Капецитабин таб. 500 мг 120 шт

Капсуловидные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от светло-коричневого до коричневого цвета. На поперечном разрезе таблетка белого цвета.

Капецитабин принимают внутрь целиком, запивая водой, не позднее чем через 30 минут после еды. Таблетки не следует дробить или разламывать. Стандартный режим дозирования: - Монотерапия: • Колоректальный рак, рак толстой кишки и рак молочной железы: Рекомендованная доза препарата составляет 2500 мг/м2 в сутки, разделенная на 2 приема по 1250 мг/м2 утром и вечером в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом. - Комбинированная терапия: • Рак молочной железы: В комбинации с доцетакселом препарат назначают в дозе 1250 мг/м2 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом. Доцетаксел вводят в дозе 75 мг/м2 в виде часовой внутривенной инфузии 1 раз в 3 недели. Премедикация проводится перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией по его применению. • Колоректальный рак, рак толстой кишки и рак желудка: В составе комбинированной терапии (за исключением терапии в комбинации с иринотеканом) доза препарата Капецитабин составляет 800-1000 мг/м2 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом или 625 мг/м2 2 раза в сутки при непрерывном режиме. В составе комбинированной терапии с иринотеканом (режим XELIRI) рекомендованная доза препарата Капецитабин составляет 800 мг/м2 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом. Добавление бевацизумаба к комбинированной терапии не влияет на начальную дозу препарата Капецитабин. Противорвотные средства и премедикация для обеспечения адекватной гидратации назначаются перед введением цисплатина и оксалиплатина согласно инструкциям по применению цисплатина и оксалиплатина при применении их в комбинации с препаратом Капецитабин. В адъювантной терапии рака толстой кишки III стадии рекомендованная продолжительность терапии препаратом Капецитабин составляет 6 месяцев, т. е. 8 курсов. • В комбинации с цисплатином: Препарат назначают по 1000 мг/м2 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7- дневным перерывом в комбинации с цисплатином (80 мг/м2 1 раз в 3 недели в виде 2- часовой внутривенной инфузии, первая инфузия назначается в первый день цикла). Первая доза капецитабина назначается вечером в первый день цикла, последняя – утром на 15 день цикла. • В комбинации с оксалиплатином или с оксалиплатином и бевацизумабом Препарат назначают по 1000 мг/м2 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7- дневным перерывом в комбинации с оксалиплатином или с оксалиплатином и бевацизумабом. Первая доза капецитабина назначается вечером в 1-й день цикла, последняя – утром на 15-й день цикла. Бевацизумаб вводится в дозе 7,5 мг/кг 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии в течение 30–90 минут, первая инфузия назначается в 1-й день цикла. После бевацизумаба вводится оксалиплатин в дозе 130 мг/м2 в виде 2- часовой внутривенной инфузии. • В комбинации с эпирубицином и препаратом на основе платины: Препарат назначают по 625 мг/м2 2 раза в сутки в непрерывном режиме в комбинации с эпирубицином (50 мг/м2 1 раз в 3 недели внутривенно болюсно начиная с первого дня цикла) и препаратом на основе платины. Препарат на основе платины (цисплатин в дозе 60 мг/м2 или оксалиплатин в дозе 130 мг/м2) должен быть введен в 1-й день цикла в виде в/в инфузии в течение 2 ч, далее 1 раз в 3 недели. • В комбинации с иринотеканом или с иринотеканом и бевацизумабом: Препарат назначают по 800 мг/м2 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом в комбинации с иринотеканом или с иринотеканом и бевацизумабом. Иринотекан вводится в дозе 200 мг/м2 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30 мин, первая инфузия в 1-й день цикла. Бевацизумаб вводится в дозе 7,5 мг/кг 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30–90 мин, первая инфузия начинается в 1-й день цикла. Дозу препарата рассчитывают в зависимости от площади поверхности тела. Представленные ниже таблицы 1 и 2 показывают стандартные и сниженные дозы капецитабина для начальной дозы 1250 мг/м2 или 1000 мг/м2 поверхности тела. • Стандартные и сниженные дозы препарата Капецитабин для начальной дозы 1250 мг/м2, рассчитанные в зависимости от площади поверхности тела: При площади поверхности тела менее 1,26 м2 полная доза на прием (утром и вечером) составляет 1500 мг; количество таблеток 150 мг и/или 500 мг на 1 прием: 3 таблетки по 500 мг; сниженная доза (75% от начальной дозы) 950 мг/м2 – 1150 мг на 1 прием; сниженная доза (50% от начальной дозы) 625 мг/м2 – 800 мг на 1 прием. - При площади поверхности тела 1,27 – 1,38 м2 полная доза на прием составляет 1650 мг; количество таблеток: 1 таблетка 150 мг + 3 таблетки 500 мг; сниженная доза (75%) – 1300 мг; сниженная доза (50%) – 800 мг. - При площади поверхности тела 1,39 – 1,52 м2 полная доза на прием составляет 1800 мг; количество таблеток: 2 таблетки 150 мг + 3 таблетки 500 мг; сниженная доза (75%) – 1450 мг; сниженная доза (50%) – 950 мг. - При площади поверхности тела 1,53 – 1,66 м2 полная доза на прием