Рексалти таб 3 мг 28 шт

Круглые слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-фиолетового с сероватым оттенком цвета, с выдавленной надписью на одной стороне «BRX» и «3», с фаской с обеих сторон. На разрезе ядро таблетки белого цвета.

Препарат Рексалти принимают внутрь один раз в сутки независимо от приема пищи. Рекомендованная начальная доза препарата составляет 1 мг один раз в сутки в период 1–4 день. Диапазон рекомендованных доз составляет от 2 мг до 4 мг один раз в сутки. Дозу увеличивают до 2 мг один раз в сутки в период 5–7 день, а затем увеличивают до 4 мг один раз в сутки на 8-й день в зависимости от клинического ответа пациента на лечение и переносимости лечения. Максимальная рекомендованная доза составляет 4 мг в сутки. • Переход с других антипсихотических препаратов на препарат Рексалти При переходе с других антипсихотических препаратов на препарат Рексалти следует предусмотреть постепенное титрование дозы обоих препаратов с постепенной отменой предшествующего препарата с началом приема препарата Рексалти. • Переход с препарата Рексалти на другие антипсихотические препараты При переходе с терапии препаратом Рексалти на другие антипсихотические препараты титрование дозы обоих препаратов не требуется. После отмены препарата Рексалти назначается новый антипсихотический препарат в минимальной дозе. Следует учитывать, что концентрация брекспипразола в плазме будет снижаться постепенно до полного вымывания препарата в течение 1–2 недель. • Особые группы пациентов - Пациенты пожилого возраста Эффективность и безопасность брекспипразола для лечения шизофрении у пациентов в возрасте 65 лет и старше не установлены (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особые указания»). Невозможно дать рекомендации по минимальной эффективной и безопасной дозе для этой популяции пациентов. - Почечная недостаточность У пациентов с умеренной и тяжелой степенью почечной недостаточности максимальная доза должна быть снижена до 3 мг один раз в сутки (см. раздел «Фармакокинетика»). - Печеночная недостаточность У пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью (оценка по шкале Чайлд-Пью >7) максимальная суточная доза должна быть снижена до 3 мг один раз в сутки (см. раздел «Фармакокинетика»). - Пациенты с медленным метаболизмом, связанным с активностью изофермента CYP2D6 Следует изменить дозу препарата при назначении его пациентам с установленным медленным метаболизмом, связанным с активностью изофермента CYP2D6. (См. разделы «Фармакокинетика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). • Корректировка дозы, обусловленная лекарственным взаимодействием Корректировка дозы необходима у пациентов, одновременно принимающих сильные ингибиторы/индукторы изофермента CYP3A4 или сильные ингибиторы изофермента CYP2D6. При отмене ингибиторов/индукторов изофермента CYP3A4 или ингибиторов изофермента CYP2D6 может потребоваться возврат к первоначальной дозе препарата Рексалти (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). В случае развития нежелательных реакций, несмотря на корректировку дозы препарата Рексалти, следует провести повторную оценку необходимости одновременного приема препарата Рексалти и ингибиторов изоферментов CYP3A4 или CYP2D6. Корректировка дозы препарата Рексалти у пациентов с медленным метаболизмом, связанным с активностью изофермента CYP2D6, и при одновременном приеме с ингибиторами изоферментов CYP • Пациенты с медленным метаболизмом, связанным с активностью изофермента CYP2D6 1. Пациенты с установленным медленным метаболизмом, связанным с активностью изофермента CYP2D6 - Начальная доза: 1 мг один раз в сутки в течение 7 дней. В зависимости от клинического ответа пациента и переносимости лечения доза может быть увеличена до 2 мг на 8-й день. 2. Пациенты с установленным медленным метаболизмом, связанным с активностью изофермента CYP2D6, уже принимающие препарат Рексалти и нуждающиеся в приеме сильных/умеренных ингибиторов изофермента CYP3A4 - Снизить поддерживающую дозу до 1 мг. 3. Пациенты с установленным медленным метаболизмом, связанным с активностью изофермента CYP2D6, принимающие сильные/умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 - Начинать терапию препаратом Рексалти не рекомендуется. • Пациенты, принимающие ингибиторы изофермента CYP2D6 и/или изофермента CYP3A4 1. Пациенты, принимающие сильные ингибиторы изофермента CYP2D6 - Начальная доза: 1 мг один раз в сутки в течение 7 дней. В зависимости от клинического ответа пациента и переносимости лечения доза может быть увеличена до 2 мг на 8-й день. 2. Пациенты, принимающие сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 - Начальная доза: 1 мг один раз в сутки в течение 7 дней. В зависимости от клинического ответа пациента и переносимости лечения доза может быть увеличена до 2 мг на 8-й день. 3. Пациенты, уже принимающие препарат Рексалти и нуждающиеся в приеме сильных/ умеренных ингибиторов изофермента CYP2D6 в сочетании с сильными/ умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 - Снизить поддерживающую дозу до 1 мг. 4. Пациенты, принимающие сильные/ умеренные ингибиторы изофермента CYP2D6 в сочетании с сильными/ умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 - Начинать терапию препаратом Рексалти не рекомендуется. - Пациенты, принимающие сильные индукторы изофермента CYP3A4 При применении препарата Рексалти с сильными индукторами изофермента CYP3A4 (например, рифампицином) пациентам, стабилизированным на терапии препаратом Рексалти, следует постепенно увеличить суточную дозу Рексалти в 2 раза в течение 1–2 недель. Затем, если в зависимости от индивидуального клинического ответа требуется дополнительная корректировка дозы, рекомендованную суточную дозу можно максимально увеличить в 3 раза. Суточная доза не должна превышать 12 мг при одновременном применении препарата Рексалти с сильными индукторами изофермента CYP3A4. Суточную дозу рекомендуется принимать дробно два раза в сутки, так как применение препарата один раз в сутки приводит к выраженному колебанию концентрации брекспипразола от максимальных до минимальных ее значений (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Действие индукторов изофермента CYP3A4 характеризуется накопительным эффектом. Для достижения максимального эффекта может потребоваться не менее 2 недель. В то же время после отмены индукторов изофермента CYP3A4 их действие сохраняется еще на протяжении, как минимум, 2 недель. - Дети Эффективность и безопасность брекспипразола у детей и подростков до 18 лет не установлены.

