Эноксапарин-бинергия раствор для инъекций 10тыс.анти-ха ме/мл 0.8мл амп 10 шт

За исключениемособых случаев (см. ниже подразделы «Профилактика тромбообразования в системеэкстракорпорального кровообращения во время гемодиализа» и «Лечение острогоинфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, медикаментозное или с помощьючрескожного коронарного вмешательства»), эноксапарин натрия вводится глубокоподкожно. Инъекции желательно проводить в положении пациента «лежа». Прииспользовании предварительно заполненных шприцев на 20 мг и 40 мг воизбежание потери препарата перед инъекцией не надо удалять пузырьки воздуха изшприца. Инъекции следует проводить поочередно в левую или правуюпереднелатеральную или заднелатеральную поверхность живота. Иглу необходимоввести на всю длину вертикально (не сбоку) в кожную складку, собранную иудерживаемую до завершения инъекции между большим и указательным пальцами.Складку кожи отпускают только после завершения инъекции. Не следует массироватьместо инъекции после введения препарата.

Предварительнозаполненный одноразовый шприц готов к применению.

Препарат нельзявводить внутримышечно!

Профилактикавенозных тромбозов и эмболии при хирургических вмешательствах, особенно приортопедических и общехирургических операциях

Пациентам сумеренным риском развития тромбозов и эмболий (например, абдоминальныеоперации) рекомендуемая доза препарата 20 мг один раз в сутки подкожно.Первую инъекцию следует сделать за 2 ч до хирургического вмешательства.

Пациентам свысоким риском развития тромбозов и эмболий (например, при ортопедическихоперациях, хирургических операциях в онкологии, пациентам с дополнительнымифакторами риска, не связанными с операцией, такими как врожденная илиприобретенная тромбофилия, злокачественное новообразование, постельный режимболее трех суток, ожирение, венозный тромбоз в анамнезе, варикозное расширениевен нижних конечностей, беременность) препарат рекомендуется в дозе 40 мгодин раз в сутки подкожно, с введением первой дозы за 12 ч дохирургического вмешательства, или в дозе 30 мг два раза в сутки с началомвведения через 12–24 ч после операции.

Длительностьлечения эноксапарином натрия в среднем составляет 7–10 дней. При необходимоститерапию можно продолжать до тех пор, пока сохраняется риск развития тромбоза иэмболии, и до тех пор, пока пациент не перейдет на амбулаторный режим.

Приортопедических операциях может быть целесообразно после начальной терапиипродолжение лечения путем введения препарата в дозе 40 мг один раз в суткив течение 3‑х недель.

Особенностиприменения препарата при спинальной/эпидуральной анестезии, а также припроцедурах коронарной реваскуляризации, описаны в разделе «Особые указания».

Профилактикавенозных тромбозов и эмболий у пациентов, находящихся на постельном режимевследствие острых терапевтических заболеваний

Рекомендуемаядоза эноксапарина натрия составляет 40 мг один раз в сутки подкожно, какминимум в течение 6 дней. Терапию следует продолжать до полного переходапациента на амбулаторный режим (максимально в течение 14 дней).

Лечение тромбозаглубоких вен с тромбоэмболией легочной артерии или без тромбоэмболии легочнойартерии

Препаратвводится подкожно из расчета 1,5 мг/кг массы тела один раз в сутки или1 мг/кг массы тела два раза в сутки. У пациентов с осложненнымитромбоэмболическими нарушениями препарат рекомендуется применять в дозе1 мг/кг два раза в сутки.

Длительностьлечения в среднем составляет 10 дней. Следует сразу же начать терапию непрямымиантикоагулянтами, при этом лечение эноксапарином натрия необходимо продолжатьдо достижения терапевтического антикоагулянтного эффекта (значение МНО(Международного Нормализованного Отношения) должно составлять 2,0–3,0).

Профилактикатромбообразования в системе экстракорпорального кровообращения во времягемодиализа

Рекомендуемаядоза эноксапарина натрия составляет в среднем 1 мг/кг массы тела.

При высокомриске развития кровотечения дозу следует снизить до 0,5 мг/кг массы телапри двойном сосудистом доступе или до 0,75 мг при одинарном сосудистомдоступе.

При гемодиализеэноксапарин натрия следует вводить в артериальный участок шунта в начале сеансагемодиализа. Одной дозы, как правило, достаточно для четырехчасового сеанса,однако, при обнаружении фибриновых колец при более продолжительном гемодиализеможно дополнительно ввести препарат из расчета 0,5–1 мг/кг массы тела.

Лечениенестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q

Эноксапариннатрия вводится из расчета 1 мг/кг массы тела каждые 12 часов,подкожно, при одновременном применении ацетилсалициловой кислоты в дозе100–325 мг один раз в сутки.

Средняяпродолжительность терапии составляет, как минимум, 2 дня и продолжается достабилизации клинического состояния пациента. Обычно введение препаратапродолжается от 2 до 8 дней.

Лечение острогоинфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, медикаментозное или с помощьючрескожного коронарного вмешательства

Лечение начинаютс однократного внутривенного болюсного введения эноксапарина натрия в дозе30 мг. Сразу же после этого подкожно вводят эноксапарин натрия в дозе1 мг/кг массы тела. Далее препарат назначают подкожно по 1 мг/кгмассы тела каждые 12 ч (максимально 100 мг эноксапарина натрия длякаждой из первых двух подкожных инъекций, затем — по 1 мг/кг массы теладля оставшихся подкожных доз, то есть при массе тела более 100 кг разоваядоза может превышать 100 мг).