составляет 2000 мг; количество таблеток: 4 таблетки по 500 мг; сниженная доза (75%) – 1500 мг; сниженная доза (50%) – 1000 мг. - При площади поверхности тела 1,67 – 1,78 м2 полная доза на прием составляет 2150 мг; количество таблеток: 1 таблетка 150 мг + 4 таблетки 500 мг; сниженная доза (75%) – 1650 мг; сниженная доза (50%) – 1000 мг. - При площади поверхности тела 1,79 – 1,92 м2 полная доза на прием составляет 2300 мг; количество таблеток: 2 таблетки 150 мг + 4 таблетки 500 мг; сниженная доза (75%) – 1800 мг; сниженная доза (50%) – 1150 мг. - При площади поверхности тела 1,93 – 2,06 м2 полная доза на прием составляет 2500 мг; количество таблеток: 5 таблеток по 500 мг; сниженная доза (75%) – 1950 мг; сниженная доза (50%) – 1300 мг. - При площади поверхности тела 2,07 – 2,18 м2 полная доза на прием составляет 2650 мг; количество таблеток: 1 таблетка 150 мг + 5 таблеток 500 мг; сниженная доза (75%) – 2000 мг; сниженная доза (50%) – 1300 мг. - При площади поверхности тела более 2,19 м2 полная доза на прием составляет 2800 мг; количество таблеток: 2 таблетки 150 мг + 5 таблеток 500 мг; сниженная доза (75%) – 2150 мг; сниженная доза (50%) – 1450 мг. • Стандартные и сниженные дозы препарата Капецитабин для начальной дозы 1000 мг/м2, рассчитанные в зависимости от площади поверхности тела: - При площади поверхности тела менее 1,26 м2 полная доза на прием составляет 1150 мг; количество таблеток: 1 таблетка 150 мг + 2 таблетки 500 мг; сниженная доза (75% от начальной дозы) 750 мг/м2 – 800 мг на 1 прием; сниженная доза (50% от начальной дозы) 500 мг/м2 – 600 мг на 1 прием. - При площади поверхности тела 1,27 – 1,38 м2 полная доза на прием составляет 1300 мг; количество таблеток: 2 таблетки 150 мг + 2 таблетки 500 мг; сниженная доза (75%) – 1000 мг; сниженная доза (50%) – 600 мг. - При площади поверхности тела 1,39 – 1,52 м2 полная доза на прием составляет 1450 мг; количество таблеток: 3 таблетки 150 мг + 2 таблетки 500 мг; сниженная доза (75%) – 1100 мг; сниженная доза (50%) – 750 мг. - При площади поверхности тела 1,53 – 1,66 м2 полная доза на прием составляет 1600 мг; количество таблеток: 4 таблетки 150 мг + 2 таблетки 500 мг; сниженная доза (75%) – 1200 мг; сниженная доза (50%) – 800 мг. - При площади поверхности тела 1,67 – 1,78 м2 полная доза на прием составляет 1750 мг; количество таблеток: 5 таблеток 150 мг + 2 таблетки 500 мг; сниженная доза (75%) – 1300 мг; сниженная доза (50%) – 800 мг. - При площади поверхности тела 1,79 – 1,92 м2 полная доза на прием составляет 1800 мг; количество таблеток: 2 таблетки 150 мг + 3 таблетки 500 мг; сниженная доза (75%) – 1400 мг; сниженная доза (50%) – 900 мг. - При площади поверхности тела 1,93 – 2,06 м2 полная доза на прием составляет 2000 мг; количество таблеток: 4 таблетки по 500 мг; сниженная доза (75%) – 1500 мг; сниженная доза (50%) – 1000 мг. - При площади поверхности тела 2,07 – 2,18 м2 полная доза на прием составляет 2150 мг; количество таблеток: 1 таблетка 150 мг + 4 таблетки 500 мг; сниженная доза (75%) – 1600 мг; сниженная доза (50%) – 1050 мг. - При площади поверхности тела более 2,19 м2 полная доза на прием составляет 2300 мг; количество таблеток: 2 таблетки 150 мг + 4 таблетки 500 мг; сниженная доза (75%) – 1750 мг; сниженная доза (50%) – 1100 мг. Коррекция дозы в ходе лечения: • Общие рекомендации: Явления токсичности при лечении капецитабином можно устранить при помощи симптоматической терапии и/или изменения дозы препарата (прервав лечение или уменьшив дозу препарата). Если дозу капецитабина пришлось уменьшить, то в последующем ее нельзя повышать. Если по оценке лечащего врача токсический эффект капецитабина не носит серьезного или угрожающего жизни больного характера, лечение может быть продолжено в начальной дозе без ее уменьшения или прерывания терапии. При токсичности 1-ой степени дозу не меняют. При токсичности 2-ой или 3-ей степени терапию препаратом следует прервать. При исчезновении признаков токсичности или уменьшении последней до 1-ой степени, проведение терапии капецитабином может быть возобновлено в полной дозе или скорректировано согласно рекомендациям, указанным ниже. При развитии признаков токсичности 4-ой степени лечение следует прекратить или временно прервать до купирования или уменьшения симптомов до 1-ой степени, после чего применение препарата можно возобновить в дозе, составляющей 50% от начальной. Пациент должен немедленно сообщить врачу о развившихся у него нежелательных явлениях. Следует немедленно прекратить прием капецитабина при возникновении токсичности тяжелой или средней степени тяжести. Если из-за токсических явлений было пропущено несколько приемов препарата, то эти дозы не восполняются. • Гематологическая токсичность: Не следует применять капецитабин у пациентов с исходным уровнем нейтрофилов менее 1,5 * 109/л и/или исходным уровнем тромбоцитов менее 100 * 109/л. Следует прервать терапию капецитабином, если в ходе внеплановой оценки лабораторных показателей количество нейтрофилов менее 1,0 * 109/л, а количество тромбоцитов менее 75 * 109/л (гематологическая токсичность 3-ей или 4-ой