Гидреа, капсулы 500 мг, 20 шт.

При выборе режима и доз в каждом индивидуальномслучае следует руководствоваться данными специальной литературы.

Препарат применяют внутрь.

При затруднении глотания капсулу можно вскрыть,высыпать содержимое в стакан воды и немедленно выпить. При этом некоторыеводонерастворимые вспомогательные вещества могут оставаться на поверхностираствора.

Во время лечения препаратом следует приниматьдостаточно большое количество жидкости.

Резистентный хронический миелолейкоз

Непрерывная терапия. От 20 до 30 мг/кг ежедневноодин раз в день.

Оценку эффективности препарата проводят после 6недель лечения. При приемлемом клиническом ответе лечение можно продолжатьнеограниченно долго. Лечение следует приостановить, если содержаниелейкоцитов — менее 2,5*10⁹/лили содержание тромбоцитов — менее 100*10⁹/л. Через 3 дня повторнопроводят анализ крови. Лечение возобновляют тогда, когда содержание лейкоцитови эритроцитов повышается до приемлемого (см. выше). Обычно восстановлениесодержания лейкоцитов и эритроцитов происходит достаточно быстро, в противномслучае при совместном применении препарата с лучевой терапией, последняяможет быть также приостановлена.

Развитие анемии, даже тяжелой, не требуетпрерывания курса лечения при условии адекватной терапии (трансфузия эритроцитарноймассы).

Истинная полицитемия (эритремия) с высоким рискомтромбоэмболических осложнений

Лечение начинают с суточной дозы 15–20 мг/кг.Дозу устанавливают индивидуально, стремясь поддерживать гематокрит ниже 45%, аколичество тромбоцитов — ниже 400*10⁹/л. У большинства больныхудается достигнуть этих показателей, постоянно применяя гидроксикарбамид всуточной дозе от 500 до 1000 мг.

Лечение продолжают до тех пор, пока сохраняетсявозможность адекватно контролировать количество тромбоцитов и/или лейкоцитовили до появления резистентности или непереносимости препарата.

Эссенциальная тромбоцитемия с высоким рискомтромбоэмболических осложнений

Обычно назначают препарат Гидреа^® вначальной суточной дозе 15 мг/кг; затем подбирают такую дозу, котораяподдерживает количество тромбоцитов на уровне ниже 600*10⁹/л, неприводя при этом к уменьшению числа лейкоцитов ниже 4*10⁹/л.

Лечение продолжают до тех пор, пока сохраняетсявозможность адекватно контролировать количество тромбоцитов и/или лейкоцитов илидо появления резистентности или непереносимости препарата.

Остеомиелофиброз

Обычно назначают препарат Гидреа^® вначальной суточной дозе 15 мг/кг; затем подбирают такую дозу, котораяподдерживает количество лейкоцитов не ниже 4*10⁹/л и количествотромбоцитов не ниже 100*10⁹/л.

Меланома, солидные опухоли

Прерывистая терапия:

‒       80 мг/кг один раз в день каждые три дня (6–7доз).

Непрерывная терапия:

‒       20–30 мг/кг ежедневно один раз в день в течение 3‑хнедель.

Злокачественные опухоли головы и шеи (заисключением рака губы) в комбинации с лучевой терапией, рак шейки матки вкомбинации с лучевой терапией

80 мг/кг один раз в день, каждые три дня вкомбинации с лучевой терапией.

Лечение препаратом начинают не менее чем за 7дней до начала лучевой терапии и продолжают во время лучевой терапии.После лучевой терапии препарат продолжают принимать в течение неограниченноговремени при строгом наблюдении за больным и при отсутствии у него необычных илитяжелых токсических реакций.

Пациенты с нарушением функции печени

Указания по изменению доз у этой группы пациентовотсутствуют. Следует проводить тщательный мониторинг показателей крови упациентов с нарушением функции печени.

Пациенты с нарушением функции почек

Поскольку гидроксимочевина выводитсяпреимущественно через почки, необходимо снижение дозы при применении препарататаким пациентам.