У пациентов 75лет и старше не применяется начальное внутривенное болюсное введение. Препаратвводят подкожно в дозе 0,75 мг/кг каждые 12 ч (максимально 75 мгэноксапарина натрия для каждой из первых двух подкожных инъекций, затем — по0,75 мг/кг массы тела для оставшихся подкожных доз, то есть при массе телаболее 100 кг разовая доза может превышать 75 мг).

При комбинации стромболитиками (фибрин-специфическими и фибрин-неспецифическими) эноксапариннатрия должен вводиться в интервале от 15 минут до начала тромболитическойтерапии и до 30 минут после нее. Как можно скорее после выявления острогоинфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, пациентам необходимо назначитьодновременно ацетилсалициловую кислоту и, если нет противопоказаний, приемацетилсалициловой кислоты (в дозах 75–325 мг) следует продолжать ежедневнов течение не менее 30 дней.

Рекомендуемаяпродолжительность лечения эноксапарином натрия составляет 8 дней или довыписки пациента из стационара (если период госпитализации составляет менее8 дней).

Внутривенноеболюсное введение эноксапарина натрия должно проводиться через венозныйкатетер. Эноксапарин натрия не должен смешиваться или вводиться вместе сдругими лекарственными препаратами. Для того, чтобы избежать присутствия винфузионной системе следов других лекарственных препаратов и их взаимодействияс эноксапарином натрия, венозный катетер должен промываться достаточнымколичеством 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы до и послевнутривенного болюсного введения эноксапарина натрия. Эноксапарин натрия можетбезопасно вводиться с 0,9% раствором натрия хлорида и 5% раствором декстрозы.

Для проведенияболюсного введения 30 мг эноксапарина натрия при лечении острого инфарктамиокарда с подъемом сегмента ST из стеклянных шприцев 60 мг,80 мг или 100 мг удаляют лишнее количество препарата с тем, чтобы вних оставалось только 30 мг (0,3 мл). Доза 30 мг можетнепосредственно вводиться внутривенно.

Для проведениявнутривенного болюсного введения эноксапарина натрия через венозный катетермогут использоваться предварительно заполненные шприцы для подкожного введенияпрепарата 60 мг, 80 мг или 100 мг. Рекомендуется использоватьшприцы 60 мг, так как это уменьшает количество удаляемого из шприцапрепарата. Шприцы 20 мг не используются, так как в них недостаточнопрепарата для внутривенного болюсного введения 30 мг эноксапарина натрия.Шприцы 40 мг не используются, так как на них отсутствуют деления и поэтомуневозможно точно отмерить количество в 30 мг.

У пациентов, которымпроводится чрескожное коронарное вмешательство, в случае, если последняяподкожная инъекция была проведена менее чем за 8 часов до раздуваниявведенного в место сужения коронарной артерии баллонного катетера,дополнительного введения эноксапарина натрия не требуется. Если же последняяподкожная инъекция эноксапарина натрия проводилась более чем за 8 часов дораздувания баллонного катетера, следует произвести дополнительное внутривенноеболюсное введение эноксапарина натрия в дозе 0,3 мг/кг.

Для повышенияточности дополнительного внутривенного болюсного введения малых объемов ввенозный катетер при проведении чрескожных коронарных вмешательстврекомендуется развести препарат до концентрации 3 мг/мл. Разведениераствора рекомендуется проводить непосредственно перед введением.

Для полученияраствора эноксапарина натрия с концентрацией 3 мг/мл с помощьюпредварительно наполненного шприца 60 мг рекомендуется использоватьемкость с инфузионным раствором 50 мл (то есть с 0,9% растворомнатрия хлорида или 5% раствором декстрозы). Из емкости с инфузионным растворомс помощью обычного шприца извлекается и удаляется 30 мл раствора.Эноксапарин натрия (содержимое шприца для подкожного введения 60 мг)вводится в оставшиеся в емкости 20 мл инфузионного раствора. Содержимоеемкости с разведенным раствором эноксапарина натрия осторожно перемешивается.Для введения с помощью шприца извлекается необходимый объем разведенногораствора эноксапарина натрия, который рассчитывается по формуле:

Объем разведенного раствора = Масса тела пациента(кг) × 0,1;

или с помощьюпредставленной ниже таблицы.

Таблица 1.Объемы, которые должны вводиться внутривенно после разведения

Режимдозирования у особых групп пациентов

Пациентыпожилого возраста

За исключениемлечения инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (смотри выше) для всех другихпоказаний снижения доз эноксапарина натрия у пациентов пожилого возраста, еслиу них отсутствует нарушение функции почек, не требуется.

Пациенты снарушениями функции почек

Тяжелыенарушения функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин)

Дозаэноксапарина натрия снижается в соответствии с представленными ниже таблицами,так как у этих пациентов отмечается увеличение системной экспозиции (продолжительностидействия) препарата.

При применениипрепарата с лечебной целью рекомендуется следующая коррекция режимадозирования:

При применениипрепарата с профилактической целью у пациентов с умеренным риском развитиятромбоэмболических осложнений рекомендуется коррекция режима дозирования,представленная в таблице ниже.

Рекомендованнаякоррекция режима дозирования не применяется при гемодиализе.

При легком(клиренс креатинина 50–80 мл/мин) и умеренном (клиренс креатинина30–50 мл/мин) нарушении функции почек коррекция дозы не требуется,однако пациенты должны находиться под тщательным наблюдением врача.

Пациенты с нарушениямифункции печени

В связи сотсутствием клинических исследований, эноксапарин натрия следует применять состорожностью у пациентов с нарушениями функции печени.