степени). • Схема коррекции дозы капецитабина (3-х недельный цикл или при продолжительном лечении): - При токсичности 1 степени в соответствии с критериями по NCIC* лечение продолжают в той же дозе, коррекция дозы на следующий цикл терапии – 100% от начальной дозы. - При токсичности 2 степени: при 1-ом появлении лечение прерывают до исчезновения симптомов или уменьшения тяжести токсичности до степени 0-1, коррекция дозы на следующий цикл – 100%; при 2-ом появлении – 75%; при 3-ем появлении – 50%; при 4-ом появлении лечение прекращают полностью. - При токсичности 3 степени: при 1-ом появлении лечение прерывают до исчезновения симптомов или уменьшения тяжести токсичности до степени 0-1, коррекция дозы на следующий цикл – 75%; при 2-ом появлении – 50%; при 3-ем появлении лечение прекращают полностью. - При токсичности 4 степени: при 1-ом появлении лечение прекращают полностью или, если лечащий врач считает, что в интересах пациента продолжать терапию, возобновляют после исчезновения симптомов или уменьшения тяжести токсичности до степени 0-1, коррекция дозы на следующий цикл – 50%; при 2-ом появлении лечение прекращают полностью. *В соответствии с общими критериями токсичности Группы по проведению клинических исследований Национального института рака Канады (NCIC CTG, версия 1) или общими терминологическими критериями нежелательных явлений Программы по оценке противоопухолевой терапии Национального онкологического института США (СТСАЕ, версия 3). • Общие рекомендации при комбинированной терапии: В случае возникновения явлений токсичности при проведении комбинированной терапии следует придерживаться рекомендаций по коррекции дозы капецитабина, указанных выше, и соответствующих рекомендаций в инструкциях по применению других препаратов. В начале цикла терапии, если ожидается отсрочка с приемом капецитабина или другого (-их) препарата (-ов), следует отложить прием всех препаратов до тех пор, пока не будут достигнуты условия для возобновления терапии всеми препаратами. Если во время проведения цикла комбинированной терапии явления токсичности, по мнению врача, не связаны с применением капецитабина, то терапию капецитабином следует продолжить, а дозу другого препарата корректировать в соответствии с рекомендациями инструкции по его применению. Если другой (-ие) препарат (-ы) приходится отменить, лечение капецитабином можно продолжить при удовлетворении требованиям по возобновлению терапии капецитабином. Данные рекомендации применимы в отношении всех показаний и всех особых групп пациентов. Коррекция дозы в особых случаях: • Нарушение функции печени: Не требуется изменения начальной дозы у пациентов с метастазами в печень и нарушением функции печени легкой или средней степени. Однако этих пациентов следует тщательно наблюдать. Применение препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалось. Капецитабин не следует назначать пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью. • Нарушение функции почек: Капецитабин противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) ниже 30 мл/мин). Риск возникновения 3 и 4 степени побочных реакций у пациентов с нарушениями функции почек средней степени тяжести (КК 30–50 мл/мин) в начале лечения увеличивается по сравнению с остальными пациентами. У пациентов с нарушениями функции почек средней степени тяжести в начале лечения почек рекомендуется снижение дозы до 75 % от начальной дозы 1250 мг/м2. У пациентов с нарушениями функции почек средней степени тяжести снижение дозы не требуется при начальной дозе 1000 мг/м2. Пациентам с легкой формой почечной недостаточности (КК 51–80 мл/мин в начале лечения) коррекция начальной дозы не требуется. Тщательный контроль и незамедлительное прерывание курса лечения рекомендуется при возникновении симптомов токсичности 2-й, 3-й или 4-й степени во время лечения с последующей коррекцией дозы, как указано в таблице 3 выше. Если рассчитанный КК снижается в процессе лечения до значения ниже 30 мл/мин, то прием капецитабина следует прекратить. Рекомендации по коррекции дозы при почечной недостаточности относятся как к монотерапии капецитабином, так и комбинированному лечению. • Детский возраст: Безопасность и эффективность препарата у детей 65 лет) нежелательные реакции 3-ей и 4-ой степени тяжести, а также нежелательные реакции, потребовавшие отмены терапии, отмечались чаше, чем у более молодых. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов пожилого возраста. При лечении в комбинации с доцетакселом у пациентов в возрасте 60 лет и старше отмечается увеличение частоты нежелательных явлений 3-ей и 4-ой степени и серьезных нежелательных явлений, связанных с терапией. Для пациентов в возрасте 60 лет и старше, которые получают комбинацию капецитабина с доцетакселом, рекомендуется снизить начальную дозу капецитабина до 75% (950 мг/м2 2 раза в сутки). В случае отсутствия проявлений токсичности доза может быть увеличена до 1250 мг/м2 2 раза в сутки. При лечении в комбинации с иринотеканом у пациентов в возрасте 65 лет и старше рекомендуется снизить начальную дозу капецитабина до 800 мг/м2 2 раза в сутки.

