели беременности.

Эпоэтин бета неоказывает тератогенного действия на животных. При беременности или в периодродов Эритропоэтин следует назначать с осторожностью, поскольку достаточногоопыта применения при беременности и в период родов нет. Эндогенный эритропоэтинсекретируется в грудное молоко и полностью всасывается в желудочно-кишечномтракте новорожденного. Выбор между продолжением грудного вскармливания илипродолжением терапии препаратом Эритропоэтин делают с учетом пользы терапии дляматери и пользы грудного вскармливания для ребенка.

В медицинскойдокументации пациента следует указывать торговое наименование и номер сериипрепарата. Замена препарата Эритропоэтин любым биологическим лекарственнымпрепаратом требует согласования с лечащим врачом.

Неадекватноеприменение препарата здоровыми людьми (например, в качестве допинга) можетвызывать резкое увеличение показателя Hb, сопровождающееся угрожающимижизни осложнениями со стороны сердечно-сосудистой системы.

Поскольку вотдельных случаях отмечались анафилактоидные реакции, первая доза препаратадолжна вводиться под контролем врача.

Следуетрегулярно контролировать показатели тромбоцитов, гематокрита и Hb на фоне терапиипрепаратом Эритропоэтин.

Следует состорожностью применять препарат Эритропоэтин при рефрактерной анемии приналичии бласттрансформированных клеток, эпилепсии, тромбоцитозе и хроническойпеченочной недостаточности. До начала лечения препаратом Эритропоэтиннеобходимо исключить дефицит витамина B₁₂ и фолиевойкислоты, т.к. они снижают эффективность терапии.

Следуетисключить дефицит железа до начала лечения препаратом Эритропоэтин, а также втечение всего периода терапии. При необходимости может быть назначенадополнительная терапия препаратами железа в соответствии с клиническимирекомендациями.

Отсутствиеэффекта:наиболее частыми причинами неполного ответа на лечение средствами,стимулирующими эритропоэз, являются дефицит железа и воспаление (как результатуремии или прогрессирующего метастатического рака). Следующие состояния снижаютэффективность лечения средствами, стимулирующими эритропоэз: хроническаякровопотеря, фиброз костного мозга, резкое увеличение концентрации алюминия,обусловленное гемодиализом, дефицит фолиевой кислоты или витамина B₁₂, гемолиз.Если все перечисленные состояния исключены и у пациента наблюдаетсявнезапное снижение Hb, ретикулоцитопения и обнаруживаются антитела кэритропоэтину, необходимо провести исследование костного мозга для исключенияпарциальной красноклеточной аплазии (ПККА). При развитии ПККА терапиюпрепаратом Эритропоэтин необходимо прекратить и пациентов не следует переводитьна терапию другими стимуляторами эритропоэза.

ПККА, вызваннаянейтрализующими анти-эритропоэтин антителами, может быть ассоциирована стерапией стимуляторами эритропоэза, в том числе и с терапией препаратомЭритропоэтин. Не рекомендуется переводить пациентов на терапию препаратомЭритропоэтин при подозрении на наличие или при подтвержденном наличиинейтрализующих эритропоэтин антител.

Эффект наопухолевый рост:эпоэтины являются факторами роста, которые в основном стимулируют образованиеэритроцитов. Эритропоэтиновые рецепторы могут присутствовать на поверхностиразличных опухолевых клеток. Нельзя исключить, что средства, стимулирующиеэритропоэз, могут стимулировать рост злокачественного образования любого типа.

В клиническихисследованиях при лечении анемии у онкологических пациентов эпоэтином бетастатистически достоверного ухудшения показателя выживаемости и прогрессированияопухоли не зарегистрировано.

У получающиххимиотерапию пациентов с хроническим заболеванием почек или со злокачественнымиопухолямимогут возникать эпизоды повышения АД и ухудшение течения уже имеющейсяартериальной гипертензии, особенно при резком повышении Hb. Повышение АДможет быть устранено медикаментозно, при отсутствии эффекта необходим временныйперерыв в лечении препаратом Эритропоэтин. Рекомендуется регулярноконтролировать артериальное давление (особенно в начале терапии), в том числемежду сеансами диализа у пациентов с анемией почечного генеза. У отдельныхпациентов с хроническим заболеванием почек может возникать гипертонический кризс явлениями энцефалопатии даже при нормальном или низком АД. Необходиманемедленная консультация терапевта, особенно при возникновении внезапных острыхмигренеподобных головных болей.

