Вазатор таб 10 мг 30 шт

Внутрь.Принимать в любое время суток независимо от приема пищи.

Перед началомлечения препаратом Вазатор следует попытаться добиться контролягиперхолестеринемии с помощью диеты, физических упражнений и снижения массытела у пациентов с ожирением, а также терапией основного заболевания.

При назначениипрепарата пациенту необходимо рекомендовать стандартную гипохолестеринемическуюдиету, которой он должен придерживаться в течение всего периода терапии.

Доза препаратаварьируется от 10 мг до 80 мг 1 раз в сутки и титруется с учетом концентрацииХС‑ЛПНП, цели терапии и индивидуального ответа на проводимую терапию.

Максимальнаясуточная доза препарата составляет 80 мг.

В начале леченияи/или во время повышения дозы препарата Вазатор необходимо каждые 2–4 неделиконтролировать концентрацию липидов плазмы крови и соответствующим образомкорректировать дозу препарата.

Первичнаягиперхолестеринемия и комбинированная (смешанная) гиперлипидемия

Для большинствапациентов рекомендуемая доза препарата Вазатор составляет 10 мг 1 раз в сутки;терапевтическое действие проявляется в течение 2 недель и обычно достигаетсямаксимума через 4 недели. При длительном лечении эффект сохраняется.

Гомозиготнаясемейная гиперхолестеринемия

Начальная дозасоставляет 10 мг в сутки. Дозу следует подбирать индивидуально и оцениватьактуальность дозы каждые 4 недели с возможным повышением до 40 мг в сутки.Затем либо доза может увеличена до максимальной — 80 мг в сутки, либовозможность сочетать секвестранты желчных кислот с приемом аторвастатина в дозе40 мг в сутки.

Профилактикасердечно-сосудистых заболеваний

В исследованияхпервичной профилактики доза аторвастатина составляла 10 мг в сутки. Можетпонадобиться повышение дозы с целью достижения значений ХС-ЛПНП,соответствующих современным рекомендациям.

Применение удетей с 10 до 18 лет при гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии

Рекомендуемаяначальная доза — 10 мг 1 раз в сутки. Доза может быть увеличена до 20 мг всутки в зависимости от клинического эффекта. Опыт применения дозы более 20 мг(соответствует дозе 0,5 мг/кг) ограничен.

Дозу препаратанеобходимо титровать в зависимости от целей гиполипидемической терапии.Коррекция дозы должна проводиться с интервалами 1 раз в 4 недели или больше.

Недостаточностьфункции печени

Принедостаточности функции печени дозу препарата Вазатор необходимо снижать, прирегулярном контроле активности «печеночных» трансаминаз:аспартатаминотрансферазы (ACT) и аланинаминотрансферазы (АЛТ).

Недостаточностьфункции почек

Нарушениефункции почек не влияет на концентрацию аторвастатина в плазме крови илистепень снижения концентрации ХС-ЛПНП, поэтому коррекция дозы препарата нетребуется.

Пожилые пациенты

Различий втерапевтической эффективности и безопасности препарата Вазатор у пожилыхпациентов по сравнению с общей популяцией не обнаружено, коррекция дозы нетребуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Применение вкомбинации с другими лекарственными средствами

Принеобходимости совместного применения с циклоспорином, телапревиром иликомбинацией типранавир/ритонавир доза препарата Вазатор не должна превышать10 мг/сут. (см. раздел «Особые указания»).

Следуетсоблюдать осторожность и применять самую низкую эффективную дозу аторвастатинапри одновременном применении с ингибиторами протеазы ВИЧ, ингибиторами протеазыгепатита С (боцепревир), кларитромицином и итраконазолом.

·     Повышеннаячувствительность к аторвастатину и/или к любому из компонентов препарата;

·     Активныезаболевания печени или повышение активности “печеночных” трансаминаз в плазмекрови неясного генеза (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границейнормы);

·     Применениеу женщин репродуктивного возраста, не пользующихся адекватными методамиконтрацепции;

·     Одновременноеприменение с фузидовой кислотой;

·     Возрастдо 10 лет — для пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией;

·     Возрастдо 18 лет при применении по другим показателям (эффективность и безопасностьприменения не установлены);

·     Беременность,период грудного вскармливания (см. раздел «Применение во время беременности и впериод грудного вскармливания»);

·     Непереносимостьлактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью

У пациентов,злоупотребляющих алкоголем; у пациентов, имеющих в анамнезе заболевания печени.

У пациентов сналичием факторов риска развития рабдомиолиза (нарушение функции почек,гипотиреоз, наследственные мышечные нарушения у пациента в анамнезе или всемейном анамнезе, уже перенесенное токсическое влияние ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) или фибратов на мышечную ткань, заболевания печени ванамнезе и/или пациенты, употребляющие алкоголь в значительных количествах,возраст старше 70 лет, ситуации, в которых ожидается повышениеконцентрации аторвастатина в плазме крови (например, взаимодействие с другимилекарственными средствами)).

Во время леченияингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы при одновременном применении циклоспорина,фибратов, никотиновой кислоты в липидоснижающих дозах (более 1 г/сут) илиингибиторов изофермента CYP3A4 (например, эритромицина, кларитромицина,противогрибковых средств — производных азола) повышает риск развития миопатии(см. раздел «Особые указания»).