• Повышенная чувствительность к капецитабину или другим компонентам препарата; • Повышенная чувствительность к фторурацилу или при зарегистрированных случаях развития неожиданных или тяжелых побочных реакций на лечение производными фторпиримидина в анамнезе; • Установленный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), как и для других фторпиримидинов; • Одновременный прием с соривудином или его химическими аналогами, например, бривудином; • Печеночная недостаточность тяжелой степени; • Тяжелая лейкопения, нейтропения (менее 1,5 * 109/л), тромбоцитопения (менее 100 * 109/л); • Тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин). • Беременность; • Период кормления грудью (в ходе терапии препаратом и в течение 2-х недель после последнего приема препарата); • Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены). Если существуют противопоказания к любому другому препарату комбинированной схемы терапии, то этот препарат нельзя применять. С осторожностью: • При ишемической болезни сердца (ИБС), почечной недостаточности средней степени тяжести или печеночной недостаточности, возрасте старше 60 лет; • При аритмии и стенокардии в анамнезе; • При гипо- или гиперкальциемии; • При заболеваниях центральной и периферической нервной системы; • При сахарном диабете и нарушениях водно-электролитного баланса; • При одновременном применении с пероральными антикоагулянтами кумаринового ряда; • При наследственном дефиците лактазы, непереносимости лактозы, глюкозогалактозной мальабсорбции; • У пациентов с частичным дефицитом ДПД; • При одновременном применении препаратов, метаболизирующихся цитохромом Р4502С9 (фенитоин).