Больным с почечной недостаточностью (клиренскреатинина менее 60 мл/мин) препарат обычно назначается в дозе 15 мг/кг.Больным в терминальной стадии почечной недостаточности препарат назначается вдозе 15 мг/кг дважды, с интервалом в 7 дней между приемами: первый раз —по окончании 4‑х‑часового сеанса гемодиализа, второй раз —перед проведением сеанса гемодиализа.

Пожилые пациенты

Поскольку у пожилых пациентов вероятностьразвития побочных эффектов при применении препарата Гидреа^® выше,чем у пациентов молодого возраста, рекомендуемая доза для пациентов этой группыне должна превышать 60 мг/кг в сутки.

‒       Повышенная чувствительность к гидроксикарбамидуили любому другому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата.

‒       Беременность и период грудного вскармливания.

‒       Лейкопения ниже 2500/мкл, тромбоцитопения ниже100000/мкл.

‒       Детский возраст (безопасность и эффективностьприменения не установлена).

С осторожностью

‒       печеночная и/или почечная недостаточность,

‒       тяжелая анемия (должна быть скомпенсирована передначалом лечения),

‒       пациенты после перенесенной радиотерапии илихимиотерапии (возможность миелосупрессии, обострения лучевой эритемы),

‒       дефицит лактазы, непереносимость лактозы,глюкозо-галактозная мальабсорбция.

При одновременном применении препарата с другимимиелосупрессивными препаратами или лучевой терапией степень подавления функциикостного мозга или развитие других побочных эффектов может возрастать.

В исследованиях in vitro отмечено, что приодновременном применении препарата Гидреа^® и цитарабина повышаетсяцитотоксический эффект последнего.

Если в ходе комбинированной терапии отмечаютсятяжелые диспепсия, тошнота, рвота или анорексия, их обычно можно купироватьпрерыванием приема препарата Гидреа^®.

Болезненность и дискомфорт слизистых оболочек вместе облучения (мукозит) можно облегчить применением местных анестетиков иприемом анальгезирующих препаратов внутрь. При тяжелом мукозите терапиюпрепаратом Гидреа^® временно прекращают; в очень тяжелых случаяхприостанавливают также лучевую терапию.

Препарат может увеличивать содержание мочевойкислоты в сыворотке крови, поэтому может потребоваться корректировка дозыпрепаратов, повышающих выведение мочевой кислоты из организма.Урикозурические средства увеличивают риск развития нефропатии. Отмечены случаипоявления ложноположительных результатов анализов при определении мочевины,мочевой кислоты и молочной кислоты в результате взаимодействиягидроксикарбамида и ферментов (уреазы, уриказы, лактатдегидрогеназы).

Повышенный риск развития вакциноассоциированныхинфекций со смертельным исходом возможен при совместном применении препаратаГидреа^® и живых вакцин. Применение живых вакцинне рекомендовано у пациентов со сниженным иммунитетом.

Условные обозначения встречаемости нежелательныхявлений (НЯ): «очень часто» (≥1/10), «часто» (≥1/100, <1/10),«нечасто» (≥1/1000, <1/100), «редко» (≥1/10000, <1/1000),«очень редко» (<1/10000), «частота неизвестна» (частоту НЯ нельзя оценить спомощью имеющихся данных).

Инфекции:

Частота неизвестна — гангрена.

Со стороны органов кроветворения:

Частота неизвестна — подавление функции костногомозга (лейкопения, анемия, тромбоцитопения).

Со стороны органов пищеварения:

Частота неизвестна — гепатотоксичность, и панкреатит,иногда с летальным исходом (у ВИЧ‑инфицированных пациентов,одновременно получающих антиретровирусную терапию, в частности, диданозини ставудин); стоматит, анорексия, тошнота, рвота, диарея, запор, мукозит,диспепсия, раздражение слизистой оболочки желудка, изъязвление слизистойоболочки желудочно-кишечного тракта; повышение активности «печеночных»ферментов и концентрации билирубина в плазме, холестаз, гепатит.

Со стороны кожи и кожных придатков:

Частота неизвестна — кожный васкулит,макулезно-папулезные высыпания, эритема лица и периферическая эритема,изъязвления на коже, кожная красная волчанка, дерматомиозитоподобные изменениякожи, эксфолиация кожи, гиперпигментация, пигментация ногтей, эритема, атрофиякожи и ногтей, шелушение, папулы фиолетового цвета, кожные токсическиеваскулиты (включая васкулитные изъязвления и гангрену); редко — алопеция, раккожи.