Ингибиторыизофермента CYP3A4

Посколькуаторвастатин метаболизируется изоферментом CYP3A4, совместное применениеаторвастатина с ингибиторами изофермента CYP3A4 может приводить к увеличениюконцентрации аторвастатина в плазме крови. Степень взаимодействия и эффектапотенцирования определяются вариабельностью воздействия на изофермент CYP3A4.

Былоустановлено, что мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 приводят к значительномуповышению концентрации аторвастатина в плазме крови. Следует по возможностиизбегать одновременного применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A4(например, циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол,кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол, и ингибиторы протеазы ВИЧ,включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и др.). Еслиодновременный прием этих препаратов необходим, следует рассмотреть возможностьначала терапии с минимальной дозы, а также следует оценить возможность снижениямаксимальной дозы аторвастатина.

Умеренныеингибиторы изофермента CYP3A4 (например, эритромицин, дилтиазем, верапамил ифлуконазол) могут приводить к увеличению концентрации аторвастатина в плазмекрови. На фоне одновременного применения ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) иэритромицина отмечался повышенный риск развития миопатии. Исследованиявзаимодействия амиодарона или верапамила и аторвастатина не проводились.Известно, что и амиодарон и верапамил ингибируют активность изофермента CYP3A4и одновременное применение этих препаратов с аторвастатином может привести кповышению экспозиции аторвастатина. В связи с этим, рекомендуется снизитьмаксимальную дозу аторвастатина и проводить соответствующий мониторингсостояния пациента при одновременном применении с умеренными ингибиторамиизофермента CYP3A4. Контроль следует осуществлять после начала терапии и нафоне изменения дозы ингибитора.

Ингибиторытранспортного белка ОАТР1В1

Аторвастатин иего метаболиты являются субстратами транспортного белка ОАТР1В1. ИнгибиторыОАТР1В1 (например, циклоспорин) могут увеличивать биодоступность аторвастатина.Так, совместное применение аторвастатина в дозе 10 мг и циклоспорина в дозе 5,2мг/кг/сут. приводит к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови в7,7 раза (см раздел «Способ применения и дозы»). Влияние угнетения функциитранспортеров печеночного захвата на концентрацию аторвастатина в гепатоцитахнеизвестно. В случае, если невозможно избежать одновременного применения такихпрепаратов, рекомендуется уменьшение дозы и контроль эффективности терапии.

Гемфиброзил/фибраты

На фонеприменения фибратов в монотерапии периодически отмечали нежелательные реакции,в том числе рабдомиолиз, касающиеся скелетно-мышечной системы. Риск развитиятаких реакций возрастает при одновременном применении фибратов и аторвастатина.В случае, если одновременного применения этих препаратов невозможно избежать,то следует применять минимальную эффективную дозу аторвастатина, а такжеследует проводить регулярный контроль состояния пациентов.

Эзетимиб

Применениеэзетимиба связано с развитием нежелательных реакций, в том числе рабдомиолиза,со стороны скелетно-мышечной системы. Риск развития таких реакцийповышается при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина. Для такихпациентов рекомендуется тщательное наблюдение.

Эритромицин/кларитромицин

Приодновременном применении аторвастатина и эритромицина (500 мг 4 раза в сутки)или кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки), ингибиторов изофермента CYP3A4,наблюдалось повышение концентрации аторвастатина в плазме крови.

Ингибиторыпротеаз

Одновременноеприменение аторвастатина с ингибиторами протеаз, известными как ингибиторыизофермента CYP3A4, сопровождается увеличением концентрации аторвастатина вплазме крови.

Дилтиазем

Совместноеприменение аторвастатина в дозе 40 мг с дилтиаземом 240 мг, приводит к увеличениюконцентрации аторвастатина в плазме крови.

Циметидин

Клиническизначимого взаимодействия аторвастатина с циметидином не обнаружено.

Итраконазол

Одновременноеприменение аторвастатина в дозах от 20 до 40 мг и итраконазола в дозе 200 мгприводило к увеличению AUC аторвастатина.

Грейпфрутовыйсок

Посколькугрейпфрутовый сок содержит один или более компонентов, которые ингибируютфермент CYP3A4, его чрезмерное употребление (более 1,2 л в день) может вызватьувеличение концентрации аторвастатина в плазме крови.

Индукторыизофермента CYP3A4

Совместноеприменение аторвастатина с индукторами изофермента CYP3A4 (например,эфавирензом, рифампицином, или препаратами Зверобоя продырявленного) можетприводить к снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Вследствиедвойственного механизма взаимодействия с рифампицином (индукторами изоферментаCYP3A4 и ингибитором транспортного белка гепатоцитов ОАТР1В1), рекомендуетсяодновременное применение аторвастатина и рифампицина, поскольку отсроченныйприем аторвастатина после приема рифампицина приводит к существенному снижениюконцентрации аторвастатина в плазме крови. Однако, влияние рифампицина наконцентрацию аторвастатина в гепатоцитах неизвестно и в случае, если одновременногоприменения невозможно избежать, следует тщательно контролировать эффективностьтакой комбинации во время терапии.

Антациды

Одновременныйприем внутрь суспензии, содержащей магния гидроксид и алюминия гидроксид,снижал концентрацию аторвастатина в плазме крови примерно на 35%, однакостепень снижения концентрации ХС-ЛПНП при этом не изменялась.

Феназон

Аторвастатин невлияет на фармакокинетику феназона, поэтому взаимодействие с другимипрепаратами, метаболизирующимися теми же изоферментами цитохрома, не ожидается.