Наиболее часто встречающимися и/или клинически значимыми нежелательными реакциями в ходе терапии капецитабином были нарушения со стороны желудочнокишечного тракта (особенно диарея, тошнота, рвота, боли в животе, стоматит), ладонноподошвенный синдром, утомляемость, сонливость, анорексия, проявления кардиотоксичности, нарастание почечной недостаточности у пациентов с нарушениями функции почек в анамнезе, тромбоз/эмболии. Классификация частоты нежелательных реакций (НР) определяется следующим образом: очень часто (>1/10); часто (>1/100, но менее 1/1 000, но менее 1/10 000, но менее 60 лет, получавших капецитабин в комбинации с доцетакселом, а также в качестве монотерапии, было выявлено увеличение числа серьезных нежелательных реакций и нежелательных реакций 3 и 4 степени токсичности, связанных с лечением, по сравнению с пациентами в возрасте 60 лет, получавшие капецитабин в комбинации с доцетакселом, также раньше выбывали из исследования вследствие развития нежелательных реакций, по сравнению с пациентами в возрасте <60 лет. В результате мета-анализа 14 клинических исследований при участии более 4700 пациентов, получавших капецитабин, было выявлено, что с увеличением возраста пациента (на каждые 10 лет) повышался риск развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, в то время как риск развития нейтропении, наоборот, снижался. • Пациенты с почечной недостаточностью: В ходе анализа профиля безопасности у пациентов с почечной недостаточностью, получавших капецитабин в качестве монотерапии (колоректальный рак), было выявлено увеличение частоты развития нежелательных реакций 3 и 4 степени токсичности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (36 % (n=268) пациентов с нормальной функцией почек по сравнению с 41 % (n=257) пациентов с почечной недостаточностью легкой степени и 54 % (n=59) пациентов с почечной недостаточностью средней степени). Среди пациентов с почечной недостаточностью средней степени наиболее часто отмечался факт уменьшения дозы капецитабина (44 %) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (33 %) и пациентами с почечной недостаточностью легкой степени (32 %). Отмечалось также увеличение количества пациентов, выбывших из исследования на ранних стадиях (21 % пациентов, выбывших из исследования в течение первых двух циклов) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (5 %) и пациентами с почечной недостаточностью легкой степени (8 %). • Пол: В результате мета-анализа 14 клинических исследований при участии более 4700 пациентов, получавших капецитабин, было выявлено, что у пациентов женского пола риск развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи был выше, в то время как риск развития нейтропении, наоборот, снижался. • Лабораторные и инструментальные данные: Снижение числа нейтрофилов, снижение числа гранулоцитов, снижение числа лимфоцитов, снижение числа тромбоцитов, снижение гемоглобина, гипербилирубинемия, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), щелочной фосфатазы, гиперкреатининемия, гипергликемия, гипо-/гиперкальциемия, гипонатриемия, гипокалиемия. Пострегистрационное наблюдение: Во время пострегистрационного применения капецитабина обнаружены следующие нежелательные реакции: • Со стороны нервной системы: Токсическая лейкоэнцефалопатия – частота неизвестна. • Со стороны органа зрения: Точечный кератит – редко; Стеноз слезного канальца неуточненный; поражение роговицы, включая кератит – очень редко. • Со стороны сердца: Фибрилляция желудочков; удлинение интервала QT; аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт»; брадикардия – редко. • Со стороны сосудов: Вазоспазм – редко. • Со стороны печени и желчевыводящих путей: Печеночная недостаточность; холестатический гепатит – очень редко. • Со стороны кожи и подкожных тканей: Кожная форма красной волчанки; такие тяжелые кожные реакции как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз – очень редко. • Со стороны почек и мочевыводящих путей: Острая почечная недостаточность, как следствие дегидратации, в том числе с летальным исходом – редко.