Инструкция посамостоятельному выполнению инъекции эноксапарина натрия

1.       Вымойте руки иучасток кожи (место для инъекции), в которой Вы будете вводить препарат, водойс мылом. Высушите их.

2.       Примите удобноеположение «сидя» или «лежа» и расслабьтесь. Убедитесь, что Вы хорошо видитеместо, в которое собираетесь вводить препарат. Оптимально использовать креслодля отдыха, шезлонг или кровать, обложенную подушками для опоры.

3.       Выберите местодля проведения инъекции в правой или левой части живота. Это место должнонаходиться на расстоянии как минимум 5 сантиметров от пупка по направлениюк бокам. Не выполняйте самостоятельную инъекцию на расстоянии5 сантиметров от пупка или вокруг имеющихся рубцов или кровоподтеков.Чередуйте места инъекций в правой и левой частях живота в зависимости от того,куда Вы вводили препарат в предыдущий раз.

4.       Протрите местодля инъекции тампоном, смоченным спиртом.

5.       Осторожноснимите колпачок с иглы шприца с препаратом. Отложите колпачок. Шприцпредварительно заполнен и готов к использованию. Не нажимайте на поршень длявытеснения пузырьков воздуха до введения иглы в место инъекции. Это можетпривести к потере препарата. После удаления колпачка не допускайтеприкосновения иглы к каким-либо предметам. Это необходимо для сохранениястерильности иглы.

6.       Удерживайтешприц в руке, которой Вы пишете, так, как Вы держите карандаш, а другойрукой осторожно сожмите протертое спиртом место для введения препарата междубольшим и указательным пальцами так, чтобы образовать складку кожи. Удерживайтекожную складку все время, пока Вы вводите препарат.

7.       Удерживайтешприц таким образом, чтобы игла была направлена вниз (вертикально подуглом 90°). Введите иглу на всю ее длину в кожную складку.

8.       Нажмите пальцемна поршень. Это обеспечит введение препарата в подкожную жировую ткань живота.Удерживайте кожную складку все время, пока Вы вводите препарат.

9.       Извлеките иглу,потянув ее назад без отклонения от оси. При наличии защитного механизма, онавтоматически закроет иглу. Теперь можно прекратить удержание кожной складки.Система безопасности, обеспечивающая запуск защитного механизма, активируетсятолько после введения всего содержимого шприца путем нажатия поршня на всюдлину его хода.

10.   В целяхпредотвращения образования кровоподтека не растирайте место инъекции послевведения препарата.

11.   Поместитеиспользованный шприц с защитным механизмом или без него в контейнер для острыхпредметов. Плотно закройте контейнер крышкой и храните его в недоступном длядетей месте.

При применениипрепарата строго придерживайтесь рекомендаций, представленных в даннойинструкции, а также указаний врача или провизора. При возникновении вопросовобратитесь к врачу или провизору.

-    Повышеннаячувствительность к эноксапарину натрия, гепарину или его производным, включаядругие низкомолекулярные гепарины;

-    Активноебольшое кровотечение, а также состояния и заболевания, при которых имеетсявысокий риск развития кровотечения: угрожающий аборт, аневризма сосудовголовного мозга или расслаивающая аневризма аорты (за исключением случаевпроведения хирургического вмешательства по этому поводу), недавно перенесенныйгеморрагический инсульт, неконтролируемое кровотечение, тромбоцитопения всочетании с положительным тестом в условиях in vitro наантитромбоцитарные антитела в присутствии эноксапарина натрия;

-    Возрастдо 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью

Состояния, прикоторых имеется потенциальный риск развития кровотечения:

-    Нарушениягемостаза (в т.ч. гемофилия, тромбоцитопения, гипокоагуляция, болезньВиллебранда и др.), тяжелый васкулит;

-    Язвеннаяболезнь желудка или двенадцатиперстной кишки, другие эрозивно-язвенные пораженияжелудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в анамнезе;

-    Недавноперенесенный ишемический инсульт;

-    Неконтролируемаятяжелая артериальная гипертензия;

-    Диабетическаяили геморрагическая ретинопатия;

-    Тяжелыйсахарный диабет;

-    Недавноперенесенная или предполагаемая неврологическая или офтальмологическаяоперация;

-    Проведениеспинальной или эпидуральной анестезии (потенциальная опасность развитиягематомы), спинномозговая пункция (недавно перенесенная);

-    Недавниероды;

-    Эндокардитбактериальный (острый или подострый);

-    Перикардитили перикардиальный выпот;

-    Почечнаяи/или печеночная недостаточность;

-    Внутриматочнаяконтрацепция (ВМК);

-    Тяжелаятравма (особенно центральной нервной системы), открытые раны на большихповерхностях;

-    Одновременныйприем препаратов, влияющих на систему гемостаза;

-    Гепарин-индуцированнаятромбоцитопения (в анамнезе) в сочетании с тромбозом или без него.

Отсутствуютданные по клиническому применению эноксапарина натрия при следующихзаболеваниях: активный туберкулез, лучевая терапия (недавно перенесенная).

Эноксапариннатрия нельзя смешивать с другими препаратами!

Приодновременном применении с препаратами, влияющими на гемостаз (салицилатамисистемного действия, ацетилсалициловой кислотой, нестероиднымипротивовоспалительными средствами (включая кеторолак), декстраном смолекулярной массой 40 кДа, тиклопидином и клопидогрелом, системнымиглюкокортикостероидами, тромболитиками или антикоагулянтами, другимиантитромбоцитарными препаратами (включая антагонисты гликопротеина IIb/IIIa)),возрастает риск развития кровотечения (см. раздел «Особые указания»).

Изучениепобочных эффектов эноксапарина натрия проводилось у более чем 15000 пациентов,участвовавших в клинических исследованиях, из них у 1776 пациентов — припрофилактике венозных тромбозов и эмболий при общехирургических иортопедических операциях; у 1169 пациентов — при профилактике венозныхтромбозов и эмболий у пациентов, находящихся на постельном режиме вследствиеострых терапевтических заболеваний; у 559 пациентов — при лечении тромбозаглубоких вен с тромбоэмболией легочной артерии или без тромбоэмболии легочнойартерии; у 1578 пациентов — при лечении нестабильной стенокардии и инфарктамиокарда без зубца Q; у 10176 пациентов — при лечении инфаркта миокарда сподъемом сегмента ST. Режим введения эноксапарина натрия отличался взависимости от показаний. При профилактике венозных тромбозов и эмболий приобщехирургических и ортопедических операциях или у пациентов, находящихся напостельном режиме, вводилось 40 мг подкожно один раз в сутки. При лечениитромбоза глубоких вен с тромбоэмболией легочной артерии или без нее пациентыполучали эноксапарин натрия из расчета 1 мг/кг массы тела подкожно каждые12 часов или 1,5 мг/кг массы тела подкожно один раз в сутки. При лечениинестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q доза эноксапаринанатрия составляла 1 мг/кг массы тела подкожно каждые 12 часов, а вслучае инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST проводилось внутривенноеболюсное введение 30 мг с последующим введением 1 мг/кг массы телаподкожно каждые 12 часов.

Нежелательныереакции были классифицированы по частоте возникновения следующим образом: оченьчастые (≥1/10), частые (≥1/100 — <1/10), нечастые (≥1/1000— <1/100), редкие (≥1/10000 — <1/1000), очень редкие (<1/10000),или частота неизвестна (по имеющимся данным частоту встречаемостинежелательной реакции оценить не представляется возможным).

Нарушения состороны сосудов

Кровотечения

В клиническихисследованиях кровотечения были наиболее часто встречающимися нежелательнымиреакциями. К ним относились большие кровотечения, наблюдавшиеся у 4,2%пациентов (кровотечение считалось большим, если оно сопровождалось снижениемсодержания гемоглобина на 2 г/л и более, требовало переливания 2 или болеедоз компонентов крови; а также если оно было забрюшинным или внутричерепным).Некоторые из этих случаев были летальными.

Как и приприменении других антикоагулянтов, при применении эноксапарина натрия возможновозникновение кровотечения, особенно при наличии факторов риска, способствующихразвитию кровотечения, при проведении инвазивных процедур или применениипрепаратов, нарушающих гемостаз (см. разделы «Особые указания» и«Взаимодействия с другими лекарственными средствами»).

При описаниикровотечений ниже знак «*» означает указание на следующие виды кровотечений:гематома, экхимозы (кроме развившихся в месте инъекции), раневые гематомы,гематурия, носовые кровотечения, желудочно-кишечные кровотечения.

Очень частые — кровотечения*при профилактике венозных тромбозов у хирургических пациентов и лечениитромбоза глубоких вен с тромбоэмболией легочной артерии или без нее.

Частые — кровотечения*при профилактике венозных тромбозов у пациентов, находящихся на постельном режиме,и при лечении нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда без зубца Q иинфаркта миокарда с подъемом сегмента ST.

Нечастые — забрюшинныекровотечения и внутричерепные кровоизлияния у пациентов при лечении тромбозаглубоких вен с тромбоэмболией легочной артерии или без нее, а также прилечении инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST.

Редкие — забрюшинныекровотечения при профилактике венозных тромбозов у хирургических пациентов ипри нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q.

Тромбоцитопенияи тромбоцитоз

Очень частые — тромбоцитоз(количество тромбоцитов в периферической крови более 400×10⁹/л)при профилактике венозных тромбозов у хирургических пациентов и лечениитромбоза глубоких вен с тромбоэмболией легочной артерии или без нее.

Частые — тромбоцитозпри лечении пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.

Тромбоцитопенияпри профилактике венозных тромбозов у хирургических пациентов и лечениитромбоза глубоких вен с тромбоэмболией легочной артерии или без нее, а такжепри остром инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST.

Нечастые —тромбоцитопения при профилактике венозных тромбозов у пациентов, находящихся напостельном режиме, и при лечении нестабильной стенокардии и инфаркта миокардабез зубца Q.

Очень редкие — иммуноаллергическаятромбоцитопения при лечении пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемомсегмента ST.

Другиеклинически значимые нежелательные реакции вне зависимости от показаний

Нежелательныереакции, представленные ниже, сгруппированы по системно-органным классам, даныс указанием определенной выше частоты их возникновения и в порядке уменьшенияих тяжести.

Нарушения состороны иммунной системы

Частые: аллергическиереакции.

Редкие:анафилактические и анафилактоидные реакции.

Нарушения состороны печени и желчевыводящих путей

Очень частые: повышениеактивности «печеночных» ферментов, главным образом, повышение активноститрансаминаз, более чем в три раза превышающее верхнюю границу нормы.

Нарушения состороны кожи и подкожных тканей

Частые: крапивница,зуд, эритема.

Нечастые: буллезныйдерматит.

Общиерасстройства и нарушения в месте инъекции

Частые: гематома вместе инъекции, боль в месте инъекции, отек в месте инъекции, кровотечение,реакции повышенной чувствительности, воспаление, образование уплотнений в местеинъекции.

Нечастые: раздражение вместе инъекции, некроз кожи в месте инъекции.