У пациентов схроническим заболеванием почек отмечалось увеличение уровня калия в сывороткекрови, однако причинно-следственная связь с препаратом не была установлена. Входе лечения препаратом Эритропоэтин рекомендуется периодически контролироватьуровень калия в сыворотке крови. При возникновении гиперкалиемии необходимовременно отменить Эритропоэтин до нормализации концентрации калия.

Пациентам схроническим заболеванием почек требуется увеличение дозы гепарина во времясеанса гемодиализа вследствие повышения Hb. Возможнаокклюзия диализной системы при неадекватной гепаринизации. Рекомендуется ранняяревизия шунта и своевременная профилактика тромбозов (например, приемацетилсалициловой кислоты). Возможно умеренное дозозависимое увеличениеколичества тромбоцитов в пределах нормы, особенно после в/в назначенияпрепарата Эритропоэтин, с последующим самостоятельным возвращением к нормальнымзначениям при продолжении терапии. В первые 8 недель терапиинеобходим еженедельный подсчет форменных элементов крови, особенно тромбоцитов.

Если Эритропоэтинназначают перед забором аутологичной донорской крови, следуетпридерживаться рекомендаций по процедуре донорства:

-    Кровьможно брать только у пациентов с величиной гематокрита ≥ 33% (илигемоглобином не менее 110 г/л (6,83 ммоль/л));

-    Особуюосторожность следует соблюдать у пациентов с массой тела менее 50 кг;

-    Объемкрови, забираемый одномоментно, не должен превышать 12% от расчетного объемакрови пациента.

Возможноувеличение количества тромбоцитов в пределах нормы у пациентов, получающихЭритропоэтин перед забором аутологичной донорской крови, поэтому следуетконтролировать число тромбоцитов еженедельно. Лечение препаратом Эритропоэтинпрерывают при повышении тромбоцитов более чем на 150×10⁹/л илипри тромбоцитозе. Лечение препаратом Эритропоэтин показано только темпациентам, которым наиболее важно избегать гомологичной гемотрансфузии,принимая во внимание соотношение «риск-польза» при гомологичной трансфузии.

Возможнонезначительное повышение числа тромбоцитов при профилактике анемии унедоношенных новорожденных (вплоть до 12–14 дня), поэтому рекомендованрегулярный контроль тромбоцитов.

Решение оприменении препарата Эритропоэтин у пациентов с нефросклерозом, не получающихдиализ, необходимо принимать индивидуально, так как нельзя полностью исключитьвозможность более быстрого ухудшения функции почек.

В большинствеслучаев одновременно с повышением гемоглобина снижается концентрация ферритинав сыворотке. Поэтому всем пациентам с анемией почечного генеза и сконцентрацией ферритина сыворотки менее 100 мкг/л или насыщениемтрансферрина менее 20% рекомендуется пероральный прием препаратов железа (Fe²⁺)в дозе 200–300 мг/сутки. Пациентам с онкологическими и гематологическимизаболеваниями терапию препаратами железа проводят по тем же принципам, при этомпациентам с миеломной болезнью, неходжкинскими лимфомами или хроническимлимфоцитарным лейкозом с насыщением трансферрина менее 25% можно вводить100 мг Fe³⁺ в неделю внутривенно. Недоношенным детямпероральная терапия препаратами железа в дозе 2 мг Fe²⁺ в суткидолжна назначаться как можно раньше (самое позднее — на 14‑й день жизни).Дозу железа корригируют в зависимости от уровня сывороточного ферритина. Еслион стойко сохраняется на уровне ниже 100 мкг/мл или есть другие признакидефицита железа, следует увеличить дозу препаратов железа до 5–10 мг/суткии проводить терапию до купирования признаков недостаточности железа.

Пациентам сумеренной анемией перед плановым крупным оперативным вмешательством препаратназначают с учетом преимущества применения эпоэтина бета и повышением рискатромбоэмболических осложнений.

У пациентов,готовящихся к сдаче крови для последующей аутотрансфузии, поскольку у них естьуказания на временный дефицит железа, пероральную терапию препаратами железа(Fe²⁺) в дозе 300 мг в сутки следует начинать одновременно стерапией препаратом Эритропоэтин и продолжать до нормализации показателейферритина. Если, несмотря на пероральную заместительную терапию железом,развиваются признаки недостаточности железа (уровень ферритина ≤ 20 мкг/лили насыщения трансферрина менее 20%), необходимо рассмотреть вопрос одополнительном внутривенном введении препаратов железа.

Влияние наспособность управлять транспортными средствами, механизмами

Применениепрепарата Эритропоэтин не влияет или оказывает незначительное влияние наспособность управлять автомобилем и работу с механизмами.