Колестипол

Приодновременном применении с колестиполом концентрация аторвастатина в плазмекрови снижалась примерно на 25%. Однако гиполипидемический эффект комбинацииаторвастатина и колестипола превосходил таковой каждого препарата в отдельности.

Дигоксин

При повторномприеме дигоксина и аторвастатина в дозе 10 мг равновесные концентрациидигоксина в плазме крови не менялись. Однако при применении дигоксина вкомбинации с аторвастатином в дозе 80 мг/сут концентрация дигоксина увеличиласьпримерно на 20%. Пациенты, получающие дигоксин в сочетании с аторвастатином,требуют соответствующего наблюдения.

Азитромицин

Приодновременном применении аторвастатина в дозе 10 мг 1 раз в сутки иазитромицина в дозе 500 мг 1 раз в сутки концентрация аторвастатина вплазме крови не изменялась.

Пероральныеконтрацептивы

Приодновременном применении аторвастатина и пероральных контрацептивов, содержащихнорэтистерон и этинилэстрадиол, наблюдалось значительное повышение AUCнорэтистерона и этинилэстрадиола примерно на 30% и 20% соответственно. Этотэффект следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщины,принимающей аторвастатин.

Терфенадин

Приодновременном применении аторвастатина и терфенадина клинически значимыхизменений фармакокинетики терфенадина не выявлено.

Варфарин

В клиническихисследованиях у пациентов, регулярно получающих терапию варфарином приодновременном применении аторвастатина в дозе 80 мг в сутки, приводило кнебольшому увеличению протромбинового времени приблизительно на 1,7 сек. втечение первых 4 дней терапии. Показатель, возвращался к норме в течение 15дней терапии аторвастатином. Несмотря на то, что только в редких случаяхотмечали значительное взаимодействие, затрагивающее антикоагулянтную функцию,следует определить протромбиновое время до начала терапии аторвастатином упациентов, получавших терапию кумариновыми антикоагулянтами, и достаточно частов период терапии, чтобы предотвратить значительно изменение протромбиновоговремени. Как только отмечаются стабильные цифры протромбинового времени, егоконтроль можно проводить также, как рекомендуют для пациентов, получающихкумариновые антикоагулянты. При изменении дозы аторвастатина или прекращениитерапии контроль протромбинового времени следует провести по тем же принципам,что были описаны выше. Терапия аторвастатином не была связана с развитиемкровотечения или изменениями протромбинового времени у пациентов, которыене получали лечение антикоагулянтами.

Колхицин

Несмотря на то,что исследования одновременного применения колхицина и аторвастатина непроводились, имеются сообщения о развитии миопатии при применении даннойкомбинации. При одновременном применении аторвастатина и колхицина следуетсоблюдать осторожность.

Амлодипин

Приодновременном применении аторвастатина в дозе 80 мг и амлодипина в дозе 10 мгфармакокинетика аторвастатина в равновесном состоянии не изменялась.

Фузидоваякислота

Во времяпостмаркетинговых исследований отмечали случаи развития рабдомиолиза упациентов, принимающих одновременно статины, включая аторвастатин и фузидовуюкислоту. Механизм данного взаимодействия неизвестен. У пациентов, для которыхиспользование фузидовой кислоты считают необходимым, лечение статинами должнобыть прекращено в течение всего периода применения фузидовой кислоты. Терапиястатинами может быть возобновлена через 7 дней после последнего приемафузидовой кислоты. В исключительных случаях, где необходимапродолжительная системная терапия фузидовой кислотой, например для лечениятяжелых инфекций, необходимость совместного применения аторвастатина ифузидовой кислоты должна быть рассмотрена в каждом конкретном случае и подстрогим наблюдением врача. Пациент должен немедленно обратиться за медицинскойпомощью при появлении симптомов мышечной слабости, чувствительности или боли.

Другаясопутствующая терапия

В клиническихисследованиях аторвастатин применяли в сочетании с гипотензивными препаратами иэстрогенами в рамках заместительной гормональной терапии. Признаков клиническизначимого нежелательного взаимодействия не отмечено; исследованиявзаимодействия со специфическими препаратами не проводились.

Кроме того,отмечалось повышение концентрации аторвастатина при одновременном применении сингибиторами протеазы ВИЧ (комбинации лопинавира и ритонавира, саквинавира иритонавира, дарунавира и ритонавира, фосампренавира с ритонавиром инелфинавиром), ингибиторами протеазы гепатита С (боцепревир), кларитромицином иитраконазолом. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении этихпрепаратов, а также применять самую низкую эффективную дозу аторвастатина.

Вазатор обычнохорошо переносится; побочные реакции, как правило, легкие и проходящие.

Побочные реакциираспределены по частоте в соответствии со следующей классификацией: часто —≥1/100 до <1/10, нечасто — ≥1/1000 до <1/100, редко — ≥1/10000 до <1/1000, очень редко — <1/10000, неизвестно — невозможнооценить на основании имеющихся данных.

Нарушениепсихики:

Нечасто — «кошмарные»сновидения, бессонница.

Неизвестно — депрессия.

Нарушение состороны нервной системы:

Часто — головная боль.

Нечасто —головокружение, парестезия, гипестезия, нарушение вкусового восприятия,амнезия.

Редко — периферическаянейропатия.

Неизвестно — потеря илиснижение памяти.

Нарушение состороны органа зрения:

Нечасто — возникновение«пелены» перед глазами.

Редко — нарушениязрения.

Нарушения состороны органа слуха и лабиринтовые нарушения:

Нечасто — шум в ушах.

Очень редко — потеря слуха.