Лабораторные иинструментальные данные

Редкие: гиперкалиемия.

Данные,полученные в пострегистрационный период

Следующиенежелательные реакции отмечались во время постмаркетингового примененияэноксапарина натрия. Об этих побочных реакциях имелись спонтанные сообщения, иих частота была определена как «частота неизвестна» (не может быть установленапо имеющимся данным).

Нарушения состороны иммунной системы

Анафилактические/анафилактоидныереакции, включая шок.

Нарушения состороны нервной системы

Головная боль.

Нарушения состороны сосудов

При примененииэноксапарина натрия на фоне спинальной/эпидуральной анестезии или спинальнойпункции отмечались случаи развития спинальной гематомы (или нейроаксиальнойгематомы). Эти реакции приводили к развитию неврологических нарушений различнойстепени тяжести, включая стойкий или необратимый паралич (см. раздел«Особые указания»).

Нарушения состороны крови и лимфатической системы

Геморрагическаяанемия. Случаи развития иммуно-аллергической тромбоцитопении с тромбозом;в некоторых случаях тромбоз осложнялся развитием инфаркта органов илиишемии конечностей (см. раздел «Особые указания», подраздел «Контрольколичества тромбоцитов в периферической крови»).

Эозинофилия.

Нарушения состороны кожи и подкожных тканей

В месте инъекцииможет развиться кожный васкулит, некроз кожи, которым обычно предшествуетпоявление пурпуры или эритематозных папул (инфильтрированных и болезненных). Вэтих случаях терапию эноксапарином натрия следует прекратить. Возможнообразование твердых воспалительных узелков-инфильтратов в месте инъекцийпрепарата, которые исчезают через несколько дней и не являются основанием дляотмены препарата.

Алопеция.

Нарушения состороны печени и желчевыводящих путей

Гепатоцеллюлярноепоражение печени.

Холестатическое поражениепечени.

Нарушения состороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Остеопороз придлительной терапии (более трех месяцев).

Симптомы: случайнаяпередозировка при внутривенном, экстракорпоральном или подкожном введении можетпривести к геморрагическим осложнениям. При приеме внутрь даже в больших дозахвсасывание препарата маловероятно.

Лечение: в качественейтрализующего средства показано медленное внутривенное введение протаминасульфата, доза которого зависит от дозы введенного эноксапарина натрия. Приэтом необходимо принимать во внимание, что 1 мг протамина сульфатанейтрализует антикоагулянтный эффект 1 мг эноксапарина натрия, еслипрепарат вводился не более чем за 8 часов до введения протамина сульфата.0,5 мг протамина сульфата нейтрализует антикоагулянтный эффект 1 мгэноксапарина натрия, если с момента введения последнего прошло более8 часов или при необходимости введения второй дозы протамина сульфата.

Если же послевведения эноксапарина натрия прошло 12 часов и более, введение протаминасульфата не требуется. Однако, даже при введении больших доз протаминасульфата, анти‑Хa активность эноксапарина натрия полностью не нейтрализуется(максимально на 60%).

Прозрачный, отбесцветного до бледно желтого цвета раствор.

Фармакокинетикаэноксапарина натрия в указанных режимах дозирования носит линейный характер.

Всасывание ираспределение

После повторногоподкожного введения эноксапарина натрия в дозе 40 мг и в дозе1,5 мг/кг массы тела один раз в сутки у здоровых добровольцев равновеснаяконцентрация достигается ко второму дню, причем площадь под кривой«концентрация-время» в среднем на 15% выше, чем после однократного введения.После повторных подкожных введений эноксапарина натрия в суточной дозе1 мг/кг массы тела два раза в сутки равновесная концентрация достигаетсячерез 3–4 дня, причем площадь под кривой «концентрация-время» в среднем на 65%выше, чем после однократного введения и средние значения максимальныхконцентраций составляют 1,2 МЕ/мл и 0,52 МЕ/мл, соответственно.

Биодоступностьэноксапарина натрия при подкожном введении, оцениваемая на основании анти‑Хaактивности, близка к 100%. Объем распределения эноксапарина натрия(по анти‑Хa активности) составляет примерно 5 л и приближаетсяк объему крови.

Метаболизм

Эноксапариннатрия биотрансформируется в основном в печени путем десульфатирования и/илидеполимеризации с образованием низкомолекулярных веществ с очень низкойбиологической активностью.

Выведение

Эноксапариннатрия является препаратом с низким клиренсом. После внутривенного введения втечение 6 часов в дозе 1,5 мг/кг массы тела среднее значение клиренса анти‑Хaв плазме составляет 0,74 л/час.

Выведениепрепарата носит монофазный характер с периодом полувыведения (T_1/2)4 часа (после однократного подкожного введения) и 7 часов (послемногократного введения препарата). Выведение через почки активных фрагментовпрепарата составляет примерно 10% от введенной дозы, и общая экскреция активныхи неактивных фрагментов составляет примерно 40% от введенной дозы.

Фармакокинетикав особых группах пациентов

Возможназадержка скорости выведения эноксапарина натрия у пожилых пациентов врезультате снижения функции почек.

У пациентов сосниженной функцией почек отмечается уменьшение клиренса эноксапарина натрия.У пациентов с легким (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) и умеренным(клиренс креатинина 30–50 мл/мин) нарушением функции почек послеповторного подкожного введения 40 мг эноксапарина натрия один раз в суткипроисходит увеличение активности анти‑Хa, представленной площадью подфармацевтической кривой.

У пациентов стяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) приповторном подкожном введении препарата в дозе 40 мг один раз в сутки,площадь под фармацевтической кривой в равновесном состоянии в среднем на 65%выше.