Активное вещество: 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит: капецитабин – 500,0 мг. Вспомогательные вещества: Ядро: гипромеллоза – 10,0 мг, карбоксиметилкрахмал натрия (примогель) – 31,0 мг, коповидон – 5,0 мг, кроскармеллоза натрия – 16,0 мг, лактозы моногидрат – 102,0 мг, магния стеарат – 7,5 мг, тальк – 6,5 мг, целлюлоза микрокристаллическая (тип 101) - 52,0 мг. Готовая водорастворимая пленочная оболочка: 20,0 мг (состав оболочки: гипромеллоза – 74,2 %, макрогол 6000 – 14,3 %, титана диоксид – 3,5 %, тальк – 2,3 %, краситель железа оксид желтый – 4,3 %, краситель железа оксид красный – 1,4 %).

Капсуловидные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от светло-коричневого до коричневого цвета. На поперечном разрезе таблетка белого цвета.

• Всасывание: После приема внутрь капецитабин всасывается быстро и полностью, после чего происходит его трансформация в метаболиты 5’-дезокси-5-фторцитидин (5’-ДФЦТ) и 5’- ДФУР. Пища уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако на величину площади под кривой «концентрация-время» (AUC) 5’-ДФУР и следующего метаболита ФУ влияет незначительно. При назначении капецитабина после приема пищи в дозе 1250 мг/м2 на 14-ый день максимальные концентрации в плазме (Сmах) капецитабина, 5’-ДФЦТ, 5’-ДФУР, ФУ и ФБАЛ составили соответственно: 4.47, 3.05, 12.1, 0.95 и 5.46 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации (Тmах) равнялось 1.50, 2.00, 2.00, 2.00 и 3.34 ч. AUC (0-бесконечность) составила 7.75, 7.24, 24.6, 2.03 и 36.3 мкг х ч/мл, соответственно. • Распределение (связывание с белками): Исследование in vitro в плазме крови человека показало, что для капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5’-ДФУР и ФУ связь с белками (главным образом, с альбумином) составляет 54%, 10%, 62% и 10%, соответственно. • Метаболизм: Первично метаболизируется в печени под воздействием карбоксилэстеразы до метаболита 5’-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5’-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся в основном в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая трансформация до активного цитотоксического метаболита ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы. AUC для ФУ в плазме в 6–22 раза меньше, чем после внутривенного болюсного введения ФУ в дозе 600 мг/м2. Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после преобразования в ФУ и метаболиты ФУ. Далее ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов: дигидро-5- фторурацила (ФУН2), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и альфа-фтор-бета-аланина (ФБАЛ); этот процесс происходит под воздействием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции. • Выведение: Период полувыведения из организма (t1/2) капецитабина, 5’-ДФЦТ, 5’-ДФУР, ФУ и ФБАЛ составляет 0.85, 1.11, 0.66, 0.76 и 3.23 часа, соответственно. Фармакокинетику капецитабина изучали в дозах от 502 до 3514 мг/м2 в сутки. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5’-ДФЦТ и 5’-ДФУР на 1-й и 14-й день были одинаковы. AUC ФУ увеличивалась к 14-ому дню на 30-35% и больше не возрастала (22-й день). В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением ФУ, носили дозозависимый характер. После приема капецитабина внутрь его метаболиты выводятся главным образом почками. Большая часть (95.5%) принятой дозы капецитабина выводится почками. Выведение с калом минимально (2.6%). Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, на который приходится 57% принятой дозы. Около 3% принятой дозы выводится почками в неизмененном виде. • Комбинированная терапия: Какого-либо воздействия капецитабина на фармакокинетику доцетаксела или паклитаксела (Сmax и AUC), а также воздействия доцетаксела или паклитаксела на фармакокинетику 5’-ДФУР (основного метаболита капецитабина) не обнаружено. • Фармакокинетика в особых клинических группах: Пол, наличие или отсутствие метастазов в печени до начала лечения, индекс общего состояния пациента, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность ACT и АЛТ не оказывали статистически значимого эффекта на фармакокинетические свойства 5’-ДФУР, ФУ и ФБАЛ. • Пациенты с печеночной недостаточностью, обусловленной метастатическим поражением печени: У пациентов с легкой и средней степенью нарушений функции печени, обусловленных метастазами, клинически значимого изменения биоактивации и фармакокинетики капецитабина не происходит. Данные по фармакокинетике у пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют. • Пациенты с нарушением функции почек: Результаты фармакокинетического исследования показывают, что при различной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности фармакокинетика неизмененного препарата и ФУ не зависит от клиренса креатинина (КК). КК влияет на величину AUC 5’- ДФУР - непосредственный предшественник ФУ (увеличение AUC на 35% при снижении КК на 50%) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114% при снижении КК на 50%). ФБАЛ - метаболит, не обладающий антипролиферативной активностью; 5’-ДФУР - непосредственный предшественник ФУ. • Пациенты пожилого возраста: Возраст не влияет на фармакокинетику 5’-ДФУР и ФУ. AUC ФБАЛ увеличивалась с возрастом (увеличение возраста пациентов на 20% сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15%), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек. • Раса: Фармакокинетика капецитабина у пациентов негроидной расы не отличается от таковой у пациентов европеоидной расы.