Нарушения состороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

Часто — боль в горле,носовое кровотечение.

Неизвестно — единичныеслучаи интерстициального заболевания легких (обычно при длительном применении).

Нарушения состороны пищеварительного тракта:

Часто — запор,метеоризм, диспепсия, тошнота, диарея.

Нечасто — рвота, боль вживоте, отрыжка, панкреатит, дискомфорт в животе.

Нарушения состороны печени и желчевыводящих путей:

Нечасто — гепатит.

Редко — холестаз.

Очень редко — вторичнаяпеченочная недостаточность.

Нарушения состороны кожи и подкожных тканей:

Нечасто — крапивница,кожный зуд, сыпь, алопеция.

Редко —ангионевротический отек, буллезная сыпь, полиморфная экссудативная эритема (втом числе синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз(синдром Лайелла).

Нарушения состороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

Часто — миалгия,артралгии, боль в конечностях, судороги мышц, припухлость суставов, боль вспине, мышечно-скелетные боли.

Нечасто — боль в шее,мышечная слабость.

Редко — миопатия,миозит, рабдомиолиз, тендопатия (в некоторых случаях с разрывом сухожилия).

Неизвестно —иммуноопосредованная некротизирующая миопатия.

Нарушения состороны половых органов и молочной железы:

Нечасто — импотенция.

Очень редко — гинекомастия.

Общиерасстройства и нарушения в месте введения:

Нечасто — недомогание,астенический синдром, боль в груди, периферические отеки, повышеннаяутомляемость, лихорадка.

Лабораторные иинструментальные данные:

Часто — отклонение отнормы результатов «печеночных» тестов (ACT и AЛT), повышение активностисывороточной креатинфосфокиназы (КФК).

Нечасто — лейкоцитурия.

Неизвестно — повышениеконцентрации гликозилированного гемоглобина (HbA1).

Нарушения состороны иммунной системы:

Часто — аллергическиереакции.

Очень редко — анафилаксия.

Нарушения состороны обмена вещества и питания:

Часто — гипергликемия.

Нечасто — гипогликемия,увеличение массы тела, анорексия.

Неизвестно — сахарныйдиабет: частота развития зависит от наличия или отсутствия факторов риска(концентрация глюкозы крови натощак ≥5,6 ммоль/л, индекс массы тела (ИМТ)>30 кг/м², повышенная концентрация триглицеридов, артериальнаягипертензия в анамнезе).

Нарушения состороны органов кроветворения:

Редко —тромбоцитопения.

Инфекции иинвазии:

Часто — назофарингит.

Дети

Побочныереакции, связанные с приемом препарата Вазатор по количеству не отличались отреакций на фоне приема плацебо. Наиболее частыми реакциями, вне зависимости отчастоты контроля, являлись инфекции.

Специфическогоантидота нет. В случае передозировки следует проводить симптоматическое иподдерживающее лечение. Следует проводить контроль функции печени и определениеактивности креатинфосфокиназы (КФК). Гемодиализ неэффективен.

Дозировка 10 мг: Круглые,двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, темно-розового цвета. Наизломе видны два слоя; ядро — от белого до почти белого цвета.

Дозировка 20 мг: Круглые,двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета. На изломевидны два слоя; ядро — от белого до почти белого цвета.

Всасывание

Аторвастатинбыстро всасывается после приема внутрь: время достижения его максимальнойконцентрации (ТС_max) в плазме крови составляет 1–2 часа. У женщинмаксимальная концентрация аторвастатина (С_max) на 20% выше, аплощадь под кривой «концентрация-время» (AUC) — на 10% ниже, чем у мужчин.Степень всасывания и концентрация в плазме крови повышаются пропорциональнодозе. Биодоступность аторвастатина в форме таблеток составляет 95–99% посравнению с аторвастатином в виде раствора. Абсолютная биодоступность — около14%, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношенииГМГ-КоА-редуктазы — около 30%. Низкая системная биодоступность обусловленапресистемным метаболизмом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и/илипри «первичном прохождении» через печень. Прием пищи несколько снижает скоростьи степень абсорбции препарата (на 25% и 9% соответственно, о чемсвидетельствуют результаты определения С_max и AUC). Однако снижениеХС-ЛПНП сходно с таковым при приеме аторвастатина натощак. Несмотря на то, чтопосле приема аторвастатина в вечернее время его концентрация в плазме кровиниже (С_max и AUC, примерно, на 30%), чем после приема в утреннеевремя, снижение концентрации ХС-ЛПНП не зависит от времени суток, в котороепринимают препарат.

Распределение

Средний объемраспределения аторвастатина составляет около 381 л. Связь с белками плазмыкрови не менее 98%. Отношение содержания в эритроцитах/плазме крови составляетоколо 0,25 т.е. аторвастатин плохо проникает в эритроциты.