У пациентов сизбыточной массой тела при подкожном введении препарата клиренс несколькоменьше. Если не делать поправку дозы с учетом массы тела больного, то послеоднократного подкожного введения эноксапарина натрия в дозе 40 мг анти‑Хaактивность будет на 50% выше у женщин с массой тела менее 45 кг и на 27%выше у мужчин с массой тела менее 57 кг по сравнению с пациентами собычной средней массой тела.

В очищеннойсистеме in vitro эноксапарин натрия обладает высокой анти‑Хaактивностью (примерно 100 МЕ/мл) и низкой анти‑IIa илиантитромбиновой активностью (примерно 28 МЕ/мл). Эта антикоагулянтнаяактивность действует через антитромбин III (AT‑III), обеспечиваяантикоагулянтную активность у людей. Кроме анти‑Хa/IIa активности, такжевыявлены дополнительные антикоагулянтные и противовоспалительные свойстваэноксапарина натрия как у здоровых людей и пациентов, так и на моделяхживотных. Это включает AT‑III зависимое ингибирование других факторовсвертывания, таких как фактор VIIa, активацию высвобождения ингибитора путитканевого фактора (ПТФ), а также снижение высвобождения фактора Виллебранда изэндотелия сосудов в кровоток. Эти факторы обеспечивают антикоагулянтный эффектэноксапарина натрия в целом.

Применениепрепарата в профилактических дозах незначительно изменяет активированноечастичное тромбопластиновое время (АЧТВ), практически не оказывает воздействия наагрегацию тромбоцитов и на степень связывания фибриногена с рецепторамитромбоцитов.

Анти‑IIaактивность в плазме примерно в 10 раз ниже, чем анти‑Хa активность.Средняя максимальная анти‑IIa активность наблюдается примерно через 3–4часа после подкожного введения и достигает 0,13 МЕ/мл и 0,19 МЕ/млпосле повторного введения 1 мг/кг массы тела при двукратном введении и1,5 мг/кг массы тела при однократном введении, соответственно.

Средняямаксимальная анти‑Хa активность плазмы наблюдается через 3–5 часов послеподкожного введения препарата и составляет примерно 0,2; 0,4; 1,0 и 1,3 анти‑Хa МЕ/млпосле подкожного введения 20 мг, 40 мг, 1 мг/кг и1,5 мг/кг, соответственно.

·     Профилактикавенозных тромбозов и эмболий при хирургических вмешательствах, особенно приортопедических и общехирургических операциях, включая онкологические;

·     Профилактикавенозных тромбозов и тромбоэмболий у пациентов, находящихся на постельномрежиме вследствие острых терапевтических заболеваний (острая сердечнаянедостаточность, хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсацииIII или IV функционального класса по классификации NYHA, острая дыхательнаянедостаточность, тяжелая острая инфекция, острые ревматические заболевания всочетании с одним из факторов риска венозного тромбообразования);

·     Лечениетромбоза глубоких вен с тромбоэмболией или без тромбоэмболии легочной артерии;

·     Профилактикатромбообразования в экстракорпоральной системе кровообращения во времягемодиализа (обычно при продолжительности сеанса не более 4 часов);

·     Острыйкоронарный синдром:

-    Лечениенестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без подъема сегмента ST всочетании с пероральным приемом ацетилсалициловой кислотой;

-    Лечениеострого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST у пациентов, подлежащихмедикаментозному лечению или последующему чрескожному коронарномувмешательству.

Беременность

Сведений о том,что эноксапарин натрия проникает через плацентарный барьер во время второготриместра беременности у человека, нет. Отсутствует соответствующая информацияотносительно первого и третьего триместров беременности.

Так какотсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования у беременныхженщин, а исследования на животных не всегда прогнозируют реакцию на введениеэноксапарина натрия во время беременности у человека, применять его во времябеременности следует только в тех случаях, когда имеется настоятельнаянеобходимость применения, установленная врачом.

Период грудноговскармливания

Неизвестно,экскретируется ли неизмененный эноксапарин натрия в грудное молоко. Всасываниеэноксапарина натрия в ЖКТ у новорожденного маловероятно. Эноксапарин натрияможет применяться в период грудного вскармливания. Однако в качестве мерпредосторожности, кормящим женщинам, получающим лечение препаратом эноксапариннатрия, следует рекомендовать прервать грудное вскармливание.

Общие

Низкомолекулярныегепарины не являются взаимозаменяемыми, так как они различаются по процессупроизводства, молекулярной массе, специфической анти‑Хa активности,единицам дозирования и режиму дозирования, с чем связаны различия в их фармакокинетикеи биологической активности (антитромбиновая активность и взаимодействие стромбоцитами). Поэтому требуется строго выполнять рекомендации по применениюдля каждого препарата, относящегося к классу низкомолекулярных гепаринов.

Кровотечение

Как и приприменении других антикоагулянтов, при введении эноксапарина натрия возможноразвитие кровотечений любой локализации (см. раздел «Побочное действие»).При развитии кровотечения необходимо найти его источник и назначитьсоответствующее лечение.

Кровотечения упациентов пожилого возраста

При примененииэноксапарина натрия в профилактических дозах у пациентов пожилого возраста неотмечено увеличения риска развития кровотечений.

При применениипрепарата в терапевтических дозах у пациентов пожилого возраста (особенно ввозрасте 80 лет и старше) существует повышенный риск развитиякровотечений. Рекомендуется проведение тщательного наблюдения за состояниемтаких пациентов (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения идозы», подраздел «Пациенты пожилого возраста»).