• Повышенная чувствительность к брекспипразолу или любому компоненту в составе лекарственного препарата. • Наследственная непереносимость галактозы, недостаточность лактазы, нарушение всасывания глюкозы-галактозы. • Детский и подростковый возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены). • Применение препарата у пациентов с установленным медленным метаболизмом, связанным с активностью изофермента СYP2D6, принимающих сильные/умеренные ингибиторы изофермента СYP3A4. • Применение препарата у пациентов, принимающих сильные/умеренные ингибиторы изофермента СYP2D6 в сочетании с сильными/умеренными ингибиторами изофермента СYP3A4. С осторожностью Высокий риск совершения суицида; гипергликемия; факторы риска развития сахарного диабета; артериальная гипотензия и состояния, способствующие развитию артериальной гипотензии (дегидратация, гиповолемия, прием гипотензивных препаратов) или артериальной гипертензии (включая прогрессирующую и тяжелую); цереброваскулярные и сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, нарушения проводимости сердца); наследственное удлинение QT интервала и одновременный прием с препаратами, которые удлиняют QT интервал; электролитные нарушения; факторы риска развития венозной тромбоэмболии; злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) в анамнезе; экстрапирамидные симптомы (ЭПС) в анамнезе; судорожные припадки в анамнезе и состояния, при которых снижен судорожный порог; повышенный риск развития аспирационной пневмонии (например, при дисфагии, дискинезии пищевода); состояния, способствующие повышению температуры тела (например, усиленная тренировка, воздействие высокой температуры, прием антихолинергических препаратов); расстройство контроля над побуждениями в анамнезе; лейкопения/нейтропения и лекарственная лейкопения/нейтропения в анамнезе; период грудного вскармливания; пожилой возраст (65 лет и старше); одновременный прием с сильными ингибиторами изоферментов CYP3A4/CYP2D6; одновременный прием с индукторами изофермента CYP3A4; одновременный прием с лекарственными средствами для лечения заболеваний ЦНС, вызывающими аналогичные нежелательные реакции; умеренная и тяжелая почечная и печеночная недостаточность.

Наиболее частыми нежелательными реакциями были акатизия (5,6 %) и увеличение массы тела (3,9 %). Ниже перечислены нежелательные реакции, которые ассоциировались с приемом брекспипразола, список основан на данных о нежелательных реакциях, о которых сообщалось при проведении краткосрочных плацебо-контролируемых клинических исследований 2 и 3 фазы у пациентов, принимавших брекспипразол в терапевтической дозе (2–4 мг). Нежелательные реакции перечислены по системно-органным классам и частоте следующим образом: очень часто (>1/10), часто (>1/100 до 1/1000 до 1/10000 до 1 х верхняя граница нормы (ВГН). Описание отдельных нежелательных реакций • Экстрапирамидные симптомы (ЭПС) Акатизия была наиболее часто встречающейся нежелательной реакцией из группы ЭПС у пациентов, получавших брекспипразол в дозе 2–4 мг в сутки, (5,6 %) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, (4,5 %). Тремор регистрировали с частотой 2,7 % по сравнению с частотой 1,2 % в группе плацебо. Частота встречаемости других нежелательных реакций из группы ЭПС, о которых сообщалось в краткосрочных контролируемых исследованиях, составила: дискинезия (0,4 %), экстрапирамидное расстройство (1,8 %) и паркинсонизм (0,4 %). • Акатизия В клинических исследованиях с применением фиксированной дозы была показана дозозависимая взаимосвязь между применением брекспипразола и акатизией, частота которой повышалась с увеличением дозы препарата. Частота акатизии в группах применения брекспипразола в дозе 1 мг, 2 мг и 4 мг в сутки составила 3,0 %, 4,6 % и 6,5 % соответственно по сравнению с 5,2 % в группе плацебо. Частота акатизии в краткосрочных контролируемых клинических исследованиях (5,4 %) была сопоставима с таковой в долгосрочных открытых исследованиях (5,7 %). • Суицидальность При проведении краткосрочных контролируемых клинических исследований к нежелательным явлениям, возникшим во время лечения (ВВНЯЛ), относилась суицидальность, о которой сообщалось у 8 пациентов (0,5 %, 2 серьезных нежелательных явления, 1 явление повлекло за собой отмену препарата) во всех группах применения брекспипразола и у 3 пациентов (0,4 %, серьезных явлений не было) в группе плацебо. В открытых долгосрочных клинических исследованиях о нежелательных явлениях, связанных с суицидальностью, сообщалось у 23 пациентов (1,6 %). В целом в программе клинических исследований брекспипразола при шизофрении наблюдался один случай смерти вследствие суицида, который, по оценке исследователя, не был связан с применением препарата. В пострегистрационном периоде наблюдения сообщалось о случаях завершенного суицида и попытке суицида. • Удлинение QT интервала При проведении краткосрочных контролируемых клинических исследований с применением брекспипразола сообщалось о 3 ВВНЯЛ, связанных с удлинением QT интервала, в группе применения брекспипразола в дозе 2–4 мг (0,3 %) и 3 случаях (0,5 %) в группе плацебо. Частота развития ВВНЯЛ в долгосрочных исследованиях была сопоставима с таковой в краткосрочных исследованиях. Влияние брекспипразола на QT интервал в терапевтической дозе (4 мг) и в дозе выше терапевтической (12 мг) изучалось у пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством в рандомизированном двойном слепом плацебо контролируемом клиническом исследовании в параллельных группах с положительным контролем (моксифлоксацин). Анализ в подгруппах данного исследования позволил предположить, что удлинение QTc интервала было более выраженным у женщин, чем у мужчин (см. раздел «Фармакодинамика»). • Увеличение массы тела По данным краткосрочных контролируемых клинических исследований процент пациентов с клинически значимым увеличением массы тела (>7 % от исходного значения) составил 9,1 % в группе применения брекспипразола в дозе 2–4 мг в сутки и 3,8 % в группе плацебо. По данным долгосрочного открытого исследования процент пациентов с клинически значимым увеличением массы тела (>7 % от исходного значения) на любом визите составлял 20,7 %, и 0,4 % пациентов досрочно прекратили прием препарата по причине увеличения массы тела. У пациентов с увеличением массы тела на 7 % и более от исходного значения повышение массы тела происходило постепенно, при этом среднее значение увеличения массы достигало 10,2 кг на 52 неделе. В целом, среднее изменение массы тела в группе брекспипразола в долгосрочном открытом клиническом исследовании составило 2,1 кг на 52 неделе. • Пролактин Частота повышения уровня пролактина в сыворотке крови составляла 0,9 % в группе применения брекспипразола в дозе 2–4 мг и 0,5 % в группе плацебо в краткосрочных контролируемых клинических исследованиях. Более высокие значения повышения уровня пролактина (1,5 % по сравнению с 0,60 %) в краткосрочных клинических исследованиях чаще наблюдались у женщин, чем у мужчин. Кроме того, частота повышения пролактина >1 х ВГН в группе применения брекспипразола в дозе 2–4 мг составила у женщин 13,7 % по сравнению с 6,4 % в группе плацебо и у мужчин 11,1 % по сравнению с 10,3 % в группе плацебо. • Злокачественный нейролептический синдром Сообщалось о связи потенциально смертельного симптомокомплекса, называемого злокачественный нейролептический синдром (ЗНС), с применением брекспипразола (см. раздел «Особые указания»). • Тошнота Частота возникновения тошноты в группе брекспипразола в дозе 2–4 мг в краткосрочных контролируемых клинических исследованиях в целом составляла 2,3 % по сравнению с 2,0 % в группе плацебо. Частота возникновения рвоты составила 1,0 % в группе применения брекспипразола и 1,2 % в группе плацебо. Если оценивать частоту встречаемости тошноты и рвоты с точки зрения половых различий, то в краткосрочных клинических исследованиях в группе брекспипразола тошнота и рвота чаще встречались у женщин, чем у мужчин: 4,8 % против 2,8 % и 4,6 % против 1,4 % соответственно; в группе плацебо частота возникновения тошноты у мужчин составляла 2,8 %, у женщин 3,2 %, а рвоты 3,0 % и 2,6 % соответственно (см. раздел «Фармакокинетика»).

Активное вещество: 1 таблетка содержит: брекспипразол 3 мг. Вспомогательные вещества: Лактозы моногидрат 47,4 мг/45,4 мг, крахмал кукурузный 20,0 мг/20,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая 10,0 мг/10,0 мг, гипролоза низкозамещенная 10,0 мг/10,0 мг, гипролоза 1,0 мг/1,0 мг, магния стеарат 0,6 мг/0,6 мг. Пленочная оболочка: опадрай 03A400000 фиолетовый 3,0 мг (гипромеллоза 2910, тальк, титана диоксид (Е171), железа оксид красный (Е172), закись-окись железа/железа оксид черный (Е172)).