Со стороны костно-мышечной системы исоединительной ткани:

Системная красная волчанка.

Со стороны нервной системы:

Частота неизвестна — головокружение, сонливость,дезориентация; головная боль, галлюцинации, судороги, периферическая нейропатия(у ВИЧ-инфицированных пациентов, одновременно получающих антиретровируснуютерапию, в частности, диданозин и ставудин), повышенная утомляемость.

Со стороны респираторной системы:

Частота неизвестна — фиброз легких, диффузнаяинфильтрация легких, одышка, интерстициальная легочная болезнь, пневмонит,альвеолит, аллергический альвеолит, кашель.

Со стороны мочевыделительной системы:

Частота неизвестна — увеличение содержаниямочевой кислоты в сыворотке крови, повышение содержания азота мочевины икреатинина в плазме крови, задержка мочи, интерстициальный нефрит, редко —дизурия.

Прочие:

Частота неизвестна — озноб, лихорадка, общеенедомогание, повышение СОЭ, кожные аллергические реакции, астения, азооспермия,олигоспермия, синдром лизиса опухоли; редко — диффузная инфильтрация легких,одышка.

Лекарственная лихорадка

Случаи повышения температуры тела выше39 °С, требующие госпитализации, были отмечены одновременно с проявлениямисо стороны желудочно-кишечной, респираторной, костно-мышечной, кожной илисердечно-сосудистой систем. Такая лихорадка обычно начиналась в течение 6недель после начала терапии и быстро заканчивалась после прекращения терапиигидроксикарбамидом. При повторном назначении гидроксикарбамида лихорадкаснова развивалась в течение 24 часов.

Случаи развития панкреатита и гепатотоксичности(с возможным смертельным исходом), а также тяжелой периферической нейропатииотмечены у больных ВИЧ, которые принимали гидроксикарбамид совместно сантиретровирусными препаратами, в частности диданозин в комбинации составудином или без него.

Побочные явления, наблюдаемые при одновременномприменении гидроксикарбамида и лучевой терапии, такие же, как и при монотерапиипрепаратом, главным образом угнетение функции костного мозга (лейкопения,анемия) и раздражение слизистой оболочки желудка. Прием гидроксикарбамида можетусиливать некоторые побочные эффекты, которые наблюдаются при лучевой терапии,такие как дискомфорт в желудке и мукозит.

Симптомы:

При применении препарата в дозах, в несколько разпревышавших рекомендованные, у больных развивались признаки остройдерматологической токсичности: болезненность, фиолетовая эритема, отек споследующим шелушением ладоней рук и стоп ног, интенсивная генерализованнаягиперпигментация кожи и стоматит.

Лечение:

Специфический антидот не известен. Лечениесимптоматическое.

Капсулы — твердые желатиновые, непрозрачные,размером № 0. Крышечка: зеленая матовая. Корпус: бледно-розовый матовый. Накапсуле имеется надпись черного цвета «BMS 303». Содержимое капсулы: порошокили уплотненная масса белого цвета.

После приема внутрь быстро всасывается изжелудочно-кишечного тракта. Максимальные концентрации препарата в плазме кровидостигаются в течение 2 часов после приема. Данных о влиянии приема пищина всасываемость препарата нет. Быстро распределяется по тканям организма,проникает через гематоэнцефалический барьер. В спинномозговой жидкостиопределяется 10–20%, в асцитической жидкости — 15–50% от концентрации в плазмекрови. Гидроксикарбамид накапливается в лейкоцитах и эритроцитах. Периодполувыведения — 3–4 часа. Частично метаболизируется в печени. 80 %гидроксимочевины в течение 12 часов выводится с мочой, при этом 50% внеизмененном виде и в небольших количествах в виде мочевины. Препарат такжевыводится через дыхательные пути в виде углерода диоксида. Через 24 часа вплазме не определяется.