Одновременноеприменение других препаратов, влияющих на гемостаз

Рекомендуется,чтобы применение препаратов, влияющих на гемостаз (салицилатов, в том числеацетилсалициловой кислоты, нестероидных противовоспалительных препаратов,включая кеторолак; декстрана с молекулярной массой 40 кДа, тиклопидина,клопидогрела; глюкокортикостероидных препаратов, тромболитиков,антикоагулянтов, антиагрегантов, включая антагонисты гликопротеиновыхрецепторов IIb/IIIa), было прекращено до начала лечения эноксапарином натрия,за исключением случаев, когда их применение является необходимым. Если показаныкомбинации эноксапарина натрия с этими препаратами, то следует проводитьтщательное клиническое наблюдение и мониторинг соответствующих лабораторныхпоказателей.

Почечнаянедостаточность

У пациентов снарушением функции почек существует риск развития кровотечения в результатеувеличения системной экспозиции эноксапарина натрия.

У пациентов стяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) отмечаетсязначительное увеличение экспозиции эноксапарина натрия, поэтому рекомендуетсяпроводить коррекцию дозы как при профилактическом, так и терапевтическомприменении препарата. Хотя не требуется проводить коррекцию дозы у пациентовс легкими и умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина30–50 мл/мин или 50–80 мл/мин), рекомендуется проведение тщательногоконтроля состояния таких пациентов (см. разделы «Фармакокинетика» и«Способ применения и дозы», подраздел «Пациенты с нарушениями функции почек»).

Низкая массатела

Отмечалосьувеличение экспозиции эноксапарина натрия при его профилактическом применении уженщин с массой тела менее 45 кг и у мужчин с массой тела менее57 кг, что может приводить к повышенному риску развития кровотечений. Рекомендуетсяпроведение тщательного контроля состояния таких пациентов.

Пациенты сожирением

Пациенты сожирением имеют повышенный риск развития тромбозов и эмболий. Безопасность иэффективность применения эноксапарина натрия в профилактических дозах у пациентовс ожирением (индекс массы тела (ИМТ) более 30 кг/м²) до концане определена и нет общего мнения по коррекции дозы. Этих пациентов следуетвнимательно наблюдать на предмет развития симптомов и признаков тромбозов иэмболий.

Контрольколичества тромбоцитов в периферической крови

Риск развитияантитело-опосредованной гепарин-индуцированной тромбоцитопении существует и приприменении низкомолекулярных гепаринов. Если развивается тромбоцитопения, то ееобычно выявляют между 5‑м и 21‑м днями после начала терапииэноксапарином натрия. В связи с этим рекомендуется регулярно контролироватьколичество тромбоцитов в периферической крови до начала лечения эноксапариномнатрия и во время его применения. При наличии подтвержденного значительногоснижения количества тромбоцитов (на 30–50% по сравнению с исходным показателем)необходимо немедленно отменить эноксапарин натрия и перевести пациента надругую терапию.

Спинальная/эпидуральнаяанестезия

Описаны случаивозникновения нейроаксиальных гематом при применении эноксапарина натрия приодновременном проведении спинальной/эпидуральной анестезии с развитиемдлительно существующего или необратимого паралича. Риск возникновения этихявлений снижается при применении препарата в дозе 40 мг или ниже. Рискповышается при применении более высоких доз эноксапарина натрия, а также прииспользовании постоянных катетеров после операции, или при одновременномприменении дополнительных препаратов, влияющих на гемостаз, таких какнестероидные противовоспалительные препараты (см. раздел «Взаимодействие сдругими лекарственными средствами»). Риск также повышается при травматическипроведенной или повторной спинномозговой пункции или у пациентов, имеющих ванамнезе указания на перенесенные операции в области позвоночника или деформациюпозвоночника.

Для снижениявозможного риска кровотечения, связанного с применением эноксапарина натрия ипроведением эпидуральной или спинальной анестезии/анальгезии необходимоучитывать фармакокинетический профиль препарата (см. раздел«Фармакокинетика»). Установку или удаление катетера лучше проводить при низкомантикоагулянтном эффекте эноксапарина натрия, однако точное время длядостижения достаточного снижения антикоагулянтного эффекта у разных пациентовнеизвестно.

Установка илиудаление катетера должны проводиться спустя, как минимум, 12 часов послевведения более низких доз эноксапарина натрия (20 мг один раз в сутки,30 мг один или два раза в сутки, 40 мг один раз в сутки) и, какминимум, через 24 часа после введения более высоких доз эноксапаринанатрия (0,75 мг/кг массы тела два раза в сутки, 1 мг/кг массы теладва раза в сутки, 1,5 мг/кг массы тела один раз в сутки). В эти временныеточки все еще продолжает выявляться анти‑Хa активность препарата, иотсрочки по времени не являются гарантией того, что развитиянейроаксиальной гематомы удастся избежать. Пациентам, получающим эноксапариннатрия в дозах 0,75 мг/кг массы тела два раза в сутки или 1 мг/кгмассы тела два раза в сутки, при таком (двукратном в течение суток) режимедозирования, не следует вводить вторую дозу для того, чтобы увеличить интервалперед установкой или заменой катетера. Точно так же следует рассмотреть вопросо возможности отсрочки введения следующей дозы препарата, как минимум, на4 часа, исходя из оценки соотношения польза/риск (риск развития тромбоза икровотечений при проведении процедуры, с учетом наличия у пациентов факторовриска). Однако дать четкие рекомендации по времени введения следующей дозыэноксапарина натрия после удаления катетера не представляется возможным. Следуетучитывать, что у пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/минвыведение эноксапарина натрия замедляется. Поэтому у данной категории пациентовследует рассмотреть вопрос об удвоении времени от момента удаления катетера:как минимум, 24 часа для более низких доз эноксапарина натрия (30 мгодин раз в сутки) и, как минимум, 48 часов для более высоких доз(1 мг/кг массы тела в сутки).