Круглые слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-фиолетового с сероватым оттенком цвета, с выдавленной надписью на одной стороне «BRX» и «3», с фаской с обеих сторон. На разрезе ядро таблетки белого цвета.

• Всасывание Брекспипразол хорошо всасывается при приеме внутрь. Максимальная концентрация брекспипразола в плазме (Сmax) достигается быстро, в пределах 4 часов после приема однократной дозы препарата. Абсолютная биодоступность брекспипразола в лекарственной форме таблетки составляет 95,1 %. Равновесная концентрация достигается в течение периода от 10 до 12 дней приема препарата внутрь. Прием брекспипразола в форме таблеток в дозе 4 мг вместе с пищей со стандартным высоким содержанием жиров не оказывал значительного влияния на Сmax или на площадь под фармакокинетической кривой (AUC) брекспипразола. Показатели системной экспозиции брекспипразола (Сmax и AUC) при приеме однократной и повторных доз в режиме один раз в сутки повышались пропорционально принятой дозе. Результаты исследований in vivo не указывают на то, что брекспипразол является субстратом или ингибитором эффлюксных переносчиков, таких как MDR1 P-gp (Р-гликопротеин, кодируемый геном MDR1 (множественной резистентности к лекарственным препаратам)) и BCRP (белок резистентности рака молочной железы). • Распределение Объем распределения брекспипразола после внутривенного введения высокий (1,56 +- 0,418 л/кг), что указывает на его внесосудистое распределение. Брекспипразол обладает высокой способностью связываться с белками плазмы (более, чем 99 %), с сывороточным альбумином и альфа1-кислым гликопротеином, причем наличие почечной или печеночной недостаточности не влияет на его связывание с белками плазмы. По данным in vitro исследований прием варфарина, диазепама и дигитоксина также не влияет на способность брекспипразола связываться с белками плазмы. • Метаболизм На основании данных исследований in vitro с использованием рекомбинантных изоферментов системы цитохрома человека P450 (CYP), было показано, что брекспипразол метаболизируется преимущественно с помощью изоферментов СYP3A4 и CYP2D6 с образованием окислительных метаболитов. Согласно данным исследований in vitro ингибирующее влияние брекспипразола на ферменты CYP450 минимальное или отсутствует. In vivo брекспипразол метаболизируется главным образом с помощью изоферментов CYP3A4 и CYP2D6 с образованием окислительных метаболитов, из которых только один метаболит – DM-3411 – содержится в плазме с концентрацией более 10 %. Экспозиция DM-3411 в равновесном состоянии составляет 23,1–47,7 % от экспозиции брекспипразола (площади под фармакокинетической кривой, AUC) в плазме крови. Следует отметить, что в доклинических исследованиях in vivo было показано, что при наличии клинически значимой концентрации брекспипразола в плазме концентрация DM-3411 в головном мозге была ниже предела обнаружения. Таким образом, DM-3411 не влияет на терапевтический потенциал брекспипразола. • Выведение После приема внутрь однократной дозы [14С]-меченого брекспипразола около 24,6 % и 46 % меченого радиоизотопами вещества выводилось через почки и кишечник, соответственно. Менее 1 % брекспипразола выводится в неизмененном виде через почки и примерно 14 % брекспипразола – в неизмененном виде через кишечник. Кажущийся общий клиренс брекспипразола в таблетках после приема внутрь один раз в день составляет 19,8 (+-11,4) мл/ч/кг. После введения нескольких доз в режиме один раз в день конечный период полувыведения брекспипразола и его основного метаболита DM-3411 составляет 91,4 час и 85,7 час, соответственно. • Линейность/нелинейность Фармакокинетика брекспипразола пропорциональна дозе и не изменяется во времени после приема однократной дозы (0,2 мг - 8 мг) и повторных доз (0,5 мг - 4 мг) при применении один раз в день. • Особые группы пациентов - Возраст После приема однократной дозы 2 мг у субъектов пожилого возраста (старше 65 лет) показатели системной экспозиции брекспипразола (Сmax и AUC) практически не отличались от таковых у взрослых субъектов 18–45 лет (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»). - Пол Популяционные фармакокинетические исследования показали, что пол является статистически значимой ковариатой. Экспозиция (площадь под фармакокинетической кривой, AUC) брекспипразола у женщин была на 25 % выше, чем у мужчин (см. раздел «Побочное действие»). - Раса Хотя специальных фармакокинетических исследований не проводилось, популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых связанных с расой различий в фармакокинетике брекспипразола. - Пациенты с медленным метаболизмом, связанным с активностью изофермента CYP2D6 По данным популяционных фармакокинетических исследований у пациентов с