Пациенты с нарушением функции почек

Поскольку гидроксимочевина выводитсяпреимущественно через почки, необходимо снижение дозы при назначении препарататаким пациентам.

Гидроксикарбамид является фазоспецифичнымцитостатическим препаратом (антиметаболит, по некоторым данным —алкилирующего действия), действующим в фазе S клеточного цикла. Блокирует ростклеток в интерфазе G1-S, что существенно для проводимой одновременно лучевойтерапии, поскольку появляется синергическая чувствительность опухолевых клетокв фазе G1 на облучение. Усиливая действие ингибитора РНК‑редуктазы —рибонуклеозиддифосфатредуктазы, вызываетподавление синтеза ДНК. Препарат не влияет на синтез РНК и белка.

‒       Хронический миелолейкоз (подготовка к лечению исимптоматическая терапия).

‒       Истинная полицитемия (эритремия) с высоким рискомтромбоэмболических осложнений.

‒       Эссенциальная тромбоцитемия с высоким рискомтромбоэмболических осложнений.

‒       Остеомиелофиброз.

‒       Злокачественные опухоли головы и шеи (заисключением рака губы) в комбинации с лучевой терапией.

‒       Рак шейки матки в комбинации с лучевой терапией.

Препарат не следует принимать в периодбеременности. Во время терапии следует предупредить пациентку о необходимостинадежной контрацепции. Если беременность наступила во время лечения препаратом,необходимо предупредить пациентку о возможности риска для плода.

Препарат проникает в грудное молоко. Следуетпрекратить грудное вскармливание на период лечения или отменить терапию,предварительно оценив важность ее проведения для матери.

Лечение препаратом следует проводить только поднаблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии.

Перед каждым курсом и периодически во времялечения препаратом необходимо контролировать функции костного мозга, почек ипечени. Определение гемоглобина, лейкоцитов и тромбоцитов должно проводиться нереже 1 раза в неделю на протяжении всего периода лечения препаратом. Лечениеназначают только в том случае, если содержание лейкоцитов превышает 2500/мкл,а тромбоцитов — 100000/мкл. Если в ходе лечения выявлено, что содержаниелейкоцитов — менее 2500/мкл или тромбоцитов — менее 100000/мкл, лечение следуетприостановить до тех пор, пока содержание их не восстановится до нормы.

Тяжелая форма анемии должна быть скомпенсированадо начала лечения препаратом.

Во время лечения препаратом может развиться миелосупрессия,главным образом лейкопения. Тромбоцитопения и анемия развиваются реже и совсемредко — без предшествующей лейкопении. Миелосупрессия наиболее вероятна убольных после недавней предшествующей лучевой терапии или химиотерапии другимипрепаратами. После недавней лучевой или химиотерапии препарат долженприменяться с осторожностью из-за возможного обострения пострадиационнойэритемы и усиления выраженности побочных эффектов (аплазия костного мозга,диспепсия и ульцерация желудочно-кишечного тракта).

При возникновении тяжелых побочных явлений состороны органов пищеварения (таких как тошнота, рвота, анорексия) обычноприостанавливают терапию препаратом Гидреа^®. При боли и дискомфортепри развитии мукозита в области облучения обычно назначают местные анестетики ианальгетики для приема внутрь. В тяжелых случаях терапию препаратом временноприостанавливают, а в очень тяжелых случаях — временно отменяют сопутствующуюлучевую терапию.

На ранних стадиях лечения препаратом частонаблюдается умеренный мегалобластический эритропоэз. Морфологические изменениянапоминают пернициозную анемию, однако, они не связаны с дефицитомвитамина В₁₂ или фолиевой кислоты. В связи с тем, что макроцитозможет маскировать дефицит фолиевой кислоты, рекомендуется регулярноеопределение фолиевой кислоты в сыворотке крови.

Гидроксикарбамид может также замедлять клиренсжелеза плазмы и снижать скорость утилизации железа эритроцитами, однако, это неоказывает влияния на время жизни эритроцитов.

Случаи развития панкреатита и гепатотоксичности(с возможным смертельным исходом) отмечены у ВИЧ-инфицированных пациентов,которые принимали гидроксикарбамид совместно с антиретровируснымипрепаратами, в частности диданозин (со ставудином и без него). В связис этим следует избегать совместного назначения этих препаратов.