Если поназначению врача применяется антикоагулянтная терапия во время проведенияэпидуральной/спинальной анестезии или люмбальной пункции, необходимо постоянноенаблюдение за пациентом для выявления любых неврологических симптомов, такихкак боли в спине, нарушение сенсорных и моторных функций (онемение или слабостьв нижних конечностях), нарушение функции кишечника и/или мочевого пузыря.Пациента необходимо проинструктировать о необходимости немедленногоинформирования врача при возникновении вышеописанных симптомов. При подозрениина симптомы, характерные для гематомы спинного мозга, необходимы срочнаядиагностика и лечение, включая, при необходимости, декомпрессию спинного мозга.

Гепарин-индуцированнаятромбоцитопения

С особойосторожностью эноксапарин натрия следует применять у пациентов, в анамнезекоторых имеются сведения о гепарин-индуцированной тромбоцитопении в сочетании стромбозом или без него. Риск гепарин-индуцированной тромбоцитопении можетсохраняться в течение нескольких лет. Если анамнестически предполагаетсяналичие гепарин-индуцированной тромбоцитопении, то тесты на агрегациютромбоцитов in vitro имеют ограниченное значение при прогнозированиириска ее развития. Решение о применении эноксапарина натрия в таком случаеможно принимать только после консультации с соответствующим специалистом.

Чрескожнаякоронарная ангиопластика

С цельюминимизации риска кровотечения, связанного с инвазивной сосудистойинструментальной манипуляцией при лечении нестабильной стенокардии и инфарктамиокарда без зубца Q и острого инфаркта миокарда с подъемомсегмента ST, эти процедуры следует проводить в интервалах между введениемэноксапарина натрия. Это необходимо для того, чтобы достигнуть гемостаза послепроведения чрескожного коронарного вмешательства. При использованиизакрывающего устройства интродьюсер бедренной артерии может быть удаленнемедленно. При применении мануальной (ручной) компрессии интродьюсер бедреннойартерии следует удалить через 6 часов после последней внутривенной илиподкожной инъекции эноксапарина натрия. Если лечение эноксапарином натрияпродолжается, то следующую дозу следует вводить не ранее, чем через 6–8 часовпосле удаления интродьюсера бедренной артерии. Необходимо следить за местомвведения интродьюсера, чтобы своевременно выявить признаки кровотечения иобразование гематомы.

Пациенты смеханическими искусственными клапанами сердца

Применениеэноксапарина натрия для профилактики тромбообразования у пациентов смеханическими искусственными клапанами сердца изучено недостаточно. Имеютсяотдельные сообщения о развитии тромбоза клапанов сердца у пациентов смеханическими искусственными клапанами сердца на фоне терапии эноксапариномнатрия для профилактики тромбообразования. Оценка этих сообщений ограниченаиз-за наличия конкурирующих факторов, способствующих развитию тромбозаискусственных клапанов сердца, включая основное заболевание, и из-за недостаточностиклинических данных.

Беременныеженщины с механическими искусственными клапанами сердца

Применениеэноксапарина натрия для профилактики тромбообразования у беременных женщин смеханическими искусственными клапанами сердца изучено недостаточно. В клиническомисследовании беременных женщин с механическими искусственными клапанами сердцапри применении эноксапарина натрия в дозе 1 мг/кг массы тела два раза всутки для уменьшения риска тромбозов и эмболий, у 2‑х из 8‑миженщин образовались тромбы, приведшие к блокированию клапанов сердца и к смертиматери и плода.

Имеютсяотдельные постмаркетинговые сообщения о тромбозе клапанов сердца у беременныхженщин с механическими искусственными клапанами сердца, получавших лечениеэноксапарином натрия для профилактики тромбообразования.

Беременныеженщины с механическими искусственными клапанами сердца имеют высокий рискразвития тромбоза и эмболии.

Лабораторныетесты

В дозах,применяемых для профилактики тромбоэмболических осложнений, эноксапарин натриясущественно не влияет на время кровотечения и показатели свертываемости крови,а также на агрегацию тромбоцитов или на связывание их с фибриногеном.

При повышениидозы может удлиняться АЧТВ и активированное время свертывания крови. УвеличениеАЧТВ и активированного времени свертывания не находятся в прямой линейнойзависимости от увеличения антикоагулянтной активности препарата, поэтому нетнеобходимости в их мониторинге.

Профилактикавенозных тромбозов и эмболий у пациентов с острыми терапевтическимизаболеваниями, находящихся на постельном режиме

В случаеразвития острой инфекции, острых ревматических состояний профилактическоеприменение эноксапарина натрия оправдано, если вышеперечисленные состояниясочетаются с одним из нижеперечисленных факторов риска венозного тромбообразования:

-    Возрастболее 75 лет;

-    Злокачественныеновообразования;

-    Тромбозыи эмболии в анамнезе;

-    Ожирение;

-    Гормональнаятерапия;

-    Сердечнаянедостаточность;

-    Хроническаядыхательная недостаточность.

Применение впедиатрии

Безопасность иэффективность применения эноксапарина натрия у детей в возрасте до 18 летне установлены.

Влияние наспособность управлять транспортными средствами, механизмами

Эноксапариннатрия не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами имеханизмами.