Метаболизм

Аторвастатин взначительной степени метаболизируется с образованием орто- ипара-гидроксилированных производных и различных продуктов β-окисления. Invitro орто- и парагидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующеедействие на ГМГ-КоА-редуктазы, сопоставимое с таковым аторвастатина. Примерно70% снижения активности ГМГ-КоА-редуктазы происходит за счет действия активныхциркулирующих метаболитов. Результаты исследований in vitro даютоснования предположить, что изофермент CYP3A4 печени играет важную роль вметаболизме аторвастатина. В пользу этого фактора свидетельствует повышениеконцентрации аторвастатина в плазме крови при одновременном приемеэритромицина, который является ингибитором этого изофермента. Исследования invitro также показали, что аторвастатин является слабым ингибиторомизофермента CYP3A4. Аторвастатин не оказывает клинически значимого влияния наконцентрацию в плазме крови терфенадина, который метаболизируется, главнымобразом, изоферментом CYP3A4, поэтому его существенное влияние нафармакокинетику других субстратов изофермента CYP3A4 маловероятно (см. раздел«Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Выведение

Аторвастатин иего метаболиты выводятся, главным образом, с желчью после печеночного и/иливнепеченочного метаболита (аторвастатин не подвергается выраженнойкишечно-печеночной рециркуляции). Период полувыведения (Т_1/2)составляет около 14 ч, при этом ингибирующий эффект препарата в отношенииГМГ-КоА-редуктазы примерно 70% определяется активностью циркулирующихметаболитов и сохраняется около 20–30 часов благодаря их наличию. После приемавнутрь в моче обнаруживается менее 2% от принятой дозы препарата.

Особые группыпациентов

Пожилые пациенты

Концентрацияаторвастатина в плазме крови у пациентов старше 65 лет выше (С_maxпримерно на 40%, AUC примерно на 30%), чем у взрослых пациентов молодоговозраста. Различий в эффективности и безопасности препарата, или достижениицелей гиполипидемической терапии у пожилых пациентов по сравнению с общейпопуляцией не выявлено.

Дети

В 8-недельномоткрытом исследовании дети (в возрасте 6–17 лет) с гетерозиготной семейнойгиперхолестеринемией и исходной концентрацией холестерина — ЛПНП ≥4 ммоль/л получали терапию аторвастатином в виде жевательных таблеток 5 мгили 10 мг или таблеток, покрытых оболочкой в дозе 10 мг или 20 мг один раз всутки, соответственно. Единственная значительная ковариата вфармакокинетической модели популяции, получающей аторвастатин, была масса тела.Кажущийся клиренс аторвастатина у детей не отличался от такового у взрослыхпациентов при аллометрическом измерении по массе тела. В диапазоне действияаторвастатина и о‑гидроксиаторвастатина отмечалось последовательноеснижение ХС-ЛПНП и ХС.

Недостаточностьфункции почек

Нарушениефункции почек не влияет на концентрацию аторвастатина в плазме крови или еговлияние на показатели липидного обмена, в связи с этим изменение дозы упациентов с нарушением функции почек не требуется (см. раздел «Способприменения и дозы»). Исследований применения аторвастатина у пациентов стерминальной стадией почечной недостаточности не проводились. Аторвастатин невыводится в ходе гемодиализа вследствие интенсивного связывания с белкамиплазмы крови.

Недостаточностьфункции печени

Концентрация препаратазначительно повышается (С_max примерно в 16 раз, AUC примерно в 11раз) у пациентов с алкогольным циррозом печени (класс В по шкалеЧайлд-Пью) (см. раздел «Противопоказания»).

Печеночныйзахват вех ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая аторвастатин, происходит сучастием транспортера ОАТР1В1. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCOB1имеется риск повышения экспозиции аторвастатина, что может привести к повышениюриска развития рабдомиолиза. Полиморфизм гена, кодирующего ОАТР1В1 (SLCOB1с521сСС) связан с повышением экспозиции (AUC) аторвастатина в 2,4 раза посравнению с пациентами без такого генотипического изменения (с.521TT).Нарушение захвата аторвастатина печенью, связанное с генетическими нарушениями,также может наблюдаться у таких пациентов. Возможные последствия в отношенииэффективности неизвестны.

Взаимодействие сдругими лекарственными средствами

Влияние другихпрепаратов на фармакокинетику аторвастатина

^& коэффициентизменения [(I-В)/В], где I = фармакокинетические значения во время взаимодействияи В = фармакокинетические значения в норме;

* Призначительном потреблении грейпфрутового сока (≥ 750 мл–1,2 л в сутки)отмечали большее увеличение AUC (до 1,5 раз) и/или C_max (до 0,71раз);

** Образец былвзят однократно через 8–16 часов после приема препарата;

⁺ Так какрифампицин обладает двойным механизмом взаимодействия, рекомендуется вводитьаторвастатин и рифампицин одновременно. Более поздний прием аторвастатина послеприема рифампицина связан со значительным снижением концентрации аторвастатинав плазме крови.

^‡ Дозысаквинавира и ритонавира, применявшиеся в данном исследовании отличаются отдозировок, которые используются в клинической практике. Следует учитывать, чтоповышение экспозиции аторвастатина при клиническом применении скорее всеговыше, чем наблюдаемое в данном исследовании. В связи с этим следует применятьнаиболее низкую дозу аторвастатина.

Влияниеаторвастатина на фармакокинетику других препаратов

^& коэффициентизменения [(I-В)/В], где I = фармакокинетические значения во времявзаимодействия и В = фармакокинетические значения в норме;

Аторвастатин —селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, ключевого фермента, превращающего3-гидрокси-3-метилглютарил-КоА в мевалонат — предшественник стероидов, включаяхолестерин. Синтетическое гиполипидемическое средство.

У пациентов сгомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейнымиформами гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемией аторвастатин снижаетконцентрацию в плазме крови общего холестерина (ХС), холестерина липопротеиновнизкой плотности (ХС-ЛПНП) и аполипопротеина В (апо-В), а также холестериналипопротеинов очень низкой плотности (ХС‑ЛПОНП) и триглицеридов (ТГ),вызывает повышение концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС‑ЛПВП).