медленным метаболизмом, связанным с активностью изофермента CYP2D6, экспозиция брекспипразола на 47 % выше, чем у пациентов с экстенсивным метаболизмом (см. раздел «Способ применения и дозы»). - Курение По данным исследований in vitro с использованием ферментов печени человека брекспипразол не является субстратом изофермента CYP1A2. Таким образом, курение не должно влиять на фармакокинетику брекспипразола. - Почечная недостаточность При приеме внутрь брекспипразола в однократной дозе 3 мг у пациентов (n=10) с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина CLcr <30 мл/мин) AUC брекспипразола повышалась на 68 % по сравнению со здоровыми сопоставимыми субъектами, тогда как Сmax не изменялась. У пациентов с почечной недостаточностью от умеренной до тяжелой степени (клиренс креатинина CLcr <60 мл/мин) максимальная доза брекспипразола должна быть снижена до 3 мг один раз в день (см. раздел «Способ применения и дозы»). - Печеночная недостаточность При приеме брекспипразола внутрь в однократной дозе 2 мг у пациентов (n=22) с различной степенью печеночной недостаточности (класс А, B, C по Чайлд-Пью) AUC брекспипразола повышалась на 24 % при легкой печеночной недостаточности, на 60 % при умеренной печеночной недостаточности и не изменялась при тяжелой печеночной недостаточности по сравнению со здоровыми сопоставимыми субъектами. У пациентов с печеночной недостаточностью умеренной и тяжелой степени (класс В, С по Чайлд-Пью) максимальная доза брекспипразола должна быть снижена до 3 мг один раз в день (см. раздел «Способ применения и дозы»). - Дети Эффективность и безопасность брекспипразола у детей и подростков до 18 лет не установлены.

Брекспипразол – атипичный антипсихотический препарат. Считается, что фармакологические эффекты брекспипразола обусловлены его модулирующим действием на серотониновые и дофаминовые рецепторы, сочетающим частичный агонизм к серотонинергическим 5-HT1A и дофаминергическим D2 рецепторам, частичный антагонизм к серотонинергическим 5-HT2A рецепторам и высокую аффинность ко всем этим рецепторам (Ki: 0,1–0,5 нМ). Брекспипразол также является антагонистом норадренергических альфа1B/ альфа2C рецепторов в сочетании со степенью аффинности в том же субнаномолярном диапазоне (Ki: 0,2–0,6 нМ). Влияние генетических особенностей на фармакодинамические эффекты брекспипразола не изучалось. • Влияние на QT интервал Влияние брекспипразола на QT интервал изучали у пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством. При объединенном анализе данных исследований брекспипразол в терапевтических дозах или в дозах, превышающих терапевтическую (4 мг/день, n= 62 или 12 мг/день, n = 53) не удлинял QTc интервал до клинически значимых значений. Корреляции между концентрацией брекспипразола и удлинением QTc интервала не наблюдалось. Результаты анализа в подгруппах с тщательным исследованием влияния брекспипразола на QTc интервал предполагают, что удлинение QTc интервала было более выраженным у женщин, чем у мужчин. В группе брекспипразола в дозе 4 мг/сутки максимальное среднее изменение QTсI, скорректированного относительно плацебо, по сравнению с исходными показателями составило 5,2 мсек (доверительные интервал ДИ 90 %: 1,5; 8,9) у мужчин (n=48) и 15,0 мсек (ДИ 90 %: 7,7; 22,3) у женщин (n=14) через 6 часов после приема препарата. В группе брекспипразола в дозе 12 мг/сутки максимальное среднее изменение QTcI, скорректированного относительно плацебо, по сравнению с исходными показателями составило 2,9 мсек (ДИ 90 %: -1,2; 6,9) у мужчин (n=40) через 12 часов после приема препарата и 10,4 мсек (ДИ 90 %: 2,7; 18,2) у женщин (n=13) через 24 часа после приема препарата. Меньшее количество женщин по сравнению с количеством мужчин, включенных в исследование, не позволило сделать определенные выводы. • Дополнительные данные о клинических исследованиях - Клиническая эффективность и безопасность Эффективность и безопасность брекспипразола у взрослых пациентов с шизофренией изучали в двух международных и одном локальном (Япония) рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых с применением фиксированной дозы клинических исследованиях (исследования 1, 2, 3) продолжительностью 6 недель, в одном международном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании с препаратом сравнения (кветиапин) и применением брекспипразола в гибкой дозе (исследование 4) продолжительностью 6 недель и в одном международном плацебо-контролируемом клиническом исследовании с применением поддерживающей дозы брекспипразола продолжительностью 52 недели (исследование 5). В исследования было включено 2690 пациентов в возрасте от 18 до 65 лет. В исследованиях 1, 2, 3 дозу брекспипразола титровали, как описано в разделе «Способ применения и дозы», начиная лечение с дозы 1 мг в сутки в течение 4 дней, увеличивая до 2 мг в сутки с 5 по 7 день. На 8-й день дозу увеличивали до 4 мг в некоторых группах пациентов. - Краткосрочные исследования В трех краткосрочных исследованиях (1, 2, 3) с применением препарата в фиксированных дозах пациенты рандомизировано получали брекспипразол в дозе 2 мг в сутки, 4 мг в сутки или плацебо. В исследовании 4 изучали эффективность, безопасность и переносимость брекспипразола в гибкой дозе от 2 до 4 мг в сутки и кветиапина с пролонгированным высвобождением в дозе от 400 до 800 мг для оценки чувствительности исследования. В краткосрочных исследованиях за первичный конечный показатель эффективности было принято среднее изменение суммарной оценки по шкале позитивных и негативных синдромов (PANSS) от исходного показателя к 6 неделе. В клинических исследованиях 1, 2 и 4 вторичным конечным показателем была оценка по шкале общей оценки тяжести шизофрении (GGI-S), 7-балльная оценка клиницистом тяжести заболевания. Оценка по CGI-S также использовалась в исследованиях 3 и 5 как вторичный конечный показатель. Эффективность брекспипразола оценивали по многим заранее определенным вторичным конечным показателям, таким как оценка по шкале позитивных и негативных синдромов PANSS, по подшкале возбуждения PEC (PANSS), по шкале факторов Мардера PANSS (позитивный, негативный, дезорганизованное мышление, неконтролируемая враждебность/возбуждение и тревога/депрессия), а также анализ ответа на лечение (улучшение на 30 % суммарной оценки по шкале PANSS по сравнению с исходной оценкой) или показатель по шкале общей клинической оценки улучшения CGI-I («1» - очень значительное улучшение, «2» - значительное улучшение). Эффективность брекспипразола была продемонстрирована в клиническом исследовании 1 для дозы 2 мг и 4 мг в сутки, повторно показана в исследовании 2 только для дозы 4 мг в сутки и в исследовании 3 только для дозы 2 мг в сутки. В клиническом исследовании 4 с гибким подбором дозы у пациентов в группе брекспипразола на 6 неделе наблюдалось более выраженное улучшение по показателю суммарной оценки по шкале PANSS, чем у пациентов в группе плацебо, хотя разница на 6 неделе еще не достигала статистической значимости при первичном анализе эффективности (p=0,0560). В этом исследовании активный препарат сравнения кветиапин с пролонгированным высвобождением использовался только для анализа чувствительности независимо от плацебо. Результаты первичного анализа эффективности для клинических исследований при шизофрении продолжительностью 6 недель 1 исследование: • Группа лечения – Брекспипразол 2 мг в сутки*; n – 180. Показатель первичной эффективности: PANSS - Средний балл в начале лечения (SD): 95,85 (13,75). - Изменение среднего значения, рассчитанного методом наименьших квадратов по сравнению с исходным значением (SE): -20,73 (1,55). - Разница среднего значения, рассчитанного методом наименьших квадратов a, b (95 % ДИ): -8,72 (-13,1, -4,37). - Значение p: <0,0001. • Группа лечения – Брекспипразол 4 мг в сутки*; n – 178. Показатель первичной эффективности: PANSS - Средний балл в начале лечения (SD): 94,70 (12,06). - Изменение среднего значения, рассчитанного методом наименьших квадратов по сравнению с исходным значением (SE): -19,65 (1,54). - Разница среднего значения, рассчитанного методом наименьших квадратов a, b (95 % ДИ)-7,64 (-12,0, -3,30). - Значение p: 0,0006. • Группа лечения – Плацебо; n – 178. Показатель первичной эффективности: PANSS - Средний балл в начале лечения (SD): 95,69 (11,46). - Изменение среднего значения, рассчитанного методом наименьших квадратов по сравнению с исходным значением (SE): -12,01 (1,60). 2 исследование: • Группа лечения – Брекспипразол 2 мг в сутки; n – 179. Показатель первичной эффективности: PANSS - Средний балл в начале лечения (SD): 96,30 (12,91). - Изменение среднего значения, рассчитанного методом наименьших квадратов по сравнению с исходным значением (SE): -16,61 (1,49). - Разница среднего значения, рассчитанного методом наименьших квадратов a, b (95 % ДИ)- 3,08 (-7,23, 1,07). - Значение p: 0,1448. • Группа лечения – Брекспипразол 4 мг в сутки*; n – 181. Показатель первичной эффективности: PANSS - Средний балл в начале лечения (SD): 94,99 (12,38). - Изменение среднего значения, рассчитанного методом наименьших квадратов по сравнению с исходным значением (SE): -20,00 (1,48). - Разница среднего значения, рассчитанного методом наименьших квадратов a, b (95 % ДИ)-6,47 (-10,6, -2,35). - Значение p: 0,0022. • Группа лечения – Плацебо; n – 180. Показатель первичной эффективности: PANSS - Средний балл в начале лечения (SD): 94,63 (12,84). - Изменение среднего значения, рассчитанного методом наименьших квадратов по сравнению с исходным значением (SE): -13,53 (1,52). 