Капецитабин - производное фторпиримидина карбамата, пероральный цитостатик, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое действие. In vitro капецитабин не обладает цитотоксическим эффектом, in vivo превращается во фторурацил (ФУ), который подвергается дальнейшему метаболизму. Образование ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы, что сводит к минимуму системное воздействие ФУ на здоровые ткани организма. Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в ФУ создает более высокие концентрации препарата в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях. После перорального назначения капецитабина пациентам с колоректальным раком (N=8) концентрация ФУ в ткани опухоли в 3.2 раза больше его концентрации в прилежащих здоровых тканях (диапазон от 0.9 до 8.0). Соотношение концентраций ФУ в ткани опухоли и плазме - 21.4 (диапазон от 3.9 до 59.9), соотношение его концентрации в здоровых тканях и в плазме - 8.9 (диапазон от 3.0 до 25.8). Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли так же в 4 раза выше, чем в прилежащих здоровых тканях. В опухолевых клетках у пациентов с раком молочной железы, желудка, колоректальным раком, шейки матки и яичников содержится более высокий уровень тимидинфосфорилазы, способной превращать 5’-ДФУР (5’-дезокси-5-фторуридин) в ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях. Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридинмонофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридинтрифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор N5-10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтазой (ТС) с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидинтрифосфата, который, в свою очередь, крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления. Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридинтрифосфата (УТФ). Эта метаболическая «ошибка» нарушает процессинг РНК и синтез белка.

• Рак молочной железы: - Комбинированная терапия с доцетакселом местнораспространенного или метастатического рака молочной железы при неэффективности химиотерапии, включающей антрациклины; - Монотерапия местнораспространенного или метастатического рака молочной железы резистентного к химиотерапии таксанами и антрациклинами, или при наличии противопоказаний к ним. • Колоректальный рак: - Адьювантная терапия рака толстой кишки III стадии после хирургического лечения; - Терапия метастатического колоректального рака. • Рак желудка: - Терапия первой линии распространенного рака желудка.

t не выше 25 °C, в ориг. уп.

1. Государственный реестр лекарственных средств;

2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);

3. Международная классификация болезней 10-го пересмотра;

4. Официальная инструкция производителя