Аторвастатинснижает концентрацию ХС и ХС-ЛПНП в плазме крови, ингибируя ГМГ‑КоА-редуктазуи синтез холестерина в печени и увеличивая число «печеночных» рецепторов ЛПНПна поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма ХС-ЛПНП.

Аторвастатинуменьшает образование ХС-ЛПНП и число частиц ЛПНП, вызывает выраженное истойкое повышение активности ЛПНП-рецепторов в сочетании с благоприятнымикачественными изменениями ЛПНП-частиц, а также снижает концентрацию ХС-ЛПНП упациентов с гомозиготной наследственной семейной гиперхолестеринемией,устойчивой к терапии другими гиполипидемическими средствами.

Аторвастатин вдозах от 10 мг до 80 мг снижает концентрацию ХС на 30–46%, ХС-ЛПНП — на 41–61%,апо-В — на 34–50% и ТГ — на 14–33%. Результаты терапии сходны у пациентов сгетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формамигиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, в том числе, у пациентов ссахарным диабетов 2 типа.

У пациентов сизолированной гипертриглицеридемией аторвастатин снижает концентрацию общегохолестерина, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП, апо-В и ТГ и повышает концентрацию ХС-ЛПВП. Упациентов с дисбеталипопротеинемией аторвастатин снижает концентрациюхолестерина липопротеинов промежуточной плотности (ХС-ЛППП).

У пациентов сгиперлипопротеинемией типа IIа и IIb по классификации Фредриксона среднеезначение повышения концентрации ХС-ЛПВП при лечении аторвастатином (10–80 мг)по сравнению с исходным показателем составляет 5,1–8,7% и не зависти от дозы.Имеется значительное дозозависимое снижение величины соотношений: общийхолестерин/ХС-ЛПВП и ХС‑ЛПНП/ХС‑ЛПВП на 29–44% и 37–55%соответственно.

Аторвастатин вдозе 80 мг достоверно снижал риск развития ишемических осложнений и смертностьна 16% после 16-недельного курса, а риск повторной госпитализации по поводустенокардии, сопровождающейся признаками ишемии миокарда, на 26% (исследованиеуменьшения выраженности ишемии миокарда на фоне интенсивной гиполипидемическойтерапии (MIRACL)). У пациентов с различными исходными концентрациями ХС-ЛПНПаторвастатин вызывает снижение риска ишемических осложнений и смертность(у пациентов с инфарктом миокарда без зубца Q и нестабильной стенокардиейу мужчин, женщин и у пациентов в возрасте моложе и старше 65 лет).

Снижениеконцентрации в плазме крови ХС-ЛПНП лучше коррелирует с дозой аторвастатина,чем с его концентрацией в плазме крови. Дозу подбирают с учетомтерапевтического эффекта (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Терапевтическийэффект достигается через 2 недели после начала терапии, достигает максимумачерез 4 недели и сохраняется в течение всего периода терапии.

Профилактикасердечно-сосудистых осложнений

Аторвастатин вдозе 10 мг снижает фатальный и нефатальный инфаркты в сравнении с плацебо упациентов с артериальной гипертензией и тремя и более факторами риска(Англо-Скандинавское исследование по оценке исхода сердечных заболеваний (ASCOT‑LLA)).

Аторвастатин вдозе 10 мг снижает риск развития следующих осложнений:

Сахарный диабет

У пациентов ссахарным диабетом терапия аторвастатином снижает риск развития следующихсердечно-сосудистых осложнений вне зависимости от пола, возраста пациента или исходнойконцентрации ХС-ЛПНП (исследование аторвастатина при сахарном диабете 2 типа(CARDS)):

Атеросклероз

У пациентов сИБС аторвастатин в дозе 80 мг/сут приводит к уменьшению общего объема атеромына 0,4% за 1,8 месяца терапии (исследование обратного развития коронарногоатеросклероза на фоне интенсивной гиполипидемической терапии (REVERSAL)).

Повторныйинсульт

Аторвастатин вдозе 80 мг в сутки уменьшает риск повторного фатального или нефатальногоинсульта у пациентов, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку(ТИА) без ИБС в анамнезе (исследование по профилактике инсульта при интенсивномснижении концентрации холестерина (SPARCL)), на 16% по сравнению с плацебо. Приэтом значительно снижается риск основных сердечно-сосудистых осложнений ипроцедур реваскуляризации. Сокращение риска сердечно-сосудистых нарушений притерапии аторвастатином отмечается у всех групп пациентов, кроме той, куда вошлипациенты с первичным или повторными геморрагическим инсультом.

Вторичнаяпрофилактика сердечно-сосудистых осложнений

У пациентов сИБС аторвастатин в дозе 80 мг, по сравнению с 10 мг, достоверно снижаетразвитие следующих осложнений (по данным исследования TNT — лечение додостижения новых целевых концентраций липидов):

Гиперхолестеринемия

·     Вкачестве дополнения к диете для снижения повышенного общего холестерина,ХС/ЛПНП, аполипопротеина В и триглицеридов у взрослых, подростков и детей ввозрасте 10 лет или старше с первичной гиперхолестеринемией, включая семейнуюгиперхолестеринемию (гетерозиготный вариант) или комбинированный (смешанный),гиперлипидемию (соответственно тип IIа или IIb (по классификацииФредриксона)), когда ответ на диету или другие немедикаментозные методы терапиинедостаточны;

·     Дляснижения повышенного общего холестерина и ХС/ЛПНП у взрослых с гомозиготнойсемейной гиперхолестеринемией в качестве дополнения к другим гиполипидемическимметодам терапии (например, ЛПНП-аферез) или если такие методы лечениянедоступны.