Также случаи развития периферической нейропатии,иногда тяжелые, отмечались у ВИЧ‑инфицированных пациентов, которыепринимали гидроксикарбамид совместно с антиретровирусными препаратами,включая диданозин (со ставудином и без него).

Во время лечения больные должны употреблять достаточноеколичество жидкости.

Может потребоваться снижение дозы препарата принарушениях функции почек. Препарат следует применять с осторожностью у больныхпри нарушенной функции почек и печени.

Развитие интерстициальной легочной болезни,включающей легочный фиброз, инфильтрацию легких, пневмонит,альвеолит/аллергический альвеолит, было отмечено у пациентов, получавшихлечение в отношении миелопролиферативных новообразований и может быть связано слетальными исходами. Пациенты с повышенной температурой, кашлем, одышкой илидругими респираторными симптомами должны тщательно обследоваться, наблюдаться иполучать соответствующее лечение. Прекращение терапии гидроксикарбамидом иназначение кортикостероидов способствует устранению указанных легочныхсимптомов.

Во время лечения препаратом у больных смиелопролиферативными заболеваниями наблюдались кожные токсические васкулиты,включая васкулитные изъязвления и гангрену. Наиболее часто сообщалось отоксических васкулитах у пациентов, получающих или получавших в прошломинтерферон. При прогрессировании васкулитных изъязвлений прием препаратаследует прекратить.

При длительном применении препарата Гидреа^®у пациентов с миелопролиферативными заболеваниями, таких как истиннаяполицитемия и тромбоцитемия, отмечены случаи вторичных лейкозов. При этомнеизвестно, что является причиной развития вторичного лейкоза: приемгидроксикарбамида или основное заболевание.

При длительном применении препарата Гидреа^®наблюдались также случаи рака кожи. Следует предупредить пациентов онеобходимости защищать кожу от солнечного света и проводить самоконтрольсостояния кожи. Во время плановых посещений врача следует контролироватьсостояние кожных покровов пациента с целью выявления возможных злокачественныхизменений.

Азооспермия или олигоспермия, иногда обратимая,наблюдалась у пациентов мужского пола. В связи с этим, пациентов следуетпроинформировать о возможности консервации спермы перед началом терапии.

В связи с возможной генотоксичностью препаратаГидреа^® пациенты мужского пола, принимающие препарат Гидреа^®,должны быть проинформированы о необходимости надежной контрацепцииво время лечения и, по меньшей мере, в течение 1 года после окончаниятерапии.

При вакцинации живыми вирусными вакцинамиодновременно с терапией препаратом Гидреа^® возможна активациярепликации вируса вакцины и/или увеличение развития побочных реакций ввидуподавления защитных механизмов организма, вызванного приемом препарата Гидреа^®.Вакцинация живыми вакцинами во время приема препарата Гидреа^® можетпривести к развитию тяжелых инфекций. Возможно также снижение иммунного ответана введение вакцин.

Следует избегать введения живых вакцин в периодтерапии препаратом Гидреа^® и проконсультироваться у специалиста.

Препарат Гидреа^® обладаетцитотоксическим действием, поэтому следует соблюдать осторожность при вскрытиикапсул и избегать попадания порошка капсул на кожу, слизистые оболочки иливдыхания препарата. Если содержимое капсулы случайно рассыпано, следуетнемедленно собрать порошок салфеткой в полиэтиленовый пакет, завязать его ивыбросить.

Применение в педиатрии

Безопасность и эффективность применения у детейне установлена.

Поскольку у пожилых пациентов вероятность развитияпобочных эффектов при применении препарата Гидреа^® выше, чем упациентов молодого возраста, может потребоваться применение препарата всниженной дозе.

Влияние на способность к вождению автотранспортаи управлению механизмами

Исследований по изучению влияния препарата наспособность к вождению автотранспорта и управлению механизмами не проводилось.

В связи с тем, что гидроксикарбамид можетвызывать головокружение и другие нежелательные явления со стороны нервнойсистемы, в период лечения препаратом способность к концентрации внимания можетухудшаться.