3 исследование: • Группа лечения – Брекспипразол 2 мг в сутки*; n – 113. Показатель первичной эффективности: PANSS - Средний балл в начале лечения (SD): 96,55 (19,20). - Изменение среднего значения, рассчитанного методом наименьших квадратов по сравнению с исходным значением (SE): -14,95 (2,00). - Разница среднего значения, рассчитанного методом наименьших квадратов a, b (95 % ДИ): -7,32 (-13,04, -1,59). - Значение p: 0,0124. • Группа лечения – Брекспипразол 4 мг в сутки; n – 109. Показатель первичной эффективности: PANSS - Средний балл в начале лечения (SD): 96,39 (15,73). - Изменение среднего значения, рассчитанного методом наименьших квадратов по сравнению с исходным значением (SE): -11,49 (2,10). - Разница среднего значения, рассчитанного методом наименьших квадратов a, b (95 % ДИ): -3,86 (-9,71, 2,00). - Значение p: 0,1959. • Группа лечения – Плацебо; n – 113. Показатель первичной эффективности: PANSS - Средний балл в начале лечения (SD): 97,19 (12,84). - Изменение среднего значения, рассчитанного методом наименьших квадратов по сравнению с исходным значением (SE): -7,63 (2,11). 4 исследование: • Группа лечения – Брекспипразол 2–4 мг в сутки; n – 150. Показатель первичной эффективности: PANSS - Средний балл в начале лечения (SD): 97,82 (10,25). - Изменение среднего значения, рассчитанного методом наименьших квадратов по сравнению с исходным значением (SE): -19,99 (1,51). - Разница среднего значения, рассчитанного методом наименьших квадратов a, b (95 % ДИ): -4,1 (-8,2, 0,1). - Значение p: 0,0560. • Группа лечения – Плацебо; n – 159. Показатель первичной эффективности: PANSS - Средний балл в начале лечения (SD): 98,38 (10,30). - Изменение среднего значения, рассчитанного методом наименьших квадратов по сравнению с исходным значением (SE): -15,93 (1,49). SD Среднеквадратическое отклонение; SE Стандартная ошибка среднего; * Статистически значимое улучшение в группе лечения по сравнению с плацебо; a Разница (брекспипразол минус плацебо) в изменении среднего, рассчитанного по методу наименьших квадратов, от значения в начале лечения на 6 неделе; b Среднее, рассчитанное по методу наименьших квадратов, 95% ДИ и значение p для отдельных исследований были получены с помощью смешанной модели повторных измерений (MMRM): в качестве ковариат были использованы фиксированный эффект исследовательского центра, вид лечения, визит и взаимодействие с эффектом фактора лечения в зависимости от визита с показателем на исходном уровне, взаимодействие показателя на исходном уровне в зависимости от визита. Использовали неструктурированную дисперсионно-ковариационную матрицу. В клиническом исследовании 1 статистически значимое улучшение по шкале CGI-S, ключевому показателю вторичной эффективности, было продемонстрировано для брекспипразола в дозе 2 и 4 мг в сутки по сравнению с плацебо на 6 неделе лечения. Учитывая иерархическую структуру проведения анализа, более выраженное улучшение показателя по шкале CGI-S, продемонстрированное для брекспипразола в дозе 2 и 4 мг в сутки, может считаться доказательным только для исследований 2, 3 и 4. Результаты анализа ключевого показателя вторичной эффективности в клинических исследованиях при шизофрении продолжительностью 6 недель. 1 исследование: • Группа лечения – Брекспипразол 2 мг в сутки*; n – 181. Показатель первичной эффективности: PANSS - Средний балл в начале лечения (SD): 4,90 (0,64). - Изменение среднего значения, рассчитанного методом наименьших квадратов по сравнению с исходным значением (SE): -1,15 (0,08). - Разница среднего значения, рассчитанного методом наименьших квадратов a, b (95 % ДИ): -0,33 (-0,56, -0,10). - Значение p: 0,0056. • Группа лечения – Брекспипразол 4 мг в сутки*; n – 178. Показатель первичной эффективности: PANSS - Средний балл в начале лечения (SD): 4,81 (0,64). - Изменение среднего значения, рассчитанного методом наименьших квадратов по сравнению с исходным значением (SE): -1,20 (0,08). - Разница среднего значения, рассчитанного методом наименьших квадратов a, b (95 % ДИ)-0,38 (-0,61, -0,15). - Значение p: 0,0012. • Группа лечения – Плацебо; n – 181. Показатель первичной эффективности: PANSS - Средний балл в начале лечения (SD): 4,84 (0,66). - Изменение среднего значения, рассчитанного методом наименьших квадратов по сравнению с исходным значением (SE): -0,82 (0,09). 2 исследование: • Группа лечения – Брекспипразол 2 мг в сутки; n – 180. Показатель первичной эффективности: PANSS - Средний балл в начале лечения (SD): 4,96 (0,65). - Изменение среднего значения, рассчитанного методом наименьших квадратов по сравнению с исходным значением (SE): -0,99 (0,09). - Разница среднего значения, рассчитанного методом наименьших квадратов a, b (95 % ДИ): -0,19 (-0,42, -0,05). - Значение p: 0,1269. • Группа лечения – Брекспипразол 4 мг в сутки*; n – 183. Показатель первичной эффективности: PANSS - Средний балл в начале лечения (SD): 4,85 (0,64). - Изменение среднего значения, рассчитанного методом наименьших квадратов по сравнению с исходным значением (SE): -1,19 (0,08). - Разница среднего значения, рассчитанного методом наименьших квадратов a, b (95 % ДИ)-0,38 (-0,62, -0,15). - Значение p: 0,0015. • Группа лечения – Плацебо; n – 181. Показатель первичной эффективности: PANSS - Средний балл в начале лечения (SD): 4,87 (0,61). - Изменение среднего значения, рассчитанного методом наименьших квадратов по сравнению с исходным значением (SE): -0,81 (0,09). 3 исследование: • Группа лечения – Брекспипразол 2 мг в сутки*; n – 113. Показатель первичной эффективности: PANSS - Средний балл в начале лечения (SD): 4,80 (0,78). - Изменение среднего значения, рассчитанного методом наименьших квадратов по сравнению с исходным значением (SE): -0,84 (0,11). - Разница среднего значения, рассчитанного методом наименьших квадратов a, b (95 % ДИ): -0,35 (-0,67, -0,03). - Значение p: 0,0308. • Группа лечения – Брекспипразол 4 мг в сутки; n – 109. Показатель первичной эффективности: PANSS - Средний балл в начале лечения (SD): 4,71 (0,75). - Изменение среднего значения, рассчитанного методом наименьших квадратов по сравнению с исходным значением (SE): -0,64 (0,12). - Разница среднего значения, рассчитанного методом наименьших квадратов a, b (95 % ДИ): -0,16 (-0,48, -0,17). - Значение p: 0,3461. • Группа лечения – Плацебо; n – 113. Показатель первичной эффективности: PANSS - Средний балл в начале лечения (SD): 4,73 (0,71). - Изменение среднего значения, рассчитанного методом наименьших квадратов по сравнению с исходным значением (SE): -0,48 (0,12). 4 исследование: • Группа лечения – Брекспипразол* 2–4 мг в сутки b; n – 150. Показатель первичной эффективности: PANSS - Средний балл в начале лечения (SD): 4,96 (0,59). - Изменение среднего значения, рассчитанного методом наименьших квадратов по сравнению с исходным значением (SE): -1,21 (0,08). - Разница среднего значения, рассчитанного методом наименьших квадратов a, b (95 % ДИ): -0,27 (-0,49, -0,06). - Значение p: 0,0142. • Группа лечения – Плацебо; n – 159. Показатель первичной эффективности: PANSS - Средний балл в начале лечения (SD): 4,94 (0,57). - Изменение среднего значения, рассчитанного методом наименьших квадратов по сравнению с исходным значением (SE): -0,93 (0,08). SD Среднеквадратическое отклонение; SE Стандартная ошибка среднего;* Статистически значимое улучшение в группе лечения по сравнению с плацебо; a Разница (брекспипразол минус плацебо) в изменении среднего значения, рассчитанного по методу наименьших квадратов, от значения в начале лечения на 6 неделе; b Средняя доза 3,5 мг в сутки. - Исследование эффективности при поддерживающем лечении В долгосрочном клиническом исследовании 5 оценивалась эффективность поддерживающего лечения брекспипразолом по времени до наступления рецидива шизофрении. Пациенты с шизофренией, которые ответили на терапию брекспипразолом в дозе 1 - 4 мг в сутки, получали постоянную дозу препарата в период от 12 до 36 недель, а затем были рандомизированы двойным слепым методом для продолжения лечения брекспипразолом в постоянной дозе (n=96) или для получения плацебо (n=104) в течение 52 недель или до наступления рецидива. Первичный анализ времени до наступления рецидива показал, что у пациентов в группе брекспипразола наблюдался более длительный период до наступления рецидива по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (p <0,0001). На 52 неделе брекспипразол (13,5 %) снижал риск угрозы рецидива на 71 % по сравнению с плацебо (38,5 %). В период стабилизации брекспипразол улучшил клинические симптомы заболевания (согласно PANSS, CGI-S, CGI-I) и функциональные показатели (согласно шкале общей оценки функционирования GAF). При анализе применялся метод LOCF (метод переноса данных последнего наблюдения вперед) и ковариационный анализ ANCOVA. У пациентов, получавших брекспипразол, улучшение сохранялось в течение 52 недель поддерживающей терапии в двойном слепом режиме, в то время как у пациентов, рандомизированных в группу плацебо, наблюдалось ухудшение показателей по шкалам PANSS, CGI-S, CGI-I, GAF (ANCOVA LOCF). Брекспипразол позволял контролировать симптомы заболевания и функциональные показатели в отличие от плацебо.

Лечение шизофрении.

1. Государственный реестр лекарственных средств;

2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);

3. Международная классификация болезней 10-го пересмотра;

4. Официальная инструкция производителя