Профилактикасердечно-сосудистых осложнений.

·     Профилактикасердечно-сосудистых событий у взрослых пациентов, имеющих высокий риск развитияпервичных сердечно-сосудистых событий, в качестве дополнения к коррекции другихфакторов риска;

·     Вторичнаяпрофилактика сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ИБС с целью снижениясмертности, инфаркта миокарда, инсульта, повторных госпитализаций по поводустенокардии и необходимости реваскуляризации.

Вазаторпротивопоказан при беременности.

Женщинырепродуктивного возраста во время лечения должны пользоваться адекватнымиметодами контрацепции. Применение Вазатора противопоказано у женщин детородноговозраста, не использующих адекватные методы контрацепции.

Отмечалисьредкие случаи врожденных аномалий после воздействия ингибиторов ГМГ‑КоА‑редуктазы(статинов) на плод внутриутробно. В исследованиях на животных было показанотоксическое влияние на репродуктивную функцию. Вазатор противопоказан в периодкормления грудью. Неизвестно, выводится ли аторвастатин с грудным молоком. Принеобходимости назначения препарата в период лактации, грудное вскармливаниенеобходимо прекратить во избежание риска нежелательных явлений у грудных детей.

Влияние напечень

Как и приприменении других гиполипидемических средств этого класса, при применениипрепарата Вазатор отмечали умеренное повышение (более чем в 3 раза по сравнениюс верхней границей нормы) активности «печеночных» трансаминаз ACT и AЛT.Стойкое повышение сывороточной активности «печеночных» трансаминаз (более чем в3 раза по сравнению с верхней границей нормы) наблюдалось у 0,7% пациентов,получавших препарат Вазатор. Частота подобных изменений при применениипрепарата в дозах 10 мг, 20 мг, 40 мг и 80 мг составляла 0,2%, 0,2%, 0,6% и2,3%, соответственно. Повышение активности «печеночных» трансаминаз обычно несопровождалось желтухой или другими клиническими проявлениями. При снижениидозы препарата Вазатор, временной или полной отмене препарата активность«печеночных» трансаминаз возвращалась к исходному уровню. Большинство пациентовпродолжали прием препарата Вазатор в сниженной дозе без каких-либо клиническихпоследствий.

До началатерапии, через 6 недель и 12 недель после начала применения препарата Вазаторили после увеличения его дозы необходимо контролировать показатели функциипечени. Функции печени следует контролировать также при проявлении клиническихпризнаков поражения печени. В случае повышения активности «печеночных»трансаминаз, AЛT и ACT следует контролировать до тех пор, пока она ненормализуется. Если повышение активности ACT или AЛT более чем в 3 раза посравнению с верхней границей нормы сохраняется, рекомендуется снижение дозы илиотмена препарата Вазатор (см. раздел «Побочное действие»).

Вазатор следуетпринимать с осторожностью у пациентов, которые потребляют значительныеколичества алкоголя и/или имеют в анамнезе заболевание печени. Активноезаболевание печени или постоянно повышенная активность «печеночных» трансаминазплазмы крови неясного генеза являются противопоказанием к применению препаратаВазатор (см. раздел «Противопоказания»).

Действие наскелетные мышцы

У пациентов,получавших Вазатор, отмечалась миалгия (см раздел «Побочное действие). Диагнозмиопатии следует предполагать, у пациентов с диффузной миалгией, болезненностьюили слабостью мышц и/или выраженным повышением активности КФК (более чем в 10раз по сравнению с верхней границей нормы). Терапию препаратом Вазатор следуетпрекратить в случае выраженного повышения активности КФК, при наличииподтвержденной миопатии или подозрения на ее развитие. Риск миопатии прилечении препаратами этого класса повышался при одновременном применении мощныхингибиторов изофермента CYP3A4 (например, циклоспорина, телитромицина,кларитромицина, делавирдина, стирипентола, кетоконазола, вориконазола,итраконазола, позаконазола и ингибиторов протеазы ВИЧ, включая ритонавир,лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и др.), гемфиброзила или другихфибратов, боцепревира, эритромицина, никотиновой кислоты в липидоснижающихдозах (более 1 г/сут), эзетимиба, азольных противогрибковых средств, колхицина,телапревира, боцепревира или комбинации типранавир/ритонавир. Многие из этихпрепаратов ингибируют метаболизм, опосредованный изоферментом CYP3A4, и/илитранспорт лекарственных веществ. Известно, что изофермент CYP3A4, — основнойизофермент печени, участвующий в биотрансформации аторвастатина. ПрименяяВазатор в сочетании с фибратами, эритромицином, иммунодепрессантами, азольнымипротивогрибковыми средствами или никотиновой кислоты в липидоснижающих дозах(более 1 г/сут), врач должен тщательно взвесить ожидаемую пользу лечения ивозможный риск. Следует регулярно наблюдать пациентов с целью выявления болейили слабости в мышцах, особенно в течение первых месяцев терапии и в периодувеличения дозы любого из указанных средств. В случае необходимостикомбинированной терапии следует рассматривать возможность применения болеенизких начальных и поддерживающих доз вышеперечисленных средств. Временнаяотмена аторвастатина может быть целесообразной во время лечения фузидовойкислотой. В подобных ситуациях можно рекомендовать периодический контрольактивности КФК, хотя такое мониторирование не позволяет предотвратить развитиетяжелой миопатии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственнымипрепаратами»).

До началалечения

Аторвастатинследует с осторожностью назначать пациентам с факторами, предрасполагающими кразвитию рабдомиолиза. Контроль активности КФК следует проводить в следующихслучаях до начала терапии аторвастатином:

-    нарушениефункции почек,

-    гипотиреоз,

-    наследственныемышечные нарушения у пациентов в анамнезе или в семейном анамнезе,

-    ужеперенесенное токсическое влияние ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) илифибратов на мышечную ткань,

-    заболеванияпечени в анамнезе и/или пациенты, употребляющие алкоголь в значительныхколичествах,

-    упациентов в возрасте 70 лет следует оценить необходимость контроля КФК,учитывая то, что у этих пациентов уже имеются факторы, предрасполагающие кразвитию рабдомиолиза,

-    ситуации,в которых ожидается повышение концентрации аторвастатина в плазме крови, такиекак взаимодействия, с другими лекарственными средствами (см. раздел«Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

В такихситуациях следует оценить соотношение риск/польза и осуществлять медицинскоенаблюдение за состоянием пациента.

В случаезначительного повышения активности КФК (более чем в 5 раз выше верхней границынормы), не следует начинать терапию аторвастатином.

При применениипрепарата Вазатор как и других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы описаны редкиеслучаи рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью, обусловленноймиоглобинурией. Фактором риска развития рабдомиолиза может быть предшествующеенарушение функции почек. Таким пациентам следует обеспечить более тщательныйконтроль за состоянием скелетно-мышечной системы. При проявлении симптомоввозможной миопатии или наличии факторов риска развития почечной недостаточностина фоне рабдомиолиза (например, тяжелая острая инфекция, артериальнаягипотензия, обширное хирургическое вмешательство, травмы, метаболические,эндокринные и водно-электролитные нарушения, неконтролируемые судороги) терапиюпрепаратом Вазатор следует временно прекратить или полностью отменить.

Внимание! Пациентовнеобходимо предупредить о том, что им следует немедленно обратиться к врачу припроявлении необъяснимых болей или мышечной слабости, особенно если онисопровождаются недомоганием или лихорадкой.

Профилактика инсультапосредством активного снижения концентрации холестерина (SPARCL)

Вретроспективном анализе подтипов инсульта у пациентов без ишемической болезнисердца, недавно перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку, наначальном этапе, получавших аторвастатин в дозе 80 мг, была отмечена болеевысокая частота случаев развития геморрагического инсульта, по сравнению спациентами, получающими плацебо. Повышенный риск особенно был заметен упациентов с геморрагическим инсультом или лакунарным инфарктом в анамнезе вначале исследования. У данной группы пациентов соотношение польза/риск приприеме аторвастатина в дозе 80 мг достаточно не определено, в связи с этимперед началом терапии следует тщательно оценить возможный риск развитиягеморрагического инсульта у таких пациентов.

Послеспециального анализа клинического исследования с участием 4731 пациентов безИБС, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА) в течениепредыдущих 6 месяцев, которым был назначен аторвастатин 80 мг/сут, выявилиболее высокую частоту геморрагических инсультов в группе аторвастатина 80 мг посравнению с группой плацебо (55 в группе аторвастатина против 33 в группеплацебо). Пациенты с геморрагическим инсультом на момент включения висследование имели более высокий риск для повторного геморрагического инсульта(7 в группе аторвастатина против 2-х в группе плацебо). Однако, у пациентовполучавших аторвастатин 80 мг/сут было меньше инсультов любого типа (2665против 311) и меньше сердечно-сосудистых событий (123 против 204).

Сахарный диабет

Некоторые данныеподтверждают, то ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины), как класс, могутприводить к повышению концентрации глюкозы в плазме крови, а у отдельныхпациентов с высоким риском развития сахарного диабета может развиться состояниегипергликемии, требующее коррекции как при сахарном диабете. Тем не менее, этотриск не превышает пользу от терапии ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами)с точки зрения сосудистых рисков, поэтому это не может являться причиной дляотмены терапии. Пациенты, относящиеся к группе риска (концентрация глюкозы вкрови натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м², повышеннаяконцентрация триглицеридов в плазме крови, артериальная гипертензия),должны находиться под медицинским контролем, включая контроль биохимическихпараметров крови, в соответствии с местными рекомендациями.

Интерстициальноезаболевание легких

На фоне терапиинекоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами), особенно на фонедлительной терапии, отмечались единичные случаи интерстициального заболеваниялегких. Могут наблюдаться отдышка, непродуктивный кашель и ухудшение общегосостояния здоровья (утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). В случае,если у пациентов подозревается интерстициальное заболевание легких, следуетотменить терапию аторвастатином.

Эндокриннаяфункция

При примененииингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), в том числе и аторвастатина,отмечались случаи повышения гликозилированного гемоглобина (HbA1) иконцентрации глюкозы в плазме крови натощак. Тем не менее, риск гипергликемииниже, чем степень снижения риска сосудистых осложнений на фоне приемаингибиторов ГМГ‑КоА-редуктазы (статины).

Влияние наспособность управлять транспортными средствами, механизмами

Данные о влиянииаторвастатина на способность управлять транспортными средствами и занятиипотенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрациивнимания отсутствуют, но, учитывая возможность развития головокружения, следуетсоблюдать осторожность при выполнении вышеперечисленных